何礼贤重症感染诊治难点与替加环素在重症感染的应用课件.ppt

1、 重症感染重症感染脓毒症脓毒症+急性器官功能急性器官功能不全不全严重脓毒症严重脓毒症 脓脓毒症毒症 SIRS+SIRS+感染（感染（临临床或微床或微生物生物学学确确认认）严严重重脓脓毒症毒症 SIRS SIRS 急性器官功急性器官功能不全能不全l危重症患者感染危重症患者感染 各种打击和机体应急失当引发可能危及生命各种打击和机体应急失当引发可能危及生命的急性器官功能损害。在非感染性原因的危的急性器官功能损害。在非感染性原因的危重症患者一旦感染，即使感染本身不属重症，重症患者一旦感染，即使感染本身不属重症，但也会加重已有的器官功能损害，应当视同但也会加重已有的器官功能损害，应当视同重症感染重症感染

2、l重症感染的发生于入侵微生物的数量、毒力、宿主重症感染的发生于入侵微生物的数量、毒力、宿主的反应性、免疫状态等许多因素有关，而通常与细的反应性、免疫状态等许多因素有关，而通常与细菌耐药性无关；菌耐药性无关；l既往认为耐药菌发基因突变，适应力下降，致病性既往认为耐药菌发基因突变，适应力下降，致病性和毒力也会下降；但近年来认为此论不一定正确，和毒力也会下降；但近年来认为此论不一定正确，MDRO也可能伴随其他包括毒力基因及其变型的改也可能伴随其他包括毒力基因及其变型的改变，导致重症感染；变，导致重症感染；l从临床来看，当前从临床来看，当前MDRO流行，重症感染治疗如果流行，重症感染治疗如果不能到位，

3、势必严重影响预后。在充分评估耐药危不能到位，势必严重影响预后。在充分评估耐药危险因素基础上，初始抗生素治疗必须关注耐药问题。险因素基础上，初始抗生素治疗必须关注耐药问题。Multidrug Resistant(MDR):Not susceptible to:At least ONE agent in THREE or MORE categories(major differences in clinical impact for different situations!)Extensively drug-resistant(XDR):Not susceptible to:At least O

4、NE agent in ALL but ONE or TWO categoriesPandrug resistant(PDR):Not susceptible to:ALL agents in ALL categoriesMULTIRESISTANCE:DEFINITIONSl重症感染重点是立足于感染对器官重症感染重点是立足于感染对器官功能的影响；功能的影响；l危重症患者感染重点强调基础疾病危重症患者感染重点强调基础疾病及其功能状态；及其功能状态；l多重耐药菌感染重点在于从治疗角多重耐药菌感染重点在于从治疗角度审视药物选择和效果；度审视药物选择和效果；单从定义来看各不一样，但都是重单从定义来看

5、各不一样，但都是重症感染需要全面考虑的重要侧面。症感染需要全面考虑的重要侧面。肺部感染是脓毒症最常见的来源肺部感染是脓毒症最常见的来源CAP并发并发脓毒性休克脓毒性休克的发生率的发生率520，而，而HAP并发脓毒性休克的发生率似乎要并发脓毒性休克的发生率似乎要低，可能的解释是脓毒性休克是前炎症因子驱动的炎症反应，而危重患者虽然易于低，可能的解释是脓毒性休克是前炎症因子驱动的炎症反应，而危重患者虽然易于发生发生HAP，但大多存在免疫麻痹，炎症反应常被抑制。，但大多存在免疫麻痹，炎症反应常被抑制。l尽早和有效尽早和有效l安全而不伤及器官功能安全而不伤及器官功能l避免和防止加重耐药，并期望能避免和防

6、止加重耐药，并期望能够减少耐药够减少耐药Bochud P-Y et al.Intensive Care Med 2001;27:S33-S48.0.00149%(47-51%)28%(22-32%)0.00129%(23-31%)10%(0-13%)非致死非致死0.00167%(63-72%)42%(39-45%)最终致死最终致死NS85%(71-100%)84%(80-86%)迅速致死迅速致死P值非适当抗生素治疗的病死率（范围）适当抗生素治疗的病死率（范围）基础疾病总计总计预后：挽救生命lAppropriate Treatment(恰当或确当治疗）恰当或确当治疗）:matching AB s

