20130524 抗栓药物基本知识课件.ppt

1、常用抗栓药物基本知识抗血栓药物抗血栓药物抗凝药抗凝药抗血小板药抗血小板药溶栓药溶栓药动脉血栓：动脉血栓：血流速度快，更依赖血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血血小板的作用，因此治疗以抗血小板为主小板为主静脉血栓：静脉血栓：血流速度慢，对血小血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉血栓板作用依赖性低，因此静脉血栓以抗凝血因子为主，指南中也不以抗凝血因子为主，指南中也不推荐抗血小板治疗。推荐抗血小板治疗。附壁血栓：附壁血栓：（心房心室中）血栓（心房心室中）血栓较大比较复杂较大比较复杂未形成血栓时危险度低，以预未形成血栓时危险度低，以预防为主，治疗以抗血小板为主防为主，治疗以抗血小板为主

2、已形成血栓时危险度高，治疗已形成血栓时危险度高，治疗以抗凝血因子为主要措施以抗凝血因子为主要措施抗栓药物抗栓治疗主要针对凝血酶和血小板两个环节，动脉血栓的防止应以抗血小板为主。静脉血栓的防治主要针对凝血酶。一 抗凝药物分类1.间接凝血酶抑制剂 普通肝素、低分子肝素，激活抗凝血酶2.直接凝血酶抑制剂 重组水蛭素及其衍生物3.凝血酶生成抑制剂 因子a、a、抑制剂等4.重组内源性抗凝剂 活化的蛋白C、抗凝血酶等5.凝血酶受体拮抗剂 凝血酶受体拮抗肽6.维生素K依赖性抗凝剂 华法林7.去纤维蛋白原制剂 去纤酶二 抗血小板药物分类1.环氧化酶抑制剂 阿斯匹林2.联合的TXA2合成酶抑制剂和前列腺素内过氧

3、化物受体拮抗剂3.血小板GPb受体拮抗剂4.血小板ADP受体拮抗剂 氯吡格雷5.血小板GPb/a受体拮抗剂 替罗非班6.其它抗凝药物药理作用药理作用药代动力学药代动力学2、低分子肝素（LMWH)药代动力学药代动力学低分子肝素与普通肝素 疗效 清除 用药 剂量 监测 副作用 LMWH +肾脏 皮下 体重 否 少UFH +内皮/吞噬 静脉 APTT 是 多 Should LMWH Replace UFH in STEMI also?低分子肝素取代普通肝素NSTE ACS STE ACSPCIVTESTEEPLE安全常用华法林w 华法林属于一种口服维生素华法林属于一种口服维生素K K拮抗剂。目前拮抗

4、剂。目前一般应用国际正常比值（一般应用国际正常比值（INRINR）作为华法林的）作为华法林的剂量标准。近年多项大规模临床研究的华法剂量标准。近年多项大规模临床研究的华法林剂量均呈下降趋势。林剂量均呈下降趋势。w目前推荐目前推荐2.0-3.0INR2.0-3.0INR这样一个较低给药剂量这样一个较低给药剂量的参考指标，同样可以起到抗凝疗效，并可的参考指标，同样可以起到抗凝疗效，并可使出血危险性大大降低。使出血危险性大大降低。w房颤房颤w治疗和预防深静脉血栓治疗和预防深静脉血栓w预防心脏瓣膜置换术后栓塞预防心脏瓣膜置换术后栓塞w心梗心梗w预防肺栓塞预防肺栓塞华法林常见适应症华法林常见适应症华法林药

