11 弥散性血管内凝血[整理版]课件.ppt

1、弥散性血管内凝血,disseminated,intravascular,coagulation,(DIC)中国医科大学病理生理学教研室n 概述n 病因和发病机制n 诱发因素n 分期n 机能代谢变化-临床表现讲授内容内凝系统外凝系统（传统通路）（选择通路）血液凝固机制凝血旁路凝血过程三个阶段：,内凝途径,外凝途径,凝血活酶形成,（,a,PL,Ca2+,）,反馈性加速凝血酶原,向凝血酶的转化,凝血酶生成,诱导血小板的不可逆聚集,激活、III,激活纤溶酶原，增强,纤溶系统活性,纤维蛋白生成DIC病因如内毒素等a激肽释放酶原纤溶酶,激肽释放酶激肽原,激肽,低血压激肽的激活af激肽释放酶原激肽释放酶激肽

2、原,激肽纤溶酶原活,纤溶酶原,化素原,活化素纤溶酶原,纤溶酶纤维蛋白（原）,FDPC1,C1aC3,C3a凝血系统激肽系统纤溶系统补体系统凝血、纤溶、补体和激肽系统之间的关系凝血抗凝血1.内源性凝血系统（因子激活开始）2.外源性凝血系统（TF因子激活开始）3.旁路途径1.完整的血管内皮；,2.血流速度相对较快；3.单核吞噬系统作用；4.生理性抗凝物质；5.纤溶系统。DIC的发生是由于凝血力量超过抗凝血力量！概念：致病因子激活凝血系统血液凝固性微血栓形成凝血因子血小板激活纤溶系统血液凝固性出血微循环障碍休克器官功能障碍微血管病性溶血性贫血DIC的本质是什么？凝血功能异常！,血液凝固性先升高-表现

3、为微血栓形成；,再转变为血液凝固性降低-表现为出血。DIC的病因一、急性感染1.细菌：革兰氏阴性菌（脑膜炎球菌、大肠杆菌、绿脓,杆菌、变形杆菌）；,革兰氏阳性菌（金黄色葡萄球菌、溶血性链球,菌等）。2.病毒：流行性出血热、急性重症病毒性肝炎等。3.立克次体：斑疹伤寒。4.其它：恶性疟疾、黑热病、重度霉菌病。,二、妊娠并发症,羊水栓塞、胎盘早期剥离、死胎滞留、感染流产。三、恶性肿瘤转移性癌、肉瘤、恶性淋巴瘤。四、血液病,白血病、溶血性疾病、真性红细胞增多症、异常蛋白血症。五、大量组织损伤,严重创伤（挤压伤、烧伤、冻伤）,大手术（体外循环、器官移植、人工瓣膜置换、门脉高压分流术等）。发病机制发病机

4、制（一）（一）组织严重破坏，大量组织因子入血，组织严重破坏，大量组织因子入血，启动外凝系统启动外凝系统1.启动步骤：组织因子（启动步骤：组织因子（tissue factor,TF）释放）释放,并与并与因子结合。因子结合。2.原因：组织损伤释放原因：组织损伤释放TF VEC损伤表达损伤表达TF（感染）（感染）组织因子（组织因子（TFTF）：是由是由263263个氨基酸残基构成的跨个氨基酸残基构成的跨膜糖蛋白。膜糖蛋白。血管壁、血浆蛋白、血小板中任何一个部分的改变足够严重时，均有可能产生DIC组织组织 组织因子活性（组织因子活性（/mg）肝脏肝脏 10 肌肉肌肉 20 脑脑 50 肺脏肺脏 50

5、胎盘蜕膜胎盘蜕膜 2000 问：为什么产妇容易发生DIC？常见于：常见于：1.产科意外：约占产科意外：约占DIC病例的病例的8.620%见于：羊水栓塞、胎盘早剥、宫内死胎等见于：羊水栓塞、胎盘早剥、宫内死胎等 其中羊水栓塞最为常见。其中羊水栓塞最为常见。2.外科手术及外伤：约占外科手术及外伤：约占12.715%见于：胃、肠、肾脏、胆道等手术，大面积烧伤见于：胃、肠、肾脏、胆道等手术，大面积烧伤 挤压综合征挤压综合征3.肿瘤组织大量破坏：约占肿瘤组织大量破坏：约占2028.3%多发生于癌肿晚期，临床表现以慢性型为主。可多发生于癌肿晚期，临床表现以慢性型为主。可 见于前列腺、肺、肾、乳腺、胰腺、胆

