A第四讲新药开发原理和方法(讲授1)课件.ppt

1、 根据药物在分子水平上的作用方式，可把药物分成两种类型，根据药物在分子水平上的作用方式，可把药物分成两种类型，即即非特异性结构药物非特异性结构药物（Structurally Nonspecific Drug）和）和特异特异性结构药物性结构药物（Structurally Specific Drug）。）。非特异性结构药物的药理作用与化学结构类型的关系较少，主要非特异性结构药物的药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受受药物的理化性质药物的理化性质的影响。如全身麻醉药（气体、低分子量的卤的影响。如全身麻醉药（气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等），其作用主要受药物的烃、醇、醚、烯烃等），其作用主要

2、受药物的脂水（气）分配系脂水（气）分配系数数的影响。的影响。特异性结构药物发挥药效的本质是药物小分子与受体生物大分子特异性结构药物发挥药效的本质是药物小分子与受体生物大分子的有效结合，这包括二者在的有效结合，这包括二者在立体空间上互补立体空间上互补；在；在电荷分布上相匹电荷分布上相匹配配，通过，通过各种键力的作用各种键力的作用使二者相互结合，进而引起使二者相互结合，进而引起受体生物大受体生物大分子构象的改变分子构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物化学反应。化学反应。药物的构效关系、药物作用方式 构构效关关系（SAR）药药物的化学结构与学

3、结构与活性的关关系 药药物从给药从给药到产产生药药效的过过程可分为为 药剂药剂相、药药物动动力相和药药效相三个阶个阶段，药药物的结构对结构对每一相都产产生重要影响响，1.1.非特异性结构药物非特异性结构药物 其药药理作用主要受药药物理化性质质的影响响，与与化学结构关学结构关系较较小。一般认为认为是通过过物理化学过学过程起作用，稍改变变其结构结构化学结构学结构，对药对药理作用的影响响不明显显。(404页页)例如：全麻药药。根据药物的作用方式将药物分成下列两种类型根据药物的作用方式将药物分成下列两种类型 2.2.特异性结构药物特异性结构药物（多数药数药物）其药药理作用依赖赖于药药物特异异的化学结构

4、学结构及特异异的空间结构间结构。通常需与与机体内内三维结构维结构的受体 契合而 产产生药药理效应应。化学结构学结构稍加改变变，就会会直接影响响其药药物活性（如：电电子分布、分子构构型构构象等起着决决定性的作用）。例如：甾甾体激素、镇镇痛药药等。药药物结构结构 决定决定 物理性质质 结构类结构类型 化学学性质质 立体结构结构 影响影响 决定决定 非特异异性结构药结构药物 特异异性结构药结构药物 生物活性 三.药药 物物 设设 计计 目 的：提高寻寻找新药药的合理性，减减少盲目性，加快新药研药研究的步伐。研研究内内容：（1）开开拓性研研究 改进现进现有的药药物或有效化合物。（2）探索性研研究 寻寻

5、找新的先导导化合物或设计设计新的分子结构结构。构效关系的研究是药物设计的基础构效关系的研究是药物设计的基础。本节节重点讨论药讨论药物结构对药结构对药效的影响响。化学结构与药学结构与药效关关系（一）（一）药物产生药效的决定性因素药物产生药效的决定性因素 1.首先必须须以一定的浓浓度（有效浓浓度）到达达作用部位。2.与与作用部位的受体发发生作用。这两个这两个因素都与药与药物的化学结构关学结构关系密切，是构构效关关系研研究的重要内内容。有的药药物体外试验试验具有强烈活性（符合受体要求），但体内内几乎无效，说说明其结构并结构并不一定具有转运过转运过程 所要求的最合适的理化参数参数，无法接近作用部位，故

6、 体内内几乎无效(药药效与与理化性质质有关关)。有的药药物虽虽易转运转运到达达作用部位，但与与受体嵌和不良,同样样疗疗效不佳(与结构类与结构类型、立体结构关结构关系密切)。50左右%无效原因(二）理化性质对药效的影响二）理化性质对药效的影响 口服给药时给药时，药药物由胃肠肠道吸收，进进入血液。药药物在运转运转过过程中，必须须透过过各种种生物膜（如：人与细与细菌的细细胞膜），才能到达达作用部位或受体部位。药药物的药药代动动力学学（吸收、转运转运、分布、代谢谢、排泄）会对会对药药物在受体部位的浓浓度产产生直接影响响，而药药代动动力学学性质质是由药药物的理化性质决质决定的。药药物在作用部位达达到有效