5、动学华法林药动学-吸收吸收w口服后吸收迅速，口服后吸收迅速，Tmax 0.3Tmax 0.34h4h，727296 h96 h抗凝作用起效最大，抗血栓形成则需抗凝作用起效最大，抗血栓形成则需6d6d起效起效w单剂量给药作用时间单剂量给药作用时间1.21.25d5d，多剂量给药作，多剂量给药作用时间用时间1.41.45d5dw停药后抗凝作用仍持续停药后抗凝作用仍持续4 45d5d药动学药动学w蛋白结合率为蛋白结合率为99%99%wVdVd 0.11 0.110.2 L/kg0.2 L/kgw原形药物消除原形药物消除T1/2 20T1/2 2060h60hw经肝代谢，肝细胞微粒体酶使之羟基化成为经

6、肝代谢，肝细胞微粒体酶使之羟基化成为无活性的化合物，进入胆汁，重吸收，经肾无活性的化合物，进入胆汁，重吸收，经肾由尿排出由尿排出w可通过胎盘，经乳汁分泌，但为非活性形式可通过胎盘，经乳汁分泌，但为非活性形式影响华法林的药物和食物影响华法林的药物和食物证据类型证据类型 I I类类w增强：酒精（如合并肝脏疾病），胺碘酮，促进合成代谢的增强：酒精（如合并肝脏疾病），胺碘酮，促进合成代谢的类固醇，西米替丁，安妥明，磺胺甲基异恶唑，红霉素，氟类固醇，西米替丁，安妥明，磺胺甲基异恶唑，红霉素，氟康唑，异烟肼（康唑，异烟肼（600mg/d600mg/d）,甲硝唑甲硝唑,咪康唑咪康唑,奥美拉唑奥美拉唑,保泰松

7、保泰松,炎痛喜康炎痛喜康,普罗帕酮普罗帕酮,普萘洛尔普萘洛尔,苯磺唑酮苯磺唑酮w抑制：巴比妥酸盐，立痛定，利眠宁，消胆胺，灰黄霉素，抑制：巴比妥酸盐，立痛定，利眠宁，消胆胺，灰黄霉素，乙氧萘乙氧萘(胺胺)青霉素，利福平，硫糖铝，富含维生素青霉素，利福平，硫糖铝，富含维生素K K的食物，的食物，大量食用酪梨大量食用酪梨 w无作用：酒精，制酸剂，阿替洛尔，丁尿胺，依诺沙星，氟无作用：酒精，制酸剂，阿替洛尔，丁尿胺，依诺沙星，氟西汀，痛力克，美托洛尔西汀，痛力克，美托洛尔 证据类型证据类型 IIII类类 w增强：扑热息痛，水合氯醛增强：扑热息痛，水合氯醛,环丙沙星，右环丙沙星，右丙氧芬，双硫醒，依曲

8、康唑，奎尼丁，苯妥丙氧芬，双硫醒，依曲康唑，奎尼丁，苯妥英，它莫西芬，四环素，流感疫苗英，它莫西芬，四环素，流感疫苗w抑制：双氯青霉素抑制：双氯青霉素w无作用：布洛芬，酮康唑无作用：布洛芬，酮康唑影响华法林的药物和食物影响华法林的药物和食物证据类型证据类型 IIIIII类类w增强：阿司匹林，双异丙吡胺，增强：阿司匹林，双异丙吡胺，5-5-氟尿嘧啶，氟尿嘧啶，酮基布洛芬，洛伐他汀，莫雷西嗪，萘啶酸，酮基布洛芬，洛伐他汀，莫雷西嗪，萘啶酸，氟哌酸，氧氟沙星，丙氧酚，奇诺力，甲苯氟哌酸，氧氟沙星，丙氧酚，奇诺力，甲苯酰吡酸钠，局部用的水杨酸盐类酰吡酸钠，局部用的水杨酸盐类w抑制：硫唑嘌呤，环孢霉素抑