7、ensitivities of the organism to AB UsedlAdequate Treatment(充分、足够或适当治充分、足够或适当治疗）疗）:appropriate treatment+correct dose,penetration to site of infection,and combination(if needed)l病原学诊断困难病原学诊断困难以广谱覆盖承受耐药风险以广谱覆盖承受耐药风险为代价换取可能的抗菌治疗成功；为代价换取可能的抗菌治疗成功；l病情和预后评估系统不完善、不精确病情和预后评估系统不完善、不精确 决策随意、主观；决策随意、主观；l抗炎治疗手段

8、不足抗炎治疗手段不足 激素不恰当使用，贻激素不恰当使用，贻害无穷；害无穷；l新药研发遭遇瓶颈新药研发遭遇瓶颈用好老药，但研究不足，用好老药，但研究不足，缺少指引；缺少指引；l政策片面、脱离实际政策片面、脱离实际，在有指征者使，在有指征者使用用DDD限制用药量便是错误的！限制用药量便是错误的！Pea D,Viale P.Clinical Infectious Disease 2006;42:1764-71胸水胸水大量输液大量输液腹水腹水纵隔炎纵隔炎 水肿水肿术后引流术后引流低蛋白血症低蛋白血症药物滥用药物滥用增加血流动力学的药物增加血流动力学的药物烧伤烧伤孟宪民综合征孟宪民综合征 白血病白血病低

9、蛋白血症低蛋白血症肾功能障碍肾功能障碍透析透析增加增加增加增加减少减少抗生素稀析或流失抗生素稀析或流失考虑增加剂量考虑增加剂量抗生素肾排泄加快抗生素肾排泄加快考虑增加剂量考虑增加剂量抗生素肾排泄减少抗生素肾排泄减少考虑减少剂量考虑减少剂量危重病人危重病人细胞外液改变细胞外液改变肾脏清除率肾脏清除率晚发或晚发或MDRHAP,VAP,HCAP最初经验性最初经验性抗生素静脉给药剂量抗生素静脉给药剂量抗生素抗生素剂量剂量抗生素抗生素剂量剂量抗抗PAPA头孢类头孢类氨基糖苷类氨基糖苷类 CEFCEF1.0-2.0 q8-12h1.0-2.0 q8-12h GMGM7mg/kg7mg/kgd d CTDC

10、TD2.0 q8h2.0 q8h TBMTBM7mg/kg7mg/kgd d碳青霉烯碳青霉烯 AMKAMK20mg/kg20mg/kgd d IMPIMP0.5q6h0.5q6h或或1.0q8h1.0q8h抗抗PA-FQSPA-FQS MEPMEP1.0q8h1.0q8h LVFLVF750mg qd750mg qd CIPCIP400mg q8h400mg q8h-L/-L/-LAI-LAI万古霉素万古霉素15mg/kg q12h15mg/kg q12h PiP/TazPiP/Taz4.5 q6h4.5 q6h利奈唑烷利奈唑烷600mg q12h600mg q12hlMDR和产和产KPC酶耐

11、碳青霉烯酶酶耐碳青霉烯酶GNB MEP 2.0 q8h 滴注滴注3h CFP 2.0 负荷量负荷量 30min,此后此后6.0持续滴注持续滴注 CZD 2.0 负荷量负荷量 30min,此后此后6.0持续滴注持续滴注 Pip/Tzb 3.375 q4h 滴注滴注4h;或或4.6 q6h,滴注滴注4h Colistin 5mg/kg 首剂，此后首剂，此后2.5mg/kg q12h Amp/Sulb 3.0 滴注滴注 q4h（MDR-A.b)Tigecyclin 100mg首剂，此后首剂，此后50mg q12h www.insidehopkinsmedicine.org/amp18.6%41.9%