7、浓浓度，是药药物与与受体结结合的基本条条件。以上的一系列过过程均与药与药物的理化性质质有关关。药药物结构决结构决定药药物的理化性质质，理化性质质影响药响药物的有效浓浓度，从从而影响响活性（如：青青霉素）。此外还与药还与药物的稳稳定性、毒副作用关关系也很密切。理化性质质中，对药对药效影响较响较大的主要是 溶解度、分配系数数、解离度。1.溶解度、脂水分配系数对药数对药效的影响响 药药 物 一定 水溶性 一定 水溶性 （亲亲水性）（亲亲脂性）扩扩散转运转运 通过过脂质质生物膜 血液或体液 进进入细细胞内内 （至作用部位）适宜、合适的适宜、合适的P（脂水分配系数）（脂水分配系数）必须具有必须具有 药药

8、物在体内转运内转运、扩扩散进进入血液循环环，达达到有效浓浓度，需要一定的水溶性（亲亲水性）。通过过各种种脂性细细胞膜与与作用部位（受体、DN、酶）结结合生效，又需要有一定的脂溶性（亲亲脂性）。所以：所以：药物必须药物必须既具有一定的水溶性既具有一定的水溶性又具有一定的只溶性又具有一定的只溶性才能产生药效，否则无效才能产生药效，否则无效。口服药物口服药物强亲亲水性或强亲亲脂性都将显将显著降低药药效或无效。例如：抗疟药抗疟药 血液循环环需脂溶性需脂溶性 红细红细胞膜、疟疟原虫膜 疟疟原虫DNA 生长长、繁殖 抗疟药疟药效进入进入穿过穿过作用作用干扰干扰产生产生需水溶性需水溶性 例如例如：巴比妥类药

9、物巴比妥类药物 名称称 结构结构 离子型 分子型 巴比妥酸 99.9%（无效）三乙基苯苯 基巴比妥 100%（无效）NNOHOHOHNNOOOCH3CH3CH3 苯苯巴比妥 50%50%（离子型）（分子型）有效NHNOOCH3OH例如：抗精神失常药药 药药 名 R 脂溶性 药药 效 异异丙嗪嗪 H 镇镇 静静 氯氯丙嗪嗪 C l 抗精神失常 三氟氟丙嗪嗪 CF3 强效抗精神失常 改变药变药物的结构结构（先导导化合物的优优化），可改变变其脂溶性（易透过过血脑屏脑屏障达达有效浓浓度），从从而改变变了药药物的作用，或 影响响了药药效的强弱。NSHHRR（副作用）（副作用）分子的结构结构取代基对对脂水

10、分配系数数P 影响响：基 团团 P 值值引入：羟羟基 5150倍 脂氨氨基 2100倍 卤卤素原子 420倍 甲基 24倍 羧羧基成甲酯酯 24倍 2.解离度对药对药物的影响响 有机药药物多为为弱酸或弱碱碱，在体液中部分解离，以离子型和分子型混存于体液中且存在动态动态平衡。药药物以脂溶性的分子通过过生物膜，在膜内内解离成离子，以离子型起作用。（1）穿过过生物膜需要脂溶性的分子型。（2）与与受体结结合、相互作用需要离子型。（3）吸收、分布和保持有效浓浓度，需混合型。例如：磺胺药胺药的解离常数与数与制菌强度有关关 （1）解离常数数在6.57.2之间间，抗菌活性最强。（2）抗菌活性最强具有适宜的分子