9、制：硫唑嘌呤，环孢霉素A A，芳香维甲酸，芳香维甲酸，曲唑酮曲唑酮 影响华法林的药物和食物影响华法林的药物和食物证据类型证据类型类类w增强：头孢菌素，先锋霉素增强：头孢菌素，先锋霉素，,吉非罗齐，吉非罗齐，肝素，消炎痛，磺胺异恶唑肝素，消炎痛，磺胺异恶唑w无作用：地尔硫卓，烟草，万古霉素无作用：地尔硫卓，烟草，万古霉素影响华法林的药物和食物影响华法林的药物和食物w食物：主要是富含食物：主要是富含K K的食物会影响，如猕猴桃、的食物会影响，如猕猴桃、青豌豆、卷心菜、韭菜、菠菜、生菜、西柚青豌豆、卷心菜、韭菜、菠菜、生菜、西柚汁、奶酪、蛋黄和动物内脏汁、奶酪、蛋黄和动物内脏影响华法林的药物和食物影

10、响华法林的药物和食物华法林的副作用华法林的副作用 最常见的副作用是出血，如皮肤出血、鼻衄、最常见的副作用是出血，如皮肤出血、鼻衄、牙龈出血、胃肠道出血等，重者可有脑出血。牙龈出血、胃肠道出血等，重者可有脑出血。一般很少有临床重要出血。一般很少有临床重要出血。稍高而无出血，华法林可减量或继续观稍高而无出血，华法林可减量或继续观察。如有明显皮肤黏膜出血，应停用华法林。察。如有明显皮肤黏膜出血，应停用华法林。严重出血者不仅立即停用华法林，还应同时严重出血者不仅立即停用华法林，还应同时酌情给予、新鲜冰冻血浆、凝血酌情给予、新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物等。酶原复合物等。阿司匹林阿司匹林 (Aspirin

11、)(Aspirin)药理作用：药理作用：抑制血小板的第二相聚集。1.抑制环氧酶，阻碍AA衍变为TXA2。2.抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶。3.抑制内源性ADP、5-HT等释放。阿司匹林用量阿司匹林用量 临床情况 每日最小有效剂量（MG）心血管高危、男性 75高血压 75稳定性心绞痛 75不稳定心绞痛*75AMI 160TIA或缺血性卒中 50严重颈动脉狭窄 75急性缺血性卒中*160*没有发现更大剂量能使危险进一步降低 急性心肌梗死急性心肌梗死 心肌梗死后二级预防心肌梗死后二级预防 心绞痛心绞痛 冠脉血管重建术（搭桥、支架）冠脉血管重建术（搭桥、支架）短暂性脑缺血发作（）、可逆性缺血性

12、脑疾病短暂性脑缺血发作（）、可逆性缺血性脑疾病（）和卒中后二级预防（）和卒中后二级预防 透析患者动静脉分流透析患者动静脉分流 肯定有益：肯定有益：心血管意外阿司匹林适应症阿司匹林适应症 在心血管疾病中的应用心绞痛心绞痛一级预防一级预防冠状动脉冠状动脉旁路移植术旁路移植术心肌梗死心肌梗死 不稳定型不稳定型心绞痛心绞痛稳定型稳定型心绞痛心绞痛梗死后即梗死后即开始服用开始服用梗死后梗死后持续服用持续服用 每天服用每天服用，心梗的发生心梗的发生率将下降率将下降 。预防性应用，预防性应用，降低心脑血管降低心脑血管事件发生率事件发生率其益处已由其益处已由经经ISIS-2研究研究证实证实其益处已由其益处已由

13、多个随机临多个随机临床试验证实床试验证实减少术后并发症减少术后并发症和死亡率和死亡率w口服后，阿司匹林在胃、十二指肠快速吸收，并在1520分钟内达到血浆峰值水平，其抑制血小板作用维持4060分钟。但由于其抑制血小板作用的不可逆性，故作用可维持在血小板的整个生存期（72天）。其肠溶片可使血浆峰值水平时间延迟，故使抑制血小板作用时间延长。w循环半衰期约20分钟w本品主要在肝脏代谢，由肾脏排泄，当与碳酸氢钠同服时，游离型药物排泄增加，血浆药物浓度降低，则药物作用时间缩短。阿司匹林药动学阿司匹林药动学阿司匹林常见不良反应阿司匹林常见不良反应阿司匹林常见不良反应阿司匹林常见不良反应绝对禁忌症绝对禁忌症相