12、32.2%44%59.3%2006年年 2007年年 2008年年 2009年年 2005年年替加环素：近替加环素：近2020余年来难得的抗余年来难得的抗MDROMDRO的广谱抗生素的广谱抗生素StaphylococciStaphylococci(incl.MRSA,VISA,VRSA)(incl.MRSA,VISA,VRSA)EnterococciEnterococci(incl.VRE,LRE)(incl.VRE,LRE)StreptococciStreptococci(incl.PRP)(incl.PRP)ListeriaListeriaCorynebacteriumCorynebact

13、eriumEnterobacteriaceae Enterobacteriaceae(incl.ESBL,AmpC,MBL)(incl.ESBL,AmpC,MBL)AcinetobacterAcinetobacter(incl.MDR)(incl.MDR)S.maltophiliaS.maltophiliaH.influenzaeH.influenzaeMoraxellaMoraxellaPasteurellaPasteurellaNeisseriaNeisseriaCampylobacterCampylobacterAtypicalsAtypicals-Legionella Legionel

14、la-MycoplasmaMycoplasma-ChlamidiaChlamidia-M.fortuitum M.fortuitumNOT ActiveProteus spp.P.aeruginosaAnaerobesAnaerobes 大肠杆菌（大肠杆菌（524）肺炎克雷伯（肺炎克雷伯（287）鲍曼不动（鲍曼不动（283）铜绿假单胞菌（铜绿假单胞菌（264）敏感率敏感率 耐药率耐药率 敏感率敏感率 耐药率耐药率 敏感率敏感率 耐药率耐药率 敏感率敏感率 耐药率耐药率美罗培南美罗培南 99.4 0.2 94.6 4.7 25.9 71.6 72.2 22.1 亚胺培南亚胺培南 99.4 0.2

15、 95.7 3.6 27.7 72.3 66.2 29.3头孢他啶头孢他啶 55.1 35.7 69.7 25.6 23.4 74.8 79.1 15.6头孢吡肟头孢吡肟 67.8 20.4 83.4 9.0 22.7 73.0 77.6 12.5 哌拉西林哌拉西林/89.0 6.7 86.6 8.7 23.4 73.0 72.6 16.0他唑巴坦他唑巴坦头孢哌酮头孢哌酮/66.6 14.5 79.4 12.3 27.2 35.5 70.0 15.6舒巴坦舒巴坦阿米卡星阿米卡星 93.7 5.1 93.5 6.2 31.1 68.9 89.0 10.3环丙沙星环丙沙星 25.7 72.9 69

16、.3 26.0 20.6 79.4 78.3 17.9左氧氟沙星左氧氟沙星 27.3 66.7 73.6 21.3 21.3 63.1 76.8 18.6米诺环素米诺环素 70.8 18.2 56.7 28.9 50.4 31.2 -多粘菌素多粘菌素B 98.8 0.8 98.6 0.7 100.0 0 99.6 0.4替加环素替加环素 99.6 0 93.5 2.9 79.8 2.1 -中华内科杂志中华内科杂志2013，52（3）：）：209-212致病菌致病菌分离菌株数分离菌株数耐药表型耐药表型药敏测试菌株数药敏测试菌株数敏感率敏感率%总计总计1,0311,031395(38)395(38

17、)9494大肠埃希菌大肠埃希菌160160ESBL:45(28)ESBL:45(28)60(17)60(17)9797克雷伯菌属克雷伯菌属6666ESBL:24(36)ESBL:24(36)28(42)28(42)9393肠杆菌属肠杆菌属505014(28)14(28)8888变形杆菌变形杆菌2929ESBL:1(3)ESBL:1(3)5(18)5(18)8080肠杆菌科肠杆菌科(其他其他)a a22224(18)4(18)7575铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌444414(32)14(32)2121嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌21216(29)6(29)100100不动杆菌属不动杆菌属6 63

18、(50)3(50)100100金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌165165MRSA:107(65)MRSA:107(65)86(52)86(52)100100凝固酶阴性表皮葡萄球菌凝固酶阴性表皮葡萄球菌7474CNS-MR:22(30)CNS-MR:22(30)35(47)35(47)100100肠球菌属肠球菌属251251VRE:34(14)VRE:34(14)111(44)111(44)9797-溶血链球菌溶血链球菌b b181810(56)10(56)100100肺炎链球菌肺炎链球菌7 72(29)2(29)100100拟杆菌属拟杆菌属29298(28)8(28)7575梭状芽孢杆菌梭状芽孢

