β药理学内酰胺类抗生素药理学35课件.ppt
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- 药理学 内酰胺 抗生素 35 课件
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1、第三十五章第三十五章 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素第一节第一节 -内酰胺类作用机制及耐药性内酰胺类作用机制及耐药性1.-内酰胺类作用机制内酰胺类作用机制1)抑制转肽酶活性:)抑制转肽酶活性:-内酰胺类抗生素是通过干扰细菌内酰胺类抗生素是通过干扰细菌细胞壁肽聚糖的合成而显杀菌作用。细胞壁肽聚糖的合成而显杀菌作用。-内酰胺类抗生素和内酰胺类抗生素和PBPs活性位点通过共价键结合,抑制转肽酶活性,从而活性位点通过共价键结合,抑制转肽酶活性,从而阻止了肽聚糖的合成,导致细胞壁缺损,引起细菌细胞死阻止了肽聚糖的合成,导致细胞壁缺损,引起细菌细胞死亡。亡。PBPs是是-内酰胺类抗生素的作用靶位,是存在于
2、细内酰胺类抗生素的作用靶位,是存在于细菌细胞膜上的蛋白,按分子量的不同可分为若干亚型。菌细胞膜上的蛋白,按分子量的不同可分为若干亚型。PBPs数目、种类、分子大小及与抗生素的亲和力均因细数目、种类、分子大小及与抗生素的亲和力均因细菌菌种的不同而有较大的差异。菌菌种的不同而有较大的差异。-内酰胺类抗生素通过与内酰胺类抗生素通过与不同的不同的PBPs结合阻碍其活性而表现出抗菌活性的差异。结合阻碍其活性而表现出抗菌活性的差异。2)增加细菌细胞壁自溶酶活性:)增加细菌细胞壁自溶酶活性:-内酰胺类抗内酰胺类抗生素使细菌裂解死亡最终是由于细胞壁自溶酶的生素使细菌裂解死亡最终是由于细胞壁自溶酶的活性增加,产
3、生自溶或胞壁质水解。有证据表明活性增加,产生自溶或胞壁质水解。有证据表明-内酰胺类抗生素可阻滞自溶酶抑制物的作用。内酰胺类抗生素可阻滞自溶酶抑制物的作用。2.主要的耐药机制有以下几个方面:主要的耐药机制有以下几个方面:1)生成)生成-内酰胺酶:由于内酰胺酶:由于-内酰胺酶在耐药内酰胺酶在耐药性中的重要性,故抑制此酶类,将克服细菌的耐性中的重要性,故抑制此酶类,将克服细菌的耐药性并提高本类药物的疗效药性并提高本类药物的疗效 2)药物对)药物对PBPs的亲和力降低的亲和力降低 3)药物不能在作用部位达到有效浓度:孔道)药物不能在作用部位达到有效浓度:孔道蛋白数量和质量的改变及蛋白数量和质量的改变及
4、/或主动外排系统加强或主动外排系统加强第二节第二节 青霉素类青霉素类口服耐酸青霉素口服耐酸青霉素 耐酶青霉素耐酶青霉素 广谱青霉素广谱青霉素 抗革兰阴性菌青霉素类抗革兰阴性菌青霉素类 天然青霉素:青霉天然青霉素:青霉素素半合成青霉素:半合成青霉素:NSCOOR2ONHCR1O青霉素基本结构青霉素基本结构-内酰胺酶作用点内酰胺酶作用点母核:母核:6-6-氨基青霉素烷酸氨基青霉素烷酸(6-APA)(6-APA)B B:内酰胺环内酰胺环BAA A:噻唑环:噻唑环一、天然青霉一、天然青霉素素青霉素青霉素G(penicillin GG(penicillin G,苄青霉素),苄青霉素)【体内过程体内过程】
5、常规肌内注射或静脉滴注常规肌内注射或静脉滴注脑脊液、眼房水和前列腺液中的量较少脑脊液、眼房水和前列腺液中的量较少 【抗菌作用抗菌作用】革兰阳性球菌革兰阳性球菌革兰阴性球菌革兰阴性球菌革兰阳性杆菌革兰阳性杆菌螺旋体螺旋体【作用机制作用机制】1.抑制转肽酶活性,干扰细胞壁的合成抑制转肽酶活性,干扰细胞壁的合成2.增加细菌胞壁自溶酶的活性增加细菌胞壁自溶酶的活性青霉素青霉素病原菌病原菌PBPs种类种类金黄色葡菌球菌金黄色葡菌球菌 5 大肠埃希菌大肠埃希菌 7肺炎链球菌、化脓性链球菌肺炎链球菌、化脓性链球菌 5D组链球菌组链球菌 6流感杆菌流感杆菌 8淋病奈瑟菌淋病奈瑟菌 3细菌中细菌中PBPs种类种