6、道等癌肿，见于前列腺、肺、肾、乳腺、胰腺、胆道等癌肿，以广泛转移者诱发以广泛转移者诱发DIC。4.感染性疾病感染性疾病机制：,aa,a,TF,Ca2+aa(+)(+)传统通路选择通路a激活因子的活性可因TF的有无相差40000倍组织损伤二、血管内皮细胞受损，激活二、血管内皮细胞受损，激活，启动内凝系统，启动内凝系统启动步骤：启动步骤：因子活化因子活化 原原 因：异物入血，激活因：异物入血，激活 VEC损伤，胶原暴露，激活损伤，胶原暴露，激活 机制：机制：1）固相激活固相激活：因子因子与表面带负电荷的物与表面带负电荷的物质接触，其精氨酸上的胍基构型改变，活性部位质接触，其精氨酸上的胍基构型改变，

7、活性部位丝氨酸残基暴露而被激活，称为固相激活。丝氨酸残基暴露而被激活，称为固相激活。（例如，内毒素的脂多糖，体外的试管壁等）（例如，内毒素的脂多糖，体外的试管壁等）2）液相激活液相激活：液相激活又称酶液相激活又称酶 性激活，性激活，和和a在激肽释放酶、纤溶酶或胰蛋白酶等可溶在激肽释放酶、纤溶酶或胰蛋白酶等可溶性蛋白水解酶作用下，生成性蛋白水解酶作用下，生成a和碎片和碎片f，称液，称液相激活。相激活。,PK、HMW-K,PK、HMW-K,（a)负电荷PK,KKa、f、a（正反馈）注：,细菌、病毒、螺旋体，持续的缺血、缺氧、酸中毒，抗原抗体复合物以及内毒素在一定条件下均可损伤血管内皮细胞。,一方面

8、暴露内皮下胶原，激活内凝途径；,另一方面内皮细胞损伤，暴露或表达组织因子，也同时启动外凝途径。三、血小板被激活，血细胞大量破坏三、血小板被激活，血细胞大量破坏1.血小板被激活血小板被激活血小板在凝血过程中的作用血小板在凝血过程中的作用 血小板的生理特性：粘附，聚集，释放血小板的生理特性：粘附，聚集，释放 激活的血小板提供磷脂表面、与凝血因子的结合、释放颗粒内容物，激活的血小板提供磷脂表面、与凝血因子的结合、释放颗粒内容物，加速凝血过程。加速凝血过程。原因：血管内皮细胞损伤原因：血管内皮细胞损伤 机制：机制：血小板激活血小板激活 粘附，聚集，释放粘附，聚集，释放胶原,vWF,血小板Gpb,血小板

9、黏附并被激活,表达血小板膜糖蛋白,Gpb/a+纤维蛋白原+,Gpb/a,（,Gpb/a),（搭桥作用，使血小板聚集）,血小板结构,血小板细胞骨架蛋白再构筑表达“配体诱导的结合部位”,（血小板扁平，伸展）表面出现磷脂酰丝氨酸,或肌醇磷脂,结合、等,（带负电荷磷脂）凝血因子在血小板磷脂表面被浓缩、局限纤维蛋白网形成,（网罗血细胞形成,凝块）血块回缩,形成坚固血栓（血小板中肌动蛋白收缩）,血小板在DIC中一般为继发性作用。TXA2aGpPLCPIP2IP3DG肌浆网释放钙Ca2+-钙调蛋白肌动球蛋白收缩分泌释放PKCTXA2,PGG2/PGH,2,AA,PEPCPLA2COXTX合成酶激活剂血小板激

10、活过程激活剂（血小板内）,RBC大量损伤的原因：异型输血，各种原因的溶血。,2.红细胞大量破坏：RBC破坏,释放ADP（血小板激活剂）促进血小板粘,附聚集,RBC膜磷脂局限、等促发凝,血反应,中性白细胞、单核细胞破坏能释放组织凝血活酶，促进DIC发展。,3.白细胞破坏,目前认为中性粒C，单核C，急性早幼粒C白血病的早幼粒C,内含有丰富的促凝物质，它们就是组织因子。,如：内毒素，IL-1，TNF诱导中性粒C表达TF四、促凝物质入血1.蛇毒：如圆斑蝰蛇蛇毒、,锯鳞蝰蛇毒等,（Ca2+）,a，,a,a2.急性坏死性胰腺炎：有大量胰蛋白酶入血，,a,a,a,+影响影响DICDIC发生发展的因素发生发展

