中图版必修一-422-细胞凋亡(课件).ppt
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- 图版 必修 422 细胞 课件
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1、细 胞 凋 亡细 胞 凋 亡 细胞凋亡细胞凋亡Cellular Apoptosis 一、概论一、概论 随着生物学研究的深入,生物学家越来越意识到细胞死亡,特别是细胞凋亡具有特殊的生物学意义,对于一个多细胞生物来说,要维持完整性和保持平衡性,凋亡是一个非常重要的生物学过程。多细胞生物的诞生、生长、发育、存活以及死亡,无一不伴随着细胞凋亡过程。细胞死亡是组织病理学的中心议题,细胞死亡现象也是生命新陈代谢的固有本质。例如胚胎发育(embryonic development)正常组织更新(Normal tissue turnover),以及在增殖淋巴细胞群体中选择适当的克隆(selection of
2、appropriate clones),这种细胞生理性死亡是种系发育史中早就存在的,有利于动物发育中的许多生命功能。1972年Keer根据细胞发生了与坏死完全不一样的死亡过程而提出了细胞凋亡(Apoptosis)的概念。80年代末,细胞凋亡成为新的医学研究热点。正是由于发现了细胞凋亡的规律,三位科学家获得了2002年的诺贝尔医学或生理学奖。他们是英国的西德尼布伦纳、美国的 H罗伯特霍维茨和英国的约翰 E苏尔斯顿。二、凋亡概念:二、凋亡概念:细胞凋亡是细胞循自身程序结束其生命的主动死亡的过程,具有特征的形态和生化改变,是由基因控制的个别细胞发生的自主有序的死亡。即是由基因控制细胞有目的,有选择性
3、的自我消亡过程,这种淘汰机制是保证生命进化的基础。三、三、凋亡的形态特征凋亡的形态特征 凋亡发生的过程表现为细胞死亡(dying process)和被清除(elimination process)(细胞缩小致密染色质边集核碎片凋亡小体)1、丧失了特殊的表面结构(微绒毛等)和接触区,、丧失了特殊的表面结构(微绒毛等)和接触区,形成光滑的轮廓,从周围活细胞中分离出来;形成光滑的轮廓,从周围活细胞中分离出来;2、细胞缩小、细胞缩小:胞浆细胞器集中(squeeze)胞膜出芽或起泡(bleb)细胞皱缩(shrinkage);3、保持胞浆细胞器完整性、保持胞浆细胞器完整性 扫描电镜下,细胞表面呈奇特火山口
4、样外观,线粒体不肿胀,内膜不破裂;短暂滑面内质网(SEN)扩张,扩张间隙与细胞表面融合;有时有聚积排例的半结晶状核糖体;可有与细胞表面平行的微丝束。4、形成调亡小体(、形成调亡小体(Apoptotic bodies)由凋亡细胞裂解为若干个由质膜包绕的小体,每个凋亡小体有自己的一簇细胞器。周围不引起炎症反应。5、核内染色质结构改变(这是最引人注意的改变、核内染色质结构改变(这是最引人注意的改变)染色质(chromatin)凝集于核膜下表现为:核质固缩(condenation);边集(margination);核浆紧实(compaction);核膜皱折(fold)。HE1000,小鼠凋亡肝细胞HE
5、1000,小鼠凋亡肝细胞 在透射电镜下,染色质浓缩在一起呈颗粒状,半月形磨茹,或完整的捻珠形;核孔集中于少数区域,浓缩的染色质并不贴附在核膜上;转录复合物从核仁中脱落到核浆中呈一簇嗜锇酸小体。残留的核仁蛋白核心移到周围染色质特征性部位。核扭曲,断裂呈若干片断,所有片断开始时均有质膜包绕。6、凋亡细胞、凋亡小体被识别与吞噬、凋亡细胞、凋亡小体被识别与吞噬:凋亡细胞或凋亡小体迅速被吞噬 同质或异质细胞 吞噬体(phagosome)进一步变性 溶酶体残留小体(lysosomal residual bodies)偶尔凋亡小体逃避被吞噬,如凋亡的导管上皮掉入管腔。几点说明:几点说明:1、形态学改变告诉我