6、类-内酰胺类内酰胺类 PBPs亲和力强亲和力强青霉素青霉素肺炎链球菌肺炎链球菌碳青霉烯类碳青霉烯类大肠埃希菌大肠埃希菌 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌抗菌药物与细菌抗菌药物与细菌PBPs亲和力亲和力【抗菌作用特点抗菌作用特点】对对G+菌抗菌作用强于菌抗菌作用强于G-菌菌肽聚糖含量肽聚糖含量外层结构外层结构胞浆内渗透压胞浆内渗透压繁殖期杀菌作用强于静止期繁殖期杀菌作用强于静止期【临床应用临床应用】革兰阳性球菌感染革兰阳性球菌感染脑膜炎双球菌等引起的脑膜炎脑膜炎双球菌等引起的脑膜炎革兰阳性杆菌引起的感染革兰阳性杆菌引起的感染螺旋体引起的感染螺旋体引起的感染【不良反应不良反应】1.1.变态反应变态反应 过
7、敏性休克过敏性休克2.2.赫氏反应赫氏反应原因:原因:青霉素降解产物青霉素降解产物肥大细胞嗜碱粒细胞肥大细胞嗜碱粒细胞释放释放血管通透性增加血管通透性增加 循环血量减少循环血量减少支气管收缩支气管收缩腺体分泌增加腺体分泌增加5-HT组胺组胺缓激肽缓激肽IgEIgE抗体抗体 仔细询问过敏史,对青霉素过敏者禁用仔细询问过敏史,对青霉素过敏者禁用 做皮肤过敏试验,反应阳性者禁用做皮肤过敏试验,反应阳性者禁用 注射液需临用现配注射液需临用现配 病人每次用药后需观察病人每次用药后需观察30min30min,无反应者,无反应者方可离去方可离去防治防治抢救抢救肾上腺素肾上腺素糖皮质激素糖皮质激素抗组胺药及补
8、抗组胺药及补充血容量充血容量【不良反应不良反应】1.1.变态反应变态反应 过敏性休克过敏性休克2.2.赫氏反应赫氏反应全身不适、寒全身不适、寒战、高热、咽战、高热、咽痛、心跳加快痛、心跳加快【耐药性耐药性】1.1.生成生成-内酰胺酶内酰胺酶 青霉素耐药:青霉素酶青霉素耐药:青霉素酶头孢类耐药:头孢类耐药:ESBLsESBLs酶抑制剂耐药:酶抑制剂耐药:AmpCAmpC型酶型酶碳青霉烯耐药:金属酶碳青霉烯耐药:金属酶2.PBPs 2.PBPs 对药物的亲和力降低对药物的亲和力降低耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)(MRSA)耐青霉素肺炎链球菌耐青霉素肺炎链球菌耐第三代头
9、孢菌素的菌株耐第三代头孢菌素的菌株3.3.药物浓度降低药物浓度降低孔道蛋白缺陷,药物进入受阻孔道蛋白缺陷,药物进入受阻主动流出增强主动流出增强【药物的相互作用药物的相互作用】1.1.协同作用协同作用 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素2.2.拮抗作用拮抗作用 抑菌药抑菌药 3.3.丙磺舒丙磺舒 耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素抗绿脓广谱窄谱 G抗菌谱似青霉素抗菌谱似青霉素抗菌谱广广、抗绿脓大肠埃希菌耐酸耐酸耐酸多不耐酸不耐酸不耐酶耐酶不耐酶不耐酶不耐酶作用弱作用弱作用强作用强G杆菌强青霉素V、苯氧乙基青霉素苯唑西林、甲氧西林、双氯西林、氯唑西林、氟氯西林氨苄西林、羟氨苄西林羧苄西林、替卡西林、呋苄
10、西林、阿洛西林、美洛西林与哌拉西林美西林、替莫西林、匹美西林主要用于G+球菌引起的轻度感染用于耐青霉素的葡萄球菌所致的感染等用于呼吸道、尿道感染等 主要用于变形杆菌和铜绿假单胞菌引起的感染哌拉西林主要用于治疗G引起的严重感染用于大肠杆菌和某些敏感菌引起的尿路感染与软组织感染口服耐酸青霉素口服耐酸青霉素 耐酶青霉素耐酶青霉素 广谱青霉素广谱青霉素 抗革兰阴性菌青霉素类抗革兰阴性菌青霉素类青霉素青霉素V(penicillin VV(penicillin V)非奈西林非奈西林(pheneticillin)(pheneticillin)丙匹西林丙匹西林(propicillin)(propicillin
11、)阿度西林阿度西林(azidocillin)(azidocillin)环己西林环己西林(cyclacillin)(cyclacillin)(一)口服耐酸青霉素(一)口服耐酸青霉素(二)耐酶青霉素(二)耐酶青霉素甲氧西林(甲氧西林(methicillin)methicillin)苯唑西林(苯唑西林(oxacillin)oxacillin)奈夫西林(奈夫西林(nafillin)nafillin)氯唑西林氯唑西林 (cloxacillin(cloxacillin)双氯西林(双氯西林(dicloxacillin)dicloxacillin)氟氯西林氟氯西林 (flucloxacillin)(flucl