11、的因素一一.单核巨噬细胞系统功能受损单核巨噬细胞系统功能受损 单核巨噬细胞系统具有吞噬及清除血液中的凝单核巨噬细胞系统具有吞噬及清除血液中的凝血酶、纤维蛋白、其他促凝物质，也可清除纤溶血酶、纤维蛋白、其他促凝物质，也可清除纤溶酶、纤维蛋白降解产物及内毒素的作用。因此，酶、纤维蛋白降解产物及内毒素的作用。因此，当单核巨噬细胞系统功能严重障碍时会促使当单核巨噬细胞系统功能严重障碍时会促使DIC的形成。的形成。如：内毒素休克、大剂量的应用肾上腺皮质激素、如：内毒素休克、大剂量的应用肾上腺皮质激素、全身性全身性Shwartzman反应（反应（gneralized shwartzman reaction

12、,GSR)二二.血液凝固的调控失调血液凝固的调控失调 血管内主要存在的两种抗凝机制：血管内主要存在的两种抗凝机制：.蛋白酶类凝血抑制机制：蛋白蛋白酶类凝血抑制机制：蛋白C .蛋白酶抑制物类抑制机制：蛋白酶抑制物类抑制机制：抗凝血酶抗凝血酶（AT-）组织因子途径抑制物组织因子途径抑制物（TFPI）1.蛋白C缺乏或活性下降,蛋白C(protein,C,PC,),蛋白C系统,血栓调节蛋白,(thrombomodulin,TM),蛋白S,(protein,S),蛋白C抑制物(protein,C,inhibitor,PCI)PC,依赖于VitK，在肝脏合成。凝血酶、胰蛋白酶均能激活PC，激活的PC称为活

13、化蛋白（APC），有多方面抗凝血，抗血栓功能。,灭活a、,a,A.阻碍了,a和,a组成的因子激活物形成,B.阻碍了a和a组成的凝血凝血酶原激活物的形成,阻碍a与血小板的结合,刺激纤溶酶原激活物的释放，促进纤维蛋白溶解 PS：血管内皮细胞或血小板膜上有一种含血管内皮细胞或血小板膜上有一种含-羧基谷氨酸的羧基谷氨酸的蛋白质，即是蛋白质，即是PS，目前认为，目前认为PS是作为是作为APC的辅酶而的辅酶而起起 作用的。作用的。作用：作用：.加速加速APC对对a的灭活：的灭活：.对补体的作用：对补体的作用：PS40%以游离形式存在，具有抗以游离形式存在，具有抗凝活性，凝活性，60%与与C4bP形成复合物

14、，失去抗凝活性，形成复合物，失去抗凝活性，而而C4bP是急性时相反应蛋白。是急性时相反应蛋白。,血栓调节蛋白（TM）：,TM是血管内皮细胞上存在的凝血酶受体，TM与凝血酶结合后，可降低其凝血活性，但另一方面却加大了其激活PC的作用。,因此，TM是使凝血酶由促凝转向抗凝的重要的血管内凝血抑制成分。2.抗凝血酶抗凝血酶（AT-）减少：）减少：血浆中最重要的抗凝物质就是血浆中最重要的抗凝物质就是AT-和肝素，约和肝素，约占全部抗凝血酶活性的占全部抗凝血酶活性的75%。机制：机制：AT-是一种丝氨酸蛋白酶抑制物，而是一种丝氨酸蛋白酶抑制物，而a、a、a、a、a的活性中心均含有丝氨酸残基。的活性中心均含

15、有丝氨酸残基。肝素作用于肝素作用于AT-的的Lys残基可大大增强其抗凝活性残基可大大增强其抗凝活性 肝素肝素 AT-a 另外，组织因子途径抑制物（另外，组织因子途径抑制物（TFPI）也属于蛋白酶抑）也属于蛋白酶抑制物类抗凝物质，其主要作用是抑制制物类抗凝物质，其主要作用是抑制 a/TF、a。AT-,(ArgSer),（Ser）a三、肝功能严重障碍,正常肝脏能合成凝血因子（、），也可灭活a、a、,a、等，并能合成具有抗凝和纤溶作用的物质（PC、AT-、纤溶酶原）。所以重症病毒性肝炎，严重肝硬变时，体内凝血、抗凝、纤溶作用将发生严重紊乱。1.合成,AT-、PC、纤溶酶原减少2.肝细胞灭活a、a、,