11、、离子比。事实实上，许许多较较好的磺胺药胺药（SD、SMZ等）的 解离常数数均在67.4之间间。磺胺药胺药物的制菌作用是离子和分子的总总效应应。例如：巴比妥类药类药物 药药 名 解离常数数 分子型%药药效 无取代类类巴比妥酸 4.12 0.052 无效单单取代5-苯苯基巴比妥 3.75 0.022 无效 乙基巴比妥 7.0 50.00 +苯苯巴比妥 7.4 50 +丙烯烯巴比妥 7.7 66.6 1 异异戊巴比妥 7.9 75.97 +戊巴比妥 8.0 79.92 +己琐琐巴比妥 8.4 90.00 +1，3，5-三乙基 -5-苯苯基巴比妥 0.0 100.00 无效5，5-双双取代类取代类五

12、取代类五取代类 能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子现能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子现通称为药物作用的通称为药物作用的生物靶点生物靶点。这些靶点的种类主要有这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通道受体、酶、离子通道和和核酸核酸，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。就目前上市的药物来说，以受体为作用靶点的药物约就目前上市的药物来说，以受体为作用靶点的药物约占占52%；以酶为作用靶点的药物约占；以酶为作用靶点的药物约占22%；以离子通；以离子通道为作用靶点的药物约占道为作用靶点的药物约占6%；以核酸为作用靶点的药；以核酸为作用靶点的药物约占物

13、约占3；其余；其余17药物的作用靶点尚不清楚。药物的作用靶点尚不清楚。药物与受体结合才能产生药效。理想的药物必须具有高度药物与受体结合才能产生药效。理想的药物必须具有高度的选择性和特异性。的选择性和特异性。选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效。选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效。特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，此即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结此即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合。合。现已有几百种作用于受体的新药问世，其中绝大多数是现已有几百种作用于受体的新药问世，其中

14、绝大多数是GPCR（G-蛋白偶联的受体）蛋白偶联的受体）的激动剂或拮抗剂。的激动剂或拮抗剂。例如，治疗高血压的血管紧张素例如，治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂洛沙坦、依普沙坦，受体拮抗剂洛沙坦、依普沙坦，中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺，中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺，a-受体激动剂受体激动剂阿芬他尼等。阿芬他尼等。G-蛋白偶联受体（G-protein cross-linked receptor）G蛋白偶联型受体G蛋白腺苷酸环化酶信号转导途径示意图 G蛋白偶联型受体G蛋白腺苷酸环化酶信号转导途径示意图 近年来，近年来，受体的亚型受体的亚型及及新受体新受体不断被发现和克

15、隆表达，不断被发现和克隆表达，有关它们的生化、生理、药理性质也相继被阐明，为有关它们的生化、生理、药理性质也相继被阐明，为新药的设计和研究新药的设计和研究提供了更准确的靶点和理论基础和提供了更准确的靶点和理论基础和降低药物毒副作用降低药物毒副作用作出了很大的贡献。作出了很大的贡献。现已知道，肾上腺能受体有现已知道，肾上腺能受体有a1、a2、bl、b2、b3亚型，亚型，多巴胺受体有多巴胺受体有Dl、D2、D3、D4、D5亚型，阿片受体亚型，阿片受体有有m、k、s、d、e亚型亚型等。等。孤儿受体孤儿受体(orphan receptor)是近年来提出的一种新概是近年来提出的一种新概念，是指其编码基因

16、与某一类受体家族成员的编码有念，是指其编码基因与某一类受体家族成员的编码有同源性，但目前在体内还没有发现其相应的配基。同源性，但目前在体内还没有发现其相应的配基。由于酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂，因此，由于酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂，因此，酶构成了一类重要的药物作用靶点。酶构成了一类重要的药物作用靶点。酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用。理想的酶抑制剂药物，应该对靶酶有而发挥其药理作用。理想的酶抑制剂药物，应该对靶酶有高高度亲和力度亲和力和和特异性特异性。近年来，基于细胞代谢理论

17、的指导，近年来，基于细胞代谢理论的指导，合理设计的酶抑制剂类合理设计的酶抑制剂类药物药物发展较快，目前世界上销售量最大的发展较快，目前世界上销售量最大的2020个药物中有近一个药物中有近一半为酶抑制剂类药物。半为酶抑制剂类药物。近年来，酶抑制剂研究比较活跃的领域有：近年来，酶抑制剂研究比较活跃的领域有：降压药的血管紧张素转化酶（降压药的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，肾素抑制剂，）抑制剂，肾素抑制剂，调血脂药调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂 非甾体抗炎药物中的环氧化酶非甾体抗炎药物中的环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，抗肿瘤）抑制剂，抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂药物中的芳构化酶

