2015 esmo 共识指南更新解读课件.pptx

1、2015 ESMO 共识指南更新解读黄鹤2016.1.27.声 明 该资料仅供内部学习使用，不可复制，不可散发，不可作为临床用药指导 爱必妥在中国的适应症为西妥昔单抗与伊立替康联合用药治疗表达表皮生长因子（EGFR）、经含伊立替康治疗失败后的转移性结直肠癌2014 ESMO指南：目标导向的治疗策略Van Cutsem E,et al.Ann Oncol 2014;25(Suppl 3):iii1iii91组:起初不可切除的转移性癌症患者2组:不可切除的转移性高肿瘤负荷或出现肿瘤相关症状的患者3组:明确不可切除的转移性，无症状性及较低侵袭性或合并症癌症患者转化为可切除的症状控制生存时间 和 Qo

2、L强化治疗次强化治疗0组:起初可切除的转移性癌症患者治愈QoL，生存质量2015 ESMO指南：改善mCRC生存的关键Van Cutsem E,et al.The ESMO consensus on metastatic CRC 2015(presented at WCGC 2015);available at http:/web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf改善mCRC生存的关键提高一线治疗的疗效个体化选择最佳治疗提高“治愈的机会”转移灶的手术切除（和其

3、他局部消融治疗）采用“治疗的延续”在不同线数的治疗中选择最优化的治疗方案mCRC一线治疗选择中最重要的问题n患者临床上是否适合接受标准治疗？Fit/Unfit肿瘤特征患者特征患者偏好临床表现肿瘤负担肿瘤部位年龄毒性肿瘤生物学体力状态灵活性RAS 突变状态器官功能社会经济因素BRAF 突变状态合并症生活质量患者预期和偏好影响一线治疗决策的重要因素2015 ESMO 指南建议 基于3大考量因素制定治疗目标Clinically fitClinically unfitVan Cutsem E,et al.The ESMO consensus on metastatic CRC 2015(present

4、ed at WCGC 2015);available at http:/web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf2015 ESMO 指南治疗根据不同的治疗目标选择方案患者的临床分类适合目标不适合(但可能适用)FP+/-贝伐珠单抗 减量双联化疗，抗EGFR抗体不适合BSCNED单纯手术手术伴围手术期/术后CT转移灶明显可切除的患者疾病控制(控制进展)细胞数减少(肿瘤缩小)分子型分子型RAS wtBRAF mtRAS mt双联化疗+抗EGFR抗体三联化疗+贝伐珠单

5、抗双联化疗+贝伐珠单抗再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况目标手术细胞数减少(肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续维持治疗或暂停RAS wtBRAF mtRAS mtCT+抗EGFR抗体/贝伐珠单抗不常见参见文章CT+贝伐珠单抗再评估/每2-3 个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线mCRC一线治疗选择中最重要的问题n患者的治疗目标？必须由MDT讨论决定：患者的分类，治疗目标和治疗策略2015 ESMO 指南治疗根据不同的治疗目标选择方案患者的临床分类适合目标不适合(但可能适用)FP+/-贝伐珠单抗 减量双联化疗，抗EGFR抗体不适合BSCNED单纯手术手术伴围手术期/术后CT转移灶

6、明显可切除的患者疾病控制(控制进展)细胞数减少(肿瘤缩小)分子型分子型RAS wtBRAF mtRAS mt双联化疗+抗EGFR抗体三联化疗+贝伐珠单抗双联化疗+贝伐珠单抗再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况目标手术细胞数减少(肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续维持治疗或暂停RAS wtBRAF mtRAS mtCT+抗EGFR抗体/贝伐珠单抗不常见参见文章CT+贝伐珠单抗再评估/每2-3 个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线2015 ESMO 指南治疗初始可切除mCRC患者的临床分类适合目标不适合(但可能适用)FP+/-贝伐珠单抗,减量双联化疗，抗EGFR抗体不适合BSCNED