19、杆菌12126(50)6(50)100100其他其他c c77773(4)3(4)1001001.Wang Ming-gui et al.Chin J Infect Chemother.2006;6:350-3552.Eckmann C et al.Chemotherapy.2011;57:275-284与感染相关的常见致病菌（所有部位）对替加环素的敏感率（%）2 替加环素有效对抗四环素类两大耐药机制替加环素有效对抗四环素类两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制核糖体保护和外排泵机制核糖体保护机制核糖体保护机制外排泵机制外排泵机制 外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出外排泵无法识别替加环素，不会

20、将其泵出 排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足 结合位点不同，结合方式独特结合位点不同，结合方式独特 具有很高的结合力具有很高的结合力1.泰阁泰阁(注射用替加环素注射用替加环素)产品说明书产品说明书2.Chopra I et al.Microbiol Mol Biol Rev.2001;65:232-260.抗生素作用靶位改变抗生素作用靶位改变 如青霉素结合蛋白的修饰与如青霉素结合蛋白的修饰与-内酰内酰胺类抗生素耐药相关胺类抗生素耐药相关(包括碳青霉烯包括碳青霉烯类等类等)抗生素酶的降解抗生素酶的降解 与与-内酰胺类抗生素耐药相关内酰胺类抗生素耐药相关DNA

21、解旋酶突变解旋酶突变 与喹诺酮类的耐药相关与喹诺酮类的耐药相关Peterson LR et al.Int J Antimicrob Agents.2008;32 Suppl 4:S215-222.替加环素广泛分布于身体各组织替加环素广泛分布于身体各组织替加环素的稳定状态分布容积约为替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升升(7至至9 L/kg)，且其分布范围要且其分布范围要超过血浆的分布容积，可广泛分布到全身各个组织超过血浆的分布容积，可广泛分布到全身各个组织根据临床研究观察根据临床研究观察(0.1至至1.0 g/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为

22、71%至至89%替加环素替加环素PK特征：高分布容积特征：高分布容积a术前接受单剂量术前接受单剂量100mg静脉滴注静脉滴注b健康受试者接受首剂健康受试者接受首剂100mg静脉滴注，随后每静脉滴注，随后每12小时接受小时接受50mg静脉滴注静脉滴注AUC(mg.h/L)体内清除率(L/h)1.Scaglione F.J Antimicrob Chemother.20112.Freire AT et al.D Microbiolo Infect Dis.2010;68(2):140*P=0.002 Tigecycline IV*150 mg load then 75 mgq12h Tigecyc

23、line IV*200 mg load then 100 q12hImipenem-cilastatin IV*1 g q8h 1:1:1 Randomizationn*Tigecycline Adjunctive Rx:ceftazidime 2 g IV q8h and aminoglycoside (tobramycin 7mg/kg daily or amikacin 20mg/kg daily)n*Imipenem-cilastatin Adjunctive Rx:vancomycin 15 mg/kg IV q12 and aminoglycoside(tobramycin 7mg

24、/kg daily or amikacin 20 mg/kg daily)7-14 days10-21 days after LDOTLDOTVisitTOCVisitLDOT:Last dose of therapy;TOC:test of cureTGC 75 MG(N=36)n(%)TGC 100MG(N=35)n(%)IMIPENEM(N=34)n(%)TEAEs31(86.1)27(77.1)28(82.4)Nausea2(5.6)4(11.4)1(2.9)Vomiting4(11.1)2(5.7)4(11.8)SAEs12(33.3)9(25.7)10(29.4)Discontin

25、ued4(11.1)3(8.6)3(8.8)Deaths7(19.4)3(8.6)7(20.6)Int J Antimicrob Agent 2009，34：801-809 替加环素：增加剂量还是联合应用？替加环素：增加剂量还是联合应用？lIndicating clinical syndromes:PneumoniaIntra-abdominal infectionsSkin and skin-structure infectionslMicrobiology:MDR pathogens(MRSA,VRE,A.baumannii,ESBL-producing Enterobacteriacea