18、抑制剂 抗前列腺增生治疗药中的抗前列腺增生治疗药中的5a-还原酶抑制剂等还原酶抑制剂等 一氧化氮一氧化氮(NO)作为生物体内的重要信使分子和效应分子，在作为生物体内的重要信使分子和效应分子，在心血管、神经和免疫系统方面具有重要的生理功能。但过量心血管、神经和免疫系统方面具有重要的生理功能。但过量产生或释放时能介导多种疾病的发生和发展。产生或释放时能介导多种疾病的发生和发展。一氧化氮合成一氧化氮合成酶酶(NOS)抑制剂抑制剂可阻止可阻止NO过量生成。过量生成。NO以及有关的以及有关的NOS抑制抑制剂的研究已成为近年来生物医学和药学研究的前沿领域之一。剂的研究已成为近年来生物医学和药学研究的前沿领

19、域之一。带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断运动、传输信息，带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断运动、传输信息，构成了生命过程的重要组成部分，保持着生物体中细胞与细构成了生命过程的重要组成部分，保持着生物体中细胞与细胞间的有效联系。离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出胞间的有效联系。离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的量，进而调节相应的生理功能，可用于疾病的治疗。细胞的量，进而调节相应的生理功能，可用于疾病的治疗。K+,Cl-Channel currentsPumpExchangerK+Ca2+Na+Na+Ca2+OutsideNa+insideMembrance 药物口服给药胃肠道吸收

20、血液代谢物分布代谢消除组织血浆蛋白排泄非肠道给药吸收吸收(absorption(absorption）分布分布(distribution)(distribution)代谢代谢(metabolism)(metabolism)排泄排泄(excretion)(excretion)药物受体药物受体复合物受体构象改变药理效应生长因子和受体生长因子和受体 从而使转肽酶失活。EnzOH转肽酶+NSOCOOHRCONHNSCOOHRCONHHOOEnz NHHNNHHNNHHNNHHNNHOOOOOOOOCH2NHNCH2HHHHHHHHCH2C OOCH2OCH2CH2CH2CH2NH3CH2CH2CH2C

21、H2NHC NHNH3CH2SCH2C OO组氨酸 谷氨酸 酪氨酸 赖氨酸 色氨酸 精氨酸 半胱氨酸 天门东氨酸 COOCH2CH2NHC2H5C2H5RVVVD+-E：静电引力（离子键）D：偶极相互作用力V：分子间引力EOHOHOHOH1.45nm1.45nm0.72nmOHOHZ-己烯雌酚E-己烯雌酚雌二醇有些药物光学异构体的药理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗疟活性。但在很多药物中，左旋体和右旋体的生物活性并不相同，例如D-（-）-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比L-（+）-异丙基肾上腺素强800倍。药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结合时的较高的立体要求。一般认为

22、，这类药物需要通过三点与受体结合，如图12-8中D-（-）肾上腺素通过下列三个基团与受体在三点结合：1）氨基；2）苯环及其二个酚羟基；3）侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两点结合。阴离子部位受体平面区阴离子部位受体未接触部位平面区CNHHOHOHHOHCNHHOHOHOHH有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样，如扎考必利（Zacopride）是通过拮抗5-HT3受体而起作用，为一类新型的抗精神病药。深入地研究证明，（R）-异构体为5-HT3受体的拮抗剂，而（S）-异构体则为5-HT3受体的激动剂。ClH2NONHONNNSHOOO(R)-Zacopride(S)-(-)-Etozoline除了药物受体对药物的光学活性有选择性外，由于生物膜、血浆和组织上的受体蛋白和酶，对药物进入机体后的吸收、分布和排泄过程，均有立体选择性地优先通过与结合的情况，可导致药效上的差别。胃肠道对D-葡萄糖，L-氨基酸，L-甲氨蝶呤和L（+）抗坏血酸等有立体选择性，可优先吸收，主动转运。在药物代谢过程中代谢酶对药物的立体选择性也可导致代谢差异，代谢酶多为光学活性的大分子。可导致代谢速率和药效、毒性的差异。