7、单纯手术手术伴围手术期/术后CT转移灶明显可切除的患者疾病控制(控制进展)细胞数减少(肿瘤缩小)分子型分子型RAS wtBRAF mtRAS mt双联化疗+抗EGFR抗体三联化疗+贝伐珠单抗双联化疗+贝伐珠单抗再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况目标手术细胞数减少(肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续维持治疗或暂停RAS wtBRAF mtRAS mtCT+抗EGFR抗体/贝伐珠单抗不常见参见文章CT+贝伐珠单抗再评估/每2-3 个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线患者的临床分类适合目标不适合(但可能适用)FP+/-贝伐珠单抗,减量双联化疗，抗EGFR抗体不适合BSCNED单纯手术

8、手术伴围手术期/术后CT转移灶明显可切除的患者疾病控制(控制进展)细胞数减少(肿瘤缩小)分子型分子型RAS wtBRAF mtRAS mt双联化疗+抗EGFR抗体三联化疗+贝伐珠单抗双联化疗+贝伐珠单抗再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况目标手术细胞数减少(肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续维持治疗或暂停RAS wtBRAF mtRAS mtCT+抗EGFR抗体/贝伐珠单抗不常见参见文章CT+贝伐珠单抗再评估/每2-3 个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线2015 ESMO 指南治疗初始可切除mCRC可切除新辅助化疗手术辅助化疗手术辅助化疗l 确定治疗顺序是关键：先新辅助化疗 V

9、S 先手术?l 围手术期治疗方案的选择：毒性的控制Van Cutsem E,et al.The ESMO consensus on metastatic CRC 2015(presented at WCGC 2015);available at http:/web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf 2015 ESMO 指南治疗初始可切除mCRC不做术前治疗(辅助治疗？)围手术期FOLFOX术前FOLFOX(或最佳系统治疗)？“最佳全身性”转化治疗预后信息差良优

10、“容易”“困难”技术可行性2015 ESMO:初始可切除mCRCD Arnold,et al.WCGIC D Arnold,et al.WCGIC 20152015注：术前新辅助尚无标准指证 术后辅助有共识 不推荐靶向药物可切除mCRC的预后信息参考因素 多个转移灶 最大径5cm 原发灶切除距离转移瘤出现的时间（同时性转移为0）原发瘤淋巴结阳性 肿瘤标记物（CEA）升高2015 ESMO 指南治疗以肿瘤缩小作为主要目标患者的临床分类适合目标不适合(但可能适用)FP+/-贝伐珠单抗,减量双联化疗，抗EGFR抗体不适合BSCNED单纯手术手术伴围手术期/术后CT转移灶明显可切除的患者疾病控制(控制

11、进展)细胞数减少(肿瘤缩小)分子型分子型RAS wtBRAF mtRAS mt双联化疗+抗EGFR抗体三联化疗+贝伐珠单抗双联化疗+贝伐珠单抗再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况目标手术细胞数减少(肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续维持治疗或暂停RAS wtBRAF mtRAS mtCT+抗EGFR抗体/贝伐珠单抗不常见参见文章CT+贝伐珠单抗再评估/每2-3 个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线肿瘤缩小转化为可切除减轻症状预防症状的出现ORR抗-EGFR 试验n治疗组ORROR增加的缓解率CRYSTAL*1367FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI66%39%3.11(p0

12、.001)27%PRIME*2512FOLFOX+帕尼单抗FOLFOX60%47%NR(p=0.003)13%*RAS野生型（回顾性分析）生物标记物-未经选择的患者NR,未报告;ORR,总缓解率1.Van Cutsem E,et al.J Clin Oncol 2015;33:692700;2.Douillard J-Y,et al.Eur J Cancer 2015;51:12311242;标准两药化疗基础上增加抗EGFR单抗能显著提高RAS野生型患者的ORR1.Xu J,et al.ECC 2015(Abstract No.2117);2.Ye L-C,et al.J Clin Oncol