14、对禁忌症相对禁忌症支架搭档支架搭档氯吡咯雷氯吡咯雷w氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，通过不可逆地修饰血小板氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，通过不可逆地修饰血小板二磷酸腺苷（二磷酸腺苷（ADPADP）受体起作用，引起糖蛋白）受体起作用，引起糖蛋白GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa复合复合物的活化；阻断活化血小板的扩增，抑制其它激动剂诱导的血物的活化；阻断活化血小板的扩增，抑制其它激动剂诱导的血小板聚集，因此可全面抑制血小板聚集。小板聚集，因此可全面抑制血小板聚集。w其适用于血管支架植入术后、有过近期发作的中风、心肌梗塞其适用于血管支架植入术后、有过近期发作的中风、心肌梗塞和确诊外周动脉疾病

15、的患者，该药可减少动脉粥样硬化性事件和确诊外周动脉疾病的患者，该药可减少动脉粥样硬化性事件的发生（如心肌梗塞、中风和血管性死亡）。的发生（如心肌梗塞、中风和血管性死亡）。【氯吡格雷【氯吡格雷】【氯吡格雷【氯吡格雷】1.Jarvis B,Simpson K.Drugs 2000;60:34777.【氯吡格雷【氯吡格雷】w吸收吸收(口服口服):):快速，不受食物或者抗酸药物影响快速，不受食物或者抗酸药物影响w代谢代谢:快速肝脏代谢快速肝脏代谢w半衰期半衰期:8:8小时小时(但对于血小板具有不可逆的抑制效果，血但对于血小板具有不可逆的抑制效果，血小板的寿命大约为小板的寿命大约为710710天天)w排

16、泄排泄:5:5天后天后50%50%出现在尿中，出现在尿中，4646%通过大便通过大便w标准剂量标准剂量:75mg:75mg每天一次每天一次 w负荷剂量负荷剂量300mg300mg能快速起作用能快速起作用3 3小时内提供全部的抗血小板效果小时内提供全部的抗血小板效果阿司匹林抵抗定义阿司匹林抵抗定义 氯吡格雷氯吡格雷抵抗抵抗氯吡格雷抵抗的机制氯吡格雷抵抗的机制ASA和氯吡格雷抵抗的处理方法和氯吡格雷抵抗的处理方法GPIIb/IIIa受体拮抗剂GPIIb/IIIa受体拮抗剂1.单克隆抗体单克隆抗体，Abciximab（阿昔单抗），最早应用于临床的GPIIb/IIIa受体拮抗剂，是GPIIb/IIIa

17、受体的单克隆抗体，通过占据受体的位置而阻断血小板聚集反应。2.肽类抑制剂肽类抑制剂，Eptifibatide（依替非巴肽），是一类含有GPIIb/IIIa受体识别序列的低分子多肽。3.非肽类抑制剂非肽类抑制剂，静脉的Tirofiban（替罗非班），是肽衍生物，其药理性质与埃替非巴肽相似。GPIIb/IIIa受体拮抗剂GPIIb/IIIa受体拮抗剂相关共识GPIIb/a受体拮抗剂相关共识应用建议希望之星利伐沙班w利伐沙班（商品名Xarelto）是全球第一个口服Xa因子直接抑制剂。在凝血级联反应中，无论是内源性还是外源性途径，Xa因子均在凝血反应中发挥关键作用。利伐沙班通过高度选择性直接抑制Xa因