26、e)Allergy to other class antibioticsPolymicrobial infectionslIntra-abdominal infectionlSoft tissue and skin infectionResistant SalmonellosisRapid-growing mycobacterium Not indicating clinical syndromes:CNS infectionsUrinary tract infections of Pseudomonas or ProteusEndocarditis,osteomyelitis,arthrit

27、is 替加环素有多篇晶型专利，主要替加环素有多篇晶型专利，主要由由WyethWyeth、TevaTeva和和Sandoz AGSandoz AG三家公司三家公司申请，有十多种晶型被保护，其中申请，有十多种晶型被保护，其中WyWyetheth公司的专利公司的专利CN101248038CN101248038保护了保护了IIV V型五种晶型。型五种晶型。现有专利公开晶型在溶解性、引现有专利公开晶型在溶解性、引湿性、稳定性方面表现不佳，公司晶湿性、稳定性方面表现不佳，公司晶型研究组通过大量的筛选试验，确定型研究组通过大量的筛选试验，确定了一种非常适于药物开发的晶型。了一种非常适于药物开发的晶型。从专利

28、保护策略角度考虑，我们从专利保护策略角度考虑，我们于于20122012年年4 4月针对新晶型提交了专利月针对新晶型提交了专利保护申请。保护申请。替加环素具有四环素类药物的共同特点，在酸性条件下降解成差向异构体，碱性条件下降解成氧化杂质 经大量充分的研究，成功开发了原料药合成工艺和制剂处方工艺，较好的解决了差向异构和氧化降解两大难题，多批次工业化生产的样品检测结果表明：产品质量产品质量与泰阁等同，部分指标优于与泰阁等同，部分指标优于泰阁泰阁未知的酚未知的酚羟基氧化羟基氧化杂质杂质差向异构体差向异构体泽坦和泰阁进行了质量对比研究：泽坦与泰阁的质量一致，并且部分检测指标优于泰阁泽坦和泰阁进行了质量对

29、比研究：泽坦与泰阁的质量一致，并且部分检测指标优于泰阁20112011年年1212月国内首家顺利通过了由月国内首家顺利通过了由CFDACFDA药审中心（药审中心（CDECDE）和认证中心（）和认证中心（CCDCCD）第三方验证）第三方验证中国食品药品检定研究院已将我公司作为替加环素标准品的指定提供单位中国食品药品检定研究院已将我公司作为替加环素标准品的指定提供单位杂质含量（%）泽坦与泰泽坦与泰阁相当阁相当泽坦优于泽坦优于泰阁泰阁根据根据EMA（欧洲药品管理局）关于泰（欧洲药品管理局）关于泰阁配伍稳定性的描述，对泽坦和泰阁在阁配伍稳定性的描述，对泽坦和泰阁在同等条件下进行了详细的配伍稳定性考同等

30、条件下进行了详细的配伍稳定性考察，研究结果表明，泽坦与泰阁在临床察，研究结果表明，泽坦与泰阁在临床配伍过程中质量变化趋势一致，说明在配伍过程中质量变化趋势一致，说明在临床使用过程中泽坦与泰阁的质量是一临床使用过程中泽坦与泰阁的质量是一致的。致的。l重症感染治疗存在很多难点和困惑；重症感染治疗存在很多难点和困惑；l抗生素耐药是临床抗感染治疗最大的障碍与挑战；抗生素耐药是临床抗感染治疗最大的障碍与挑战；合理用药和发展新药二者缺一不可，在很大程度上合理用药和发展新药二者缺一不可，在很大程度上后者更为重要！后者更为重要！l替加环素是替加环素是近近2020余年来难得的抗余年来难得的抗MDROMDRO的广谱抗生素，的广谱抗生素，具有优势和特点，临床还需要积累经验和进一步研具有优势和特点，临床还需要积累经验和进一步研究。目前在治疗重症感染时可以联合用药或提高剂究。目前在治疗重症感染时可以联合用药或提高剂量。量。l国产替加环素国产替加环素泽坦泽坦质量与原研品质量一致。质量与原研品质量一致。