12、oxacillin)1.1.可口服或注射可口服或注射2.2.杀伤产青霉素酶的葡萄球菌杀伤产青霉素酶的葡萄球菌3.3.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)MRSA)及革兰阴及革兰阴性菌无效性菌无效4.4.主要用于耐青霉素的葡萄球菌感染主要用于耐青霉素的葡萄球菌感染产生新的产生新的PBPS,与与内酰胺酶无关内酰胺酶无关 特点:特点:(三)广谱青霉素类(三)广谱青霉素类氨基青霉素氨基青霉素羧基青霉素羧基青霉素 酰脲类青霉素酰脲类青霉素1.1.氨基青霉素氨基青霉素氨苄西林氨苄西林(ampicillin(ampicillin,氨苄青霉素,氨苄青霉素)阿莫西林阿莫西林(amoxi
13、cillin(amoxicillin,羟苄青霉素,羟苄青霉素)巴氨西林巴氨西林(bacampicillin)(bacampicillin)匹氨西林匹氨西林(pivampicillin)(pivampicillin)依匹西林依匹西林 (epicillin)(epicillin)杀伤杀伤GG+及及GG菌菌抗抗GG杆菌作用强,对铜绿假单胞菌无效杆菌作用强,对铜绿假单胞菌无效主要用于呼吸道感染、尿道感染主要用于呼吸道感染、尿道感染 特点:特点:2.2.羧基青霉素羧基青霉素羧苄西林羧苄西林(carbenicillin(carbenicillin,羧苄青霉素,羧苄青霉素)替卡西林替卡西林(ticarcil
14、lin)(ticarcillin)对铜绿假单胞菌及变形杆菌有效对铜绿假单胞菌及变形杆菌有效变形杆菌和铜绿假单胞菌引起的感染变形杆菌和铜绿假单胞菌引起的感染 特点:特点:3.3.酰脲类青霉素酰脲类青霉素 美洛西林美洛西林(mezlocillin)(mezlocillin)哌拉西林哌拉西林(piperacillin)(piperacillin)呋苄西林呋苄西林(furbenicillin)(furbenicillin)阿洛西林阿洛西林 (azlocillin)(azlocillin)特点:特点:抗菌谱最广,抗菌作用最强抗菌谱最广,抗菌作用最强对铜绿假单胞菌有强大抗菌作用对铜绿假单胞菌有强大抗菌作用
15、用于用于GG-菌引起的严重感染菌引起的严重感染第三节第三节 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素 NSCOOHONHCOR1CH2R27-7-氨基头孢烷酸(氨基头孢烷酸(7-ACA7-ACA)NSCOOR 2ONHCR1OBA6 6氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸(6-APA)(6-APA)内酰胺环内酰胺环头孢菌素与青霉素类抗生素相比较头孢菌素与青霉素类抗生素相比较头孢菌素与青霉素类抗生素相比较头孢菌素与青霉素类抗生素相比较相同点相同点抗菌机制相同:主要与抗菌机制相同:主要与PBP-1和和PBP-3结合结合化学结构相同:都有一个化学结构相同:都有一个-内酰胺环内酰胺环不同点及特点不同点及特点对对-内酰胺酶
16、的稳定性比青霉素高内酰胺酶的稳定性比青霉素高抗菌谱比青霉素广抗菌谱比青霉素广抗菌作用强抗菌作用强过敏反应少、毒性小过敏反应少、毒性小一、第一代头孢菌素类一、第一代头孢菌素类1.1.注射注射 头孢唑啉头孢唑啉2.2.口服口服 头孢氨苄头孢氨苄【抗菌作用特点抗菌作用特点】1.1.对革兰阳性菌抗菌作用强对革兰阳性菌抗菌作用强2.2.对革兰阴性菌的作用弱对革兰阴性菌的作用弱 3.3.对金葡菌产生的对金葡菌产生的-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定4.4.对革兰阴性杆菌产生的对革兰阴性杆菌产生的-内酰胺酶不稳内酰胺酶不稳定定 5.5.对铜绿假单胞菌和厌氧菌无效对铜绿假单胞菌和厌氧菌无效6.6.肾毒性肾毒性 二、第
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