6、们凋亡细胞发生早期细胞体积缩小(凋亡,增加凋亡能干预肿瘤的发生与发展,许多肿瘤凋亡指数(Apoptotic index AI)与肿瘤进展、预后有关。如:基底细胞癌(basel cell carcinoma)就癌细胞来说其异型性和分化程度应为高度恶性的肿瘤,但其生物学行为为低度恶性表现,仅为局部浸润很少转移。研究发现该肿瘤中细胞凋亡明显,这对降低肿瘤浸润与转移有一定关系。乳腺癌:作为激素控制的靶器官,乳腺细胞凋亡受激素控制,细胞凋亡调控异常是乳癌发生的原因之一。ER/PR(+)的乳腺癌抗雌激素治疗,或卵巢切除去势疗法能使瘤细胞发生凋亡。BCl-2阳性乳癌,产生耐药主要是抑制化疗药物阿霉素诱发细胞
7、凋亡的作用。前列腺癌是男性常见肿瘤,随着前列腺特异性抗原(prostatic specific antigen)的应用,新发现的前列腺癌急剧增多。雄激素依赖型前列腺癌(Androgen drpendent prostatic carcinoma ADPC)BCl-2()时,性腺切除、雄激素拮抗剂的治疗有效,其机制是对雄激素敏感的癌细胞在缺乏雄激素后凋亡。雄激素非依赖型前列腺癌(Androgen Independent prostatic carcinoma AIPC)BCl-2(+)时,治疗效果差。转移性前列腺癌70%病人只有短暂疗效,3年内复发转变为AIPC,新研究发现抗寄生虫药“苏拉明(s
8、uramin)可诱导AIPC中癌细胞凋亡。膀胱癌也是一种常见肿瘤,复发率高,10-25%浸润,预后差。研究结果显示,从正常移行上皮演变为级、级的膀胱癌时BCl-2表达明显低于级膀胱癌,提示BCl-2可能在肿瘤进展和转移中起一定作用。小细胞肺癌BCl-2、BCl-XL表达为主;而非小细胞肺癌以BCl-XL为主,BCl-I基因家族表达的失衡对肺癌细胞凋亡有重要作用。总之增加癌细胞的凋亡能干扰肿瘤的生物学过程。(二)肿瘤细胞凋亡与基因调控(二)肿瘤细胞凋亡与基因调控根据调控基因功能分为两大类,这两类基因相互作决定细胞的生死命运。细胞增殖抑制基因 p35、p53、RB、DOC(与粘附分子类似基因)、W
9、T-1 1、促进细胞凋亡的基因 (wimls tumor type-1)、DAD 1、等 自杀基因(suicidal gene)凋亡蛋白,凋亡基因 细胞凋亡促进基因(APO-1/Fas、TGF-、SP2、Bax、c-rel、Bel-XS、Bak)2 抑制细胞凋亡的基因 促进细胞增殖的基因(c-myc、c-eld 1、ras、v-src)(生长基因/抗凋亡基因)抑制细胞凋亡的基因(Bcl-2、EIB、LMW-5-HL、C-Kit、Bel-XL)(三)凋亡相关基因有三类:(三)凋亡相关基因有三类:1、细胞凋亡过程表达的基因,多数抑癌基因;2、促细胞凋亡基因,多数抑癌基因;3、抑制细胞凋亡基因,多数
10、癌基因。凋亡与细胞增殖有许多潜在的联系。从细胞形态学上看,细胞凋亡与有丝分裂的超微结构事件,如核膜消失、染色体凝集、细胞膜内陷等有许多共同之处;从分子水平上看,有许多原癌基因和抑癌基因与细胞增殖和凋亡有关,它们通过各自的通道参与细胞凋亡的调控,研究较多的基因有BCL2、Caspase 家族、IAP家族、Fas、P53、Cmyc等。1.Bcl-2 家族家族 Bcl-2家族包含一组相关蛋白,它们分别与Bcl-2在4个保守区具有同源结构域(BH1-4),并以此作为结构基础,形成同源性或异源性二聚体,通过蛋白蛋白之间的相互作用,调节细胞的凋亡,在细胞凋亡途径的上游远端,构成一个重要的细胞内凋亡调控点。
11、(1)Bcl-2家族的组成家族的组成 细胞内Bax高表达时,细胞对死亡信号敏感,加速细胞凋亡,当Bcl-2高表达,Bcl-2可与Bax形成异源性二聚体,抑制细胞凋亡。所以Bcl-2Bax的比例对决定细胞凋亡的敏感性起重要作用,抑制凋亡因子/促进凋亡因子的总比率,最终决定细胞的的生存或死亡。(4)Bcl-2在肿瘤中的表达与肿瘤的发生在肿瘤中的表达与肿瘤的发生:Bcl-2在多种肿瘤中的表达已得到证实。一般来说,Bcl-2阳性的肿瘤要比Bcl-2阴性的肿瘤预后差。在一些比较常见的恶性肿瘤中,Bcl-2表达经常阳性的有:慢性淋巴细胞白血病、慢性髓白血病伴有原始细胞危象者和急性髓白血病几乎l00阳性,滤