13、 2013;31:19311938;3.Erbitux SmPC June/2014 中国研究同样证实西妥昔单抗在ORR上的巨大优势 CT+Cet 手术 CT+Cet CT 手术 CT RN=138主要终点=转化为可切除的总计12周期CT+西妥昔单抗(n=45)CT(n=48)OR/HR(95%CI)p-值ORR,%62.229.24.00p=0.002R0 切除率,%26.76.35.46 p=0.013PFS,月 9.85.3 0.52 p=0.002OS,月35.121.70.44p=0.009在ITT人群中（KRAS外显子2野生型mCRC患者），49%患者接受了 mFOLFOX6治疗;

14、31%接受了 FOLFIRI治疗;20%接受了mFOLFOX6 和FOLFIRI(一种治疗方案结束后开始另一治疗方案);2 RAS 野生型群体的上述信息未知RAS 野生型(回顾性分析)贝伐珠单抗试验n对照的组别ORROR增加的缓解率NO1696631401FOLFOX/XELOX+贝伐珠单抗FOLFOX/XELOX38%38%1.00(p=0.99)0%ITACa4376FOLFOX4/FOLFIRI+贝伐珠单抗FOLFOX4/FOLFIRI51%50%(p=0.87)1%*RAS野生型（回顾性分析）生物标记物-未经选择的患者NR,未报告;ORR,总缓解率3.Saltz LB,et al.J

15、Clin Oncol 2008;26:20132019;4.Passardi A,et al.Ann Oncol 2015;26:12011207标准两药化疗基础上增加贝伐珠单抗提高患者ORR有限试验n治疗组ORR(%)增加的 缓解率(%)Falcone et al1244FOLFOXIRIFOLFIRI603426Souglakos et al2 283FOLFOXIRIFOLFIRI43349TRIBE3508FOLFOXIRI+Bev FOLFIRI+Bev655312OLIVIA480FOLFOXIRI+BevFOLFIRI+Bev8162191.Falcone A,et al.J C

16、lin Oncol 2007;25:1670-1676;2.Souglakos J,et al.Br J Cancer 2006;94:798805 3.Loupakis F,et al.N Engl J Med 2014;371:16091618;4.Gruenberger T,et al.Ann Oncol 2015;26:702708两药化疗三药化疗，或者两药化疗+贝伐珠单抗 三药化疗+贝伐珠单抗能提高患者的ORR头对头研究：爱必妥联合化疗的ORR有优势56565754677266694050607080FIRE-3FIRE-3CALGB80405CALGB80405化疗+贝伐珠单抗化疗

17、+西妥昔单抗1.Stintzing S,et al._ESMO 2014(Abstract no.LBA11).*回顾性分析p=Fishers确切检验（双侧）；根据RECIST1.1标准评估肿瘤缓解情况；独立的、治疗组别盲态的中心影像评估2.Lenz HJ,et al.ESMO 2014(Abstract no.501O),*n=319 可评价缓解情况,回顾性分析KRAS wt*RAS wt*KRAS wtRAS wtP值0.016 0.003 0.020.01ORR（%）独立未公布最终数据ETS defined as 20%at 6 weeks,based on independent ra

18、diological reviewCetuximab+FOLFIRI(n=126)Bevacizumab+FOLFIRI(n=140)%mPFS(mo)HR,(p-value)mOS(mo)HR,p-valueETS68.29.70.59(0.0037)38.30.52 0.0023No ETS31.85.820.5%mPFS(mo)HR(p-value)mOS(mo)HR,p-valueETS49.111.70.71(0.03)31.90.480.0001No ETS50.98.321.2ETS(49.1%)ETS(68.2%)ETS与更长的生存显著相关，与治疗组无关Cetuximab is

19、 approved in patients with RAS wt mCRC.2 Cetuximab is not indicated for the treatment of patients with mCRC whose tumors have RAS mutations or for whom RAS tumor status is unknown2;FIRE-3 did not meet its primary endpoint of significantly improving overall response rate(ORR)in patients with KRAS(exo

20、n 2)wt mCRC based on investigators read3;This figure has been created for illustrative purposes only using data from Stintzing S,et al.ESMO 2014(Abstract No.LBA11)1.Stintzing S,et al.ESMO 2014(Abstract No.LBA11),adapted from updated information presented at the meeting:https:/ June 30 2015);2.Erbitu