18、子可终止凝血酶爆发式生成。口服给药的利伐沙班吸收迅速，给药后24小时即达到血药浓度峰值，与食物同服不受影响；10mg利伐沙班绝对生物利用度接近100；药代动力学研究表明，利伐沙班可每日一次给药；治疗窗宽，无需常规凝血功能监测；无需根据年龄、性别、体重和种族调整剂量。【溶栓药物】激活纤溶酶原形成纤溶酶，使纤维蛋白降解，溶解已经形成的纤维蛋白血栓，同时降解纤维蛋白原。第一代 尿激酶、链激酶第二代 组织型纤溶酶原激活剂第三代 r-PA、TNK-tPA溶栓药物及分类溶栓药物及分类溶栓剂简介溶栓剂简介(第一代第一代)w链激酶（链激酶（SK）由C组溶血性链球菌产生 半衰期1033分钟 需与纤溶酶原结合后才

19、可激活纤溶酶原（间接激活作用）用法：150万U，60分钟静滴 抗原性，过敏反应，低血压 FIB非特异性：血液循环（血浆）及血栓处纤溶酶原溶栓剂简介溶栓剂简介(第一代第一代)w尿激酶（尿激酶（UK）肾脏产生，可从尿中提取 血管内皮细胞可产生uPA，因而无抗原性 非特异性纤溶激活剂 用法：2.2万U/kg，30分钟静滴 溶栓剂简介溶栓剂简介（第二代）（第二代）w组织型纤溶酶原激活剂组织型纤溶酶原激活剂(t-PA,rt-PA)人血管内皮合成丝氨酸类蛋白酶与纤维蛋白结合时活性加强（特异性）半衰期短：5分钟加速给药法：100mg，67头30分钟，33后60分钟w第二代溶栓剂有第二代溶栓剂有4个缺点：个缺

20、点：190 TIMI 3级只有50，(1540不能早期再灌注)2获此前向血流平均约需45 310左右的再堵率(5-25%)4颅内出血并发率0.3-0.7%w溶栓治疗者的死亡率并不降低于未溶栓者的50以上。溶栓剂简介溶栓剂简介（第三代）（第三代）w重组组织型纤溶酶原激活剂（重组组织型纤溶酶原激活剂（rPA）半衰期15分钟给药法：静推，1000万U，两次，间隔30分钟比t-PA更快恢复血流 溶栓剂给药途径溶栓剂给药途径 冠脉内给药冠脉内给药：适于SK或UK非选择性溶栓药，可减少剂量wSK：2万U冲击，24千U/分，再通后减半维持1小时，总量2550万UwUK：4万U冲击，8千U/分，再通后减半维持

21、1小时静脉用药静脉用药w适于所有纤溶剂w非选择性溶栓药SK或UK引起体循环纤溶现象w纤维蛋白原小于100mg每分升易出血溶栓治疗的适应症溶栓治疗的适应症 AMI持续疼痛30分钟心电图：ST段相邻两导联抬高0.1mv；新出现左束支阻滞症状出现时间：最好6小时，次之612小时。12小时依情况定 再灌注越早越好再灌注越早越好 溶栓治疗的适应症溶栓治疗的适应症w左倾左倾非常早期的AMI(4h-6h)年龄75岁者2180mmHg，舒张压110mmHg)；(7)近期曾行心肺复苏；(8)血小板计数低于100 109/L；(9)妊娠；(10)细菌性心内膜炎；(11)严重肝肾功能不全；(12)糖尿病出血性视网膜

22、病变；(13)出血性疾病；(14)动脉瘤；(15)左心房血栓。溶栓过程中注意事项溶栓过程中注意事项 w争分夺秒，越早越好w迅速询问病史，有无禁忌症w应常规检查血常规，血型，活化部分凝血激酶时间(APTT)，肝、肾功能，动脉血气，超声心动图，胸片，心电图等作为基线资料，用以与溶栓后资料作对比。w溶栓过程中密切观察症状和体征变化w查心肌酶变化（10小时后2小时一次）w备血，向家属交待病情，签署知情同意书。溶栓再通临床标准溶栓再通临床标准ST段2小时内或其间每半小时下降50胸痛2小时缓解70以上2小时内出现再灌注心律失常伴低血压酶峰提前：CKMB14小时；CK16小时 溶栓再通标准溶栓再通标准再通冠