16、a能力下降3.肝炎病毒等激活凝血因子4.肝细胞大量坏死，释放组织凝血活酶（TF）样物质四、血液的高凝状态,是指血液凝固性增高而抗凝功能降低的一种病理状态。,1.妊娠血小板及凝血因子（、）抗凝及纤溶物（AT-、t-PA、u-PA）来自胎盘的纤溶抑制物（纤溶酶原活化素抑制物PAI）注：纤溶酶原活化素包括,t-PA、u-PA,组织纤溶酶原激活物（,t-PA）,几乎所有组织中都含有数量不等的t-PA，其中以子宫、肺、前列腺、卵巢、甲状腺和淋巴结中的含量最高。,产生部位：血管内皮细胞合成，缺氧、酸中毒、组胺、PAF等都可使t-PA从内皮细胞释放。,功能：将纤溶酶原精561-缬562处肽链裂解，,形成具有

17、活性的纤溶酶。,灭活：在肝脏。,DIC时，常伴有继发性纤溶系统激活，,这是因微血管中血栓形成，纤维蛋白沉积，致t-PA从内皮细胞释放。尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）,尿激酶在尿中以一种前体存在，称为前尿激酶。在尿中或在提取过程中被少量蛋白分解酶如胰蛋白酶、激肽释放酶分解为低分子量尿激酶和高分子量尿激酶。尿激酶一般是指高、低分子量尿激酶的混合物。产生部位：目前认为泌尿生殖系,上皮细胞是u-PA的主要,产生部位。功能：与t-PA一样，另t-PA与u-PA,有协同激活纤溶作用。,纤溶酶原活化剂抑制物（PAI）产生部位：血管内皮细胞功能：使t-PA活性降低破坏途径：APC、凝血酶均可中和PAI2.

18、酸中毒,酸中毒损伤VEC启动内、外凝系统,当PH值时：肝素抗凝活性,凝血因子活性,血液高凝,血小板聚集性3.抗磷脂综合征（APS）,自身免疫性疾病，患者血清中存在APA，APA是迄今所知可直接诱发血液高凝状态的唯一自身抗体。可能作用环节：损伤血小板和内皮C膜带负电荷磷脂暴露,血液处于抑制PC活化或抑制APC活性,高凝状态使PS五、微循环障碍休克MC障碍血液淤滞红细胞聚集、血小板粘附,酸中毒及内皮细胞损伤,肝、肾血供凝血、纤溶产物清除六.纤溶过度抑制,纤溶蛋白溶解系统活性受抑微血栓不易分解促进DIC的形成见于：不恰当地应用EACA、PAMBA典型DIC的3个时期,高凝期,消耗性低凝期,继发性纤溶

19、期凝血纤溶系统激活，凝血酶微血栓形成凝血系统激活的同时纤溶系统也被激活；凝血因子和血小板消耗；纤溶系统继发性激活，纤溶酶大量生成；FDP产生；实验室检查血液凝固性升高降低降低凝血时间血小板粘附性血小板，Fg凝血酶原时间延长凝血时间延长血小板,，Fg,FDP，3P试验阳性凝血酶时间延长,急性DIC，高凝期不容易发现；消耗性低凝期和继发性纤溶亢进期可以部分交叉。n分型：n,急性型n1.按发生快慢分,亚急性期n,慢性型n2.按代偿情况分：n ,失代偿型,代偿型,过度代偿型,n ,凝血因子,消耗生成,消耗=生成,消耗生成,n ,DIC程度,急，重,轻,慢性,恢复期,n ,症状,典型,不明显,不典型,n

20、,实验室检查,凝血因子,无明显异常,凝血因子,n,nDIC的临床表现n出血、休克、器官功能障碍、贫血。n一.出血,发生率高达84%88%；n机制：n1.凝血物质的消耗n2.纤溶系统激活：（1）KK激活纤溶酶,（2）tPA合成和释n,放3.纤维蛋白降解产物（纤维蛋白降解产物（FDP）的形成）的形成概念：概念：纤溶酶水解纤维蛋白原（纤溶酶水解纤维蛋白原（Fbg）或纤维蛋白（）或纤维蛋白（Fbn）产生的多肽片段，称为纤维蛋白降解产物（产生的多肽片段，称为纤维蛋白降解产物（FDP）。）。A B肽肽 DFb(g)n Y X片段片段 E D作用：抗凝作用：抗凝 X.Y碎片：与碎片：与FM聚合，抑制纤维蛋白