21、x SmPC June/20143.Heinemann V,et al.Lancet Oncol 2014;15:10651075FIRE-3:西妥昔单抗组达到ETS的患者多20%早FIRE-3:西妥昔单抗组患者有更深的DpR（多16.7%）*Two-sided Bravais Pearson testCetuximab+FOLFIRI(n=157)Bevacizumab +FOLFIRI(n=173)p-valueMedian DpR48.9 32.2 0.0001Median OS(95%CI)33.1(24.539.4)25.0(23.028.1)0.0056Median PFS(95%

22、CI)10.3(9.511.8)10.2(9.311.7)0.77Median time to tumor nadir:Cetuximab+FOLFIRI15.0 weeksBevacizumab+FOLFIRI 15.7 weeks+20%-30%+100%-100%DpR correlated*significantly with OS and PFSCetuximab is approved in patients with RAS wt mCRC.2 Cetuximab is not indicated for the treatment of patients with mCRC w

23、hose tumors have RAS mutations or for whom RAS tumor status is unknown2FIRE-3 did not meet its primary endpoint of significantly improving overall response rate(ORR)in patients with KRAS(exon 2)wt mCRC based on investigators read31.Stintzing S,et al.ESMO 2014(Abstract No.LBA11),adapted from updated

24、information presented at the meeting:https:/ June 30 2015);2.Erbitux SmPC June/20143.Heinemann V,et al.Lancet Oncol 2014;15:10651075深2015 ESMO 指南推荐以缩小肿瘤为目标的RAS wt mCRC患者推荐化疗联合抗EGFR单抗为治疗首选对于潜在可切除患者RAS野生型患者，应采用细胞毒双联化疗联合EGFR抗体治疗方案，对于RAS突变型，应接受细胞毒三联化疗贝伐珠单抗或细胞毒双联化疗联合贝伐珠单抗作为首选治疗方案如果在第2个月进行首次评估后有证据显示肿瘤缩小，则

25、应推荐患者行潜在治愈性手术，旨在消除所有疾病征象(R0切除和/或消融策略)如果首次评估时无缓解征象，则建议更换细胞毒双联化疗，以使切除几率最大化Van Cutsem E,et al.The ESMO consensus on metastatic CRC 2015(presented at WCGC 2015);available at http:/web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf2015 ESMO 指南治疗以疾病控制作为主要目标患者的临床分类适合目标

26、不适合(但可能适用)FP+/-贝伐珠单抗,减量双联化疗，抗EGFR抗体不适合BSCNED单纯手术手术伴围手术期/术后CT转移灶明显可切除的患者疾病控制(控制进展)细胞数减少(肿瘤缩小)分子型分子型RAS wtBRAF mtRAS mt双联化疗+抗EGFR抗体三联化疗+贝伐珠单抗双联化疗+贝伐珠单抗再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况目标手术细胞数减少(肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续维持治疗或暂停RAS wtBRAF mtRAS mtCT+抗EGFR抗体/贝伐珠单抗不常见参见文章CT+贝伐珠单抗再评估/每2-3 个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线OS疾病控制 安全性可靠，减少

27、毒副作用生活质量延长OS抗EGFR单抗试验 n对照的组别OS,月HR延长的生存期,月CRYSTAL1*367FOLFIRI+爱必妥FOLFIRI28.420.20.69p=0.00248.2 PRIME2*512FOLFOX+帕尼单抗FOLFOX26.020.20.78 p=0.045.8*RAS 野生型(回顾性分析)靶向药物的出现，显著提高了mCRC患者的生存贝伐珠单抗试验n对照的组别OS,月HR延长的生存期,月AVF21075815IFL+贝伐珠单抗IFL20.315.60.66P0.001 4.7NO1696631401FOLFOX/XELOX+贝伐珠单抗FOLFOX/XELOX21.3