23、造标准再通冠造标准wTIMI 0级：无造影剂通过wTIMI 1级：有造影剂通过病变wTIMI 2级：可充盈整根血管，但血流慢wTIMI3级：可充盈整根血管，血流正常。溶栓治疗副作用溶栓治疗副作用w溶栓的最大副作用(危险)是出血(约2%-5%)，但更大的危险是溶栓失败(约35%-55%)w多个研究表明，越有效的溶栓剂，出血并发症亦越多w颅内出血的发生率：SK：0.1-0.4%,tPA家族:0.6-1.2%，23倍于前者 w易出血影响因素：年龄、剂型、女性、消瘦 溶栓治疗的辅助治疗溶栓治疗的辅助治疗w辅助治疗的目的辅助治疗的目的：加速溶栓，克服溶栓抵抗及防止：加速溶栓，克服溶栓抵抗及防止再堵。特别

24、是后者。再堵。特别是后者。w再堵的原因再堵的原因：血管痉挛、血小板聚集、凝块结合的：血管痉挛、血小板聚集、凝块结合的凝血酶，部分溶解的凝块，和破裂斑块的致血栓活凝血酶，部分溶解的凝块，和破裂斑块的致血栓活性，严重残余狭窄，高剪切力，溶栓剂的促凝及激性，严重残余狭窄，高剪切力，溶栓剂的促凝及激活血小板活性。溶栓后破裂斑块暴露，露出的自由活血小板活性。溶栓后破裂斑块暴露，露出的自由凝血酶产生更多的凝血酶刺激血小板聚集，分泌血凝血酶产生更多的凝血酶刺激血小板聚集，分泌血管收缩物及管收缩物及PAI1对抗溶栓对抗溶栓w溶栓剂激活上述过程溶栓剂激活上述过程再堵再堵 溶栓治疗的辅助治疗溶栓治疗的辅助治疗溶栓

25、过程中，溶栓过程中，抗血小板抗血小板和和抗凝抗凝是必要的辅助是必要的辅助手段手段 阿司匹林已证明有效 而肝素效果尚有争议增加出血并发症 低分子肝素正在研究当中,亦有争议，II期临床证实其比普通肝素再通率高，再堵率低，正待III期证实，溶栓治疗的辅助治疗溶栓治疗的辅助治疗wGPb/IIIa受体抑制剂：再通率高，但出血并发症高 目前临床证据表明，GPIIb/IIIa拮抗剂(Reopro)半量溶栓剂(rt-PA,rPA)不仅增加再通率而且改善组织灌注，并且易化介入治疗。2个大型临床试验（3期）正在验证其有效性和安全性(GUSTO-IV AMI and ASSENT-3)溶栓治疗的局限性溶栓治疗的局限

26、性w尽管溶栓治疗已有较大进展，但充分而满意尽管溶栓治疗已有较大进展，但充分而满意的再灌注率，即使用最好的药物，的再灌注率，即使用最好的药物，90分钟内分钟内TIMI 3级血流者不超过级血流者不超过60，而颅内出血发，而颅内出血发生率在生率在1左右，严重出血并发症在左右，严重出血并发症在5左右左右 与溶栓有关的介入治疗的概念与溶栓有关的介入治疗的概念w直接直接PCI(Primnry PCI):不进行溶栓而直接PCIw补救性补救性PCI(rescue PCI):溶栓失败者紧急行PCI，前壁梗死可能更有益，对无症状下壁AMI者可能无益。w即刻即刻PCI：溶栓成功后立即对严重残余狭窄行PCI，目前资料显示无益处w延迟延迟PCI：溶栓后27天对具有残余狭窄病变进行的PCI，安全，可改善左室功能，对仍有缺血证据或多支病变者可能更有益。