12、泡淋巴瘤80阳性,T、B非霍奇金淋巴瘤65阳性,霍奇金淋巴瘤40阳性,乳腺癌80阳性,神经母细胞瘤40阳性,鼻咽癌80阳性,前列腺癌75阳性,肺鳞癌25阳性,肺腺癌10-15阳性。在85的滤泡型恶性淋巴瘤,存在t(14;18)(q32;q21)。这一染色体易位使位于14号染色体长臂的免疫球蛋白重链基因和位于18号染色体的bcl2基因的转录活性位点拼接,造成bcl2基因的过度表达,使B淋巴细胞免予凋亡而长期存活,并可能附加其他基因的突变而发展成淋巴瘤。Bcl-2的免疫染色最常用于区别反应性滤泡性淋巴瘤。在甲状腺中,Bcl-2抗体还不能用于区别桥本甲状腺炎和低分化MALT淋巴瘤。Bcl-2Foll
13、icular lymphoma(Bcl-2 immunostaining)Follicular lymphoma:Bcl-2反应性增生淋巴结Bcl-2 免疫染色在生发中心Bcl-2 阳性:如何判断?同时做CD3 免疫染色证实为生发中心T细胞浸润2.Caspase 家族家族 Caspase家族是一组蛋白酶,介导即将死亡的细胞高效而特异的蛋白水解作用,是细胞凋亡的执行者。Caspase蛋白水解酶有2个特征:、都是半胱氨酸蛋白酶;、作用部位都在天冬氨酸残基后的位点.Caspase家族家族 功 能 凋亡 其它caspase-4(TX/ICH-2/ICEref-)炎症caspase-5(TY/ICEre
14、f-)炎症caspase-13(ERICE)mcaspase-11(ICH-3)mcaspase-12 炎症caspase-1(ICE)炎症caspase-14(MICE)caspase-3(CPP32/apopain/Yama)效应者酶caspase-7(Mch3/ICE-LAP3/CMH-1)效应者酶caspase-6(Mch2)效应者酶caspase-8(MACH/FLICE/Mch5)启动者酶caspase-10(Mch4)启动者酶caspase-2(ICH-1/mNedd2)启动者酶caspase-9(ICE-LAP6/Mch6)启动者酶CED3Caspase家族的组成家族的组成 至
15、今已发现有14种Caspase,分为3组。1、Caspase-2,-8,-9,是细胞凋亡的起始Caspase,2、Caspase-3,-6,-7,执行细胞凋亡,是效应Caspase。这两组Caspase在细胞凋亡中缺一不可。3、由Caspase-1,-4,-5组成,与细胞凋亡的关系不是很密切,可能与多种炎症因子的成熟有关。(2)Caspase的活化途径的活化途径 Caspase家族的蛋白都是以非活性的酶原非活性的酶原方式存在于胞质中,当它们通过一定的途径被活化活化后,依据一定的顺序,裂解裂解一些重要的蛋白底物,导致相应底底物的活化或灭活物的活化或灭活,最后可能需通过信号转导途径信号转导途径,产
16、生凋亡凋亡细胞的一系列的形态和生物化学的改变。3.IAP家族家族 IAP家族是抑制细胞凋亡作用的一组蛋白。在人类已确认有6种IAP相关蛋白(NAIP、c-IAP1hIAP-2、c-IAP2hIAP-1、XIAP/hICP、Survivin和BRUCE),有研究表明,以上蛋白的过表达,都可以不同程度地抑制多种因素如TNFR、Fas受体介导的、柔红霉素、VP16诱导的以及去除生长因子后所引起细胞凋亡。有研究表明在酵母和哺乳动物细胞中,IAP家族蛋白抑制家族蛋白抑制caspase的活性,抑制细胞凋亡,作用强度为的活性,抑制细胞凋亡,作用强度为XIAPc-IAP2c-IAPlSurvivin。5种种I
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