28、19.90.89p=0.0771.4ITACa4376FOLFOX4/FOLFIRI+贝伐珠单抗FOLFOX4/FOLFIRI20.821.31.13p=0.317-0.51.Van Cutsem E,et al.J Clin Oncol 2015;33:692700;2.Douillard J-Y,et al.Eur J Cancer 2015;51:12311242;3.Saltz LB,et al.J Clin Oncol 2008;26:20132019;4.Passardi A,et al.Ann Oncol 2015;26:120112075.Hurwitz et al.NEJM

29、20042015 ESMO 指南推荐以疾病控制为目标靶向药物适用于大多数患者的一线治疗，除非是存在禁忌患者应接受化疗(单药/双联)联合贝伐珠单抗一线治疗，对于RAS野生型患者，也推荐EGFR抗体治疗患者应每2-3个月进行一次评估。若存在疾病控制良好征象，患者应继续接受治疗，如果2次重新评估后存在疾病控制良好征象，则应考虑首选积极维持治疗Van Cutsem E,et al.The ESMO consensus on metastatic CRC 2015(presented at WCGC 2015);available at http:/web.oncoletter.ch/files/cto

30、_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf抗EGFR vs 抗VEGF：头对头临床试验一线比较1.Heinemann V,et al.Lancet Oncol 2014;15:10651075;2.Stintzing S,et al.ESMO 2014(Abstract No.LBA11),updated information presented at meeting:https:/ Sept 24 2015);3.Venook AP,et al.ASCO 2014(Abstract No.LBA3),updat

31、ed information presented at meeting:http:/meetinglibrary.asco.org/content/94399?media=sl(accessed Sept 24 2015);4.Lenz H-J,et al.ESMO 2014(Abstract No.501O);updated information presented at meeting:https:/ Sept 24 2015);5.Schwartzberg LS,et al.J Clin Oncol 2014;32:22402247;6.Erbitux SmPC June/2014FI

32、RE-31,2未经治疗的KRAS(外显子2)野生型mCRCN=592R西妥昔单抗+FOLFIRI贝伐珠单抗+FOLFIRIORR1 终点N=400CALGB/SWOG 804053,4未经治疗的KRAS(外显子2)野生型mCRCN=1137 (经过试验改良后)西妥昔单抗+FOLFOX/FOLFIRI贝伐珠单抗+FOLFOX/FOLFIRIROSN=526RAS 野生型西妥昔单抗获准用于RAS野生型mCRC患者的治疗6；西妥昔单抗不允许用于携带RAS突变或RAS情况未知mCRC患者的治疗6FIRE-3 研究未达到其主要终点，即在KRAS（外显子2）野生型患者中，显著提高基于研究者评估的总缓解率(

33、ORR)1CALGB/SWOG 80405研究未达到其主要终点，即在KRAS（外显子2）野生型mCRC 患者中，与贝伐珠单抗+FOLFOX/FOLFIRI组相比，西妥昔单抗+FOLFOX/FOLFIRI能显著延长患者OS3III期PEAK5R帕尼单抗+mFOLFOX6贝伐珠单抗+mFOLFOX6未经治疗的KRAS(外显子2)野生型mCRCN=285PFSN=1701 终点RAS 野生型II期Median,months95%CI Cet+FOLFIRI33.124.539.4 Bev+FOLFIRI 25.023.028.1=8.1 monthsHR 0.697(0.540.90)p=0.005

34、91.Stintzing S,et al.2014 ESMO Abstract LBA11.2.Lenz HJ,et al.2014 ESMO Abstract 501O.31.Rivera F,et al.ECC 2015(Abstract No.2014)对于RAS野生型患者，CALGB研究的结果似乎与FIRE-3与PEAK研究不一致，如何看待这样的差异？是否具有不同的临床价值？RAS野生型OS抗EGFR单抗贝伐单抗FIRE333.1m25.0m8.1mCALGB 8040532.0m31.2m0.8mPEAK36.9m28.9m8.0月OS比较：头对头研究之间结果不一致2015年ESMO