21、多聚体的形成聚合，抑制纤维蛋白多聚体的形成 Y.E碎片：抗凝血酶作用碎片：抗凝血酶作用 D碎片：抑制碎片：抑制FM聚合聚合 大部分大部分FDP：抑制血小板粘附、聚集：抑制血小板粘附、聚集FDPFDP的检查的检查 w w 血浆鱼精蛋白副凝试验血浆鱼精蛋白副凝试验（plasma protamin paracoagulation test，3P试验）试验）正常：（正常：（）DIC：（：（+）意义：检查意义：检查FDP X片段的存在。片段的存在。w w D二聚体检查二聚体检查 D二聚体（二聚体（D-dimer，DD）是纤溶酶分解纤）是纤溶酶分解纤维蛋白（维蛋白（Fbn）的产物）的产物 DIC诊断的重要

22、指标诊断的重要指标，是反映是反映继发性纤溶亢进继发性纤溶亢进的重要指标的重要指标,纤维蛋白（原）,纤维蛋白原,FDP,纤维蛋白单体纤溶酶凝血酶（X、Y、D、E）纤维蛋白单体可溶性复合物（FM+X）硫酸鱼精蛋白(或乙醇）FM,X自我聚合,沉淀血浆鱼精蛋白副凝试验原理DIC出血的临床特点：,1.广泛、多个部位出血，不能用原发疾病解释；,2.常伴有DIC的其,它临床表现，如休克等；,3.常规的止血药无效。DIC出血的发生机制致病因素致病因素激活凝血系激活凝血系统统微血栓形成微血栓形成消耗血小板、消耗血小板、凝血因子凝血因子出出血血纤溶系统激活纤溶系统激活纤溶酶纤溶酶 加重血小板、加重血小板、凝血因子

23、消耗凝血因子消耗FDP 二、休克,DIC是通过启动休克的3个始动环节引起休克的！致病因素致病因素凝血系统激活凝血系统激活出血出血 有效循环血量有效循环血量 微血栓形成微血栓形成回心血量回心血量 心泵功能心泵功能 激肽、补体、激肽、补体、纤溶系统激活纤溶系统激活血管扩张、血管扩张、外周外周阻力阻力，通透性通透性 三、器官功能障碍,DIC时，器官功能障碍主要由于微血栓大量形成！,肺-呼吸功能障碍,肾-肾功能障碍,心-心泵功能障碍,肾上腺皮质-华-佛,综合症,垂体-席汉综合症 心肌中的微血栓心肌中的微血栓肝内微血栓肝内微血栓四、贫血-微血管病性溶血性贫血,DIC血象（裂体细胞）,机制：1.RBC挂在

24、纤维蛋白丝上，不断受血流的冲击而引起红细胞破裂；2.红细胞变形能力下降，脆性增加。防治原则一、防治原发病二、改善微循环,1.扩容,2.解痉,3.纠酸,4.抗血小板聚集三、重建凝血、纤溶的动态平衡1.抗凝疗法肝素,指征：能迅速除去病因的DIC,原则：宜早不宜晚,剂量：遵循个体化原则,无效时考虑：病因未去除、血小板因素、,AT-,减少,慎用范围：DIC晚期继发纤亢、肝肾功能不全AT-,在肝素治疗开始后即刻用AT-,，但在DIC后期伴继发纤亢时应慎用或不用。2.DIC恢复期,酌情输新鲜血、或补充凝血因子、血小板。典型病例,患者，女，29岁。因胎盘早期剥离急诊入院。,妊娠8个多月，昏迷，牙关紧闭，手足

25、强直；眼球结膜有出血斑，身体多处有瘀点、瘀斑，消化道出血，血尿；血压10.64/6.65kPa(80/50mmHg)，脉搏95次/分、细速；尿少。,实验室检查（括号内是正常值）：Hb70g/L（110150），RBC2.71012/L（3.55.0,12/L），外周血见裂体细胞；血小板85,109/L（100300,109/L），纤维蛋白原1.78g/L（24g/L）；凝血酶原时间20.9秒（1214），鱼精蛋白副凝试验（3P试验）阳性（阴性）。尿蛋白+，RBC+。,4h后复查血小板75,109/L，纤维蛋白原1.6g/L。,试分析该病例DIC的证据、发病机制、诱发因素和分期。n本章目的要求：,n,1.掌握DIC，GSR、微血管病性溶血性贫血的概念,及英语词汇。,n,2.掌握DIC的发病机制，机体变化和临床表现。,n,3.熟悉影响DIC发生发展的因素，DIC的分期、分型。n,4.了解DIC的防治原则。,n n,