35、荟萃分析：与抗VEGF单抗比较，抗EGFR单抗一线治疗 RAS 野生型 mCRC OS显著获益Khattak MA,et al.Clin Colorectal Cancer 2015;14:8190 RAS 野生型分析*:接受抗-EGFR治疗的患者中,475 例患者接受了西妥昔单抗(43%)治疗，88例患者(8%)接受了帕尼单抗的治疗*回顾性分析3项随机研究的RAS野生型*患者的荟萃分析:1103 例患者0.7511.50.5支持 抗-EGFR支持 抗-VEGF0.77(0.630.95)0.90(0.701.10)0.63(0.391.02)0.70(0.530.92)100.0047.12

36、15.8737.01OSOverall p=0.016CALGB/SWOG 80405PEAKFIRE-3研究HR(95%CI)%权重FIRE-3:25.6 vs 33.1 个月PEAK:28.9 vs 41.3个月CALGB/SWOG 80405:31.2 vs 32.0个月ESMO大会主席D.Arnold教授：FIRE-3/PEAK/80405连续三个头对头研究，OS的HR值均小于1，倾向于EGFR单抗，这其中一定存在故事，只是我们在不同的研究中看到的OS差异不同。也许，FIRE-3将这种差异放大，而80405则对这种差异呈现不足，真实差异应该两者之间。mCRC一线治疗选择中最重要的问题n

37、应该结合分子分型来决定最佳的全身治疗方案2015 ESMO 指南治疗基于分子分型的个体化治疗患者的临床分类适合目标不适合(但可能适用)FP+/-贝伐珠单抗,减量双联化疗，抗EGFR抗体不适合BSCNED单纯手术手术伴围手术期/术后CT转移灶明显可切除的患者疾病控制(控制进展)细胞数减少(肿瘤缩小)分子型分子型RAS wtBRAF mtRAS mt双联化疗+抗EGFR抗体三联化疗+贝伐珠单抗双联化疗+贝伐珠单抗再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况目标手术细胞数减少(肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续维持治疗或暂停RAS wtBRAF mtRAS mtCT+抗EGFR抗体/贝伐珠单抗不常见参见文章CT

38、+贝伐珠单抗再评估/每2-3 个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线2015 ESMO 指南治疗抗EGFR单抗是RAS wt mCRC患者一线治疗的首选患者的临床分类适合目标不适合(但可能适用)FP+/-贝伐珠单抗，减量双联化疗，抗EGFR抗体不适合BSCNED单纯手术手术伴围手术期/术后CT转移灶明显可切除的患者疾病控制(控制进展)细胞数减少(肿瘤缩小)分子型分子型RAS wtBRAF mtRAS mt双联化疗+抗EGFR抗体三联化疗+贝伐珠单抗双联化疗+贝伐珠单抗再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况目标手术细胞数减少(肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续维持治疗或暂停RAS wt

39、BRAF mtRAS mtCT+抗EGFR抗体/贝伐珠单抗不常见参见文章CT+贝伐珠单抗再评估/每2-3 个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线BRAF突变状态疗效分析：一项纳入2530例患者的研究 BRAF突变型患者的OS更短，后续治疗比例更低Seligmann,et al.ASCO 20151L治疗 BRAF MT vs BRAF WT OS1L治疗BRAF MT 患者中位OS明显缩短；接受2L治疗的BRAF MT 仅有39%，而BRAF WT患者为60%OS 预估时间(月)0612182430364200.250.500.751.00OS 预估时间(月)036912151

40、82400.250.500.751.00BRAF WTBRAF MTHR=1.48p0.001BRAF WTBRAF MTHR=1.17p=0.33216.910.210.816.42L 治疗OS for BRAF MT vs BRAF WT低强度高强度预后差的患者应给予最强的治疗方案 BRAF突变型患者在一线应给予最强的治疗方案l 氟尿嘧啶类药物+贝伐珠单抗l 双药化疗+贝伐珠单抗l 双药化疗+西妥昔单抗l 三药化疗（FOLFOXIRI）+贝伐珠单抗l 三药化疗（FOLFOXIRI）+西妥昔单抗？OPUS/CRYSTAL联合分析：西妥昔单抗治疗BRAF突变仍然有效Bokemeyer C,et

41、 al.European Journal of Cancer(2012)48,1466 1475BRAFBRAF突变型突变型化疗化疗(n=38)(n=38)BRAFBRAF突变型突变型化疗化疗+西妥昔西妥昔单抗单抗 (n=32)(n=32)BRAFBRAF野生型野生型化疗化疗 (n=381)(n=381)BRAFBRAF野生型野生型化疗化疗+西妥昔西妥昔单抗单抗 (n=349)(n=349)中位中位PFSPFS95%CI95%CI3.73.72.1-7.92.1-7.97.17.13.9-9.23.9-9.27.77.77.4-9.07.4-9.010.910.99.2-11.99.2-11.

42、9161.00.80.60.40.20.004812201.00.80.60.40.20.001224364860BRAF野生型化疗+西妥昔单抗(n=349)BRAF野生型化疗(n=381)BRAF突变型化疗+西妥昔单抗(n=32)BRAF突变型化疗(n=38)BRAFBRAF 突变型突变型化疗化疗(n=38)(n=38)BRAFBRAF突变型突变型化疗化疗+西妥昔西妥昔单抗单抗 (n=32)(n=32)BRAFBRAF野生型野生型化疗化疗 (n=381)(n=381)BRAFBRAF野生型野生型化疗化疗+西妥昔西妥昔单抗单抗 (n=349)(n=349)中位中位OSOS95%CI95%CI9

43、.99.95.7-13.65.7-13.614.114.18.8-18.58.8-18.521.121.119.5-23.619.5-23.624.824.822.1-27.022.1-27.0PFSOSBRAF野生型化疗+西妥昔单抗(n=349)BRAF野生型化疗(n=381)BRAF突变型化疗+西妥昔单抗(n=32)BRAF突变型化疗(n=38)TRIBE：三药化疗贝伐珠单抗治疗BRAF-突变患者优于两药化疗贝伐珠单抗时间(月)OS估计值01.00.750.500.25102030406005010.819.1HR=0.55(95%CI:0.241.23)FOLFIRI+贝伐珠单抗(n=1

44、2)FOLFOXIRI+贝伐珠单抗(n=16)Loupakis,et al.ASCO 2014.Abstract 35192015 ESMO 指南治疗BRAF突变型患者在一线应给予最强的治疗方案患者的临床分类适合目标不适合(但可能适用)FP+/-贝伐珠单抗，减量双联化疗，抗EGFR抗体不适合BSCNED单纯手术手术伴围手术期/术后CT转移灶明显可切除的患者疾病控制(控制进展)细胞数减少(肿瘤缩小)分子型分子型RAS wtBRAF mtRAS mt双联化疗+抗EGFR抗体三联化疗+贝伐珠单抗双联化疗+贝伐珠单抗再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况目标手术细胞数减少(肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续

45、维持治疗或暂停RAS wtBRAF mtRAS mtCT+抗EGFR抗体/贝伐珠单抗不常见参见文章CT+贝伐珠单抗再评估/每2-3 个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线2015 年 ESMO 指南更新总结 根据三大考量因素将患者分为“Clinically Fit/Unfit”更新“治疗目标”以肿瘤缩小为目标的RAS野生型患者，应采用细胞毒双联化疗联合EGFR抗体治疗方案，对于RAS突变型，应接受细胞毒三联化疗贝伐珠单抗或细胞毒双联化疗联合贝伐珠单抗作为首治疗方案 以疾病控制为目标的患者，一线推荐靶向药物（抗EGFR单抗和抗VEGF单抗均有推荐），对于RAS野生型患者Meta分析、头对头研究均提示爱必妥一线较Bev一线对mCRC患者的OS改善更佳 不同的治疗目标下，根据分子分型决定治疗方案 BRAF突变型患者预后差，一线应给予最强的治疗方案，无证据显示哪个靶向药物更佳，双药化疗+抗EGFR单抗（2010 Meta分析）或三药+贝伐单抗（TRIBE研究）都是可选方案