092406160冯仁超酒精依赖相关基因的遗传多态性课件.ppt

1、酒精依赖相关基因的遗传多态性酒精依赖相关基因的遗传多态性 v酒精依赖综合征(alcohol dependence syndrome,ADS)指反复大量饮酒引起的特殊心理状态，表现为对酒精的渴求和经常需要饮酒的强迫性体验，可连续或间断出现，停止饮酒常出现戒断症状，是饮酒导致对酒精的精神或躯体依赖。遗传因素与酒精依赖的关系v虽然酗酒与社会和文化的因素相关，但传统的多因子疾病研究方法如家系调查、双生子和寄养子等经典的群体遗传学以及大样本前瞻性研究，神经生理与神经化学研究都表明遗传因素在酒依赖发病过程中起重要作用。酒精依赖的研究报告v在酒精依赖的研究报告中，乙醇脱氢酶(alcohol dehydrog

2、enase,ADH)和乙醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase，ALDH)，已经被证实是能影响饮酒依赖性和醉酒等饮酒行为的基因。目前已证实酒精依赖的遗传倾向是由多基因决定的。一.乙醇代谢相关基因与酒精依赖 v酒精中的主要成份为乙醇。饮酒后，乙醇在体内主要通过胃和小肠吸收进行代谢，在体内的乙醇脱氢酶(ADH)、乙醛脱氢酶（ALDH）、微粒体乙醇氧化酶系包括细胞色素2E1（CYP2E1）酶的参与下进行。大部分乙醇主要经ADH 作用生成乙醛，再经乙醛脱氢酶作用生成乙酸，然后进入氧化循环反应，最终代谢生成二氧化碳和水。1.ADH、ALDH基因与酒精依赖 v1、人群中发现有7种多态性的A

3、DH（ADH1-ADH7）v2、人类ALDH 基因家族人群中发现有7种多态性的ADH（ADH1-ADH7）v1.ADH2在酒精代谢过程中有很重要的作用。人类ADH2基因位于4号染色体，有3个等位基因ADH2*1,ADH2*2,ADH2*3。v2.ADH2*1 在第3外显子处发生G143A点突变形成ADH2*2，在ADH2*1 第9外显子处发生T1107C点突变形成ADH2*3。ADH2*1为野生型，表达产物缺乏乙醇脱氢酶活性，ADH2*2和ADH2*3具有正常的乙醇脱氢酶活性。人类ALDH 基因家族v1、其中ALDH2 是和酒依赖密切相关并具有多态性的主要代谢酶，在亚洲人群有高度遗传多态性。v

4、2、ALDH2在第12外显子出现碱基替换（GA）突变位点，这个单碱基的突变导致ALDH2第487位置发生了谷氨酸到赖氨酸的替换，从而使ALDH2丧失酶活性。v3、基因型ALDH2*1/ALDH2*2 个体和ALDH2*2/ALDH2*2 个体ALDH无活性或活性极弱，这两种基因型个体可使乙醛在体内堆积。相关基因与酒精依赖v1.携带ADH2*2 和ALDH2*2(乙醇清除-乙醛蓄积型)的个体饮酒后,血液中乙醛的浓度峰值及持续时间均大于携带ADH2*1 和ALDH2*1(乙醇蓄积-乙醛清除型)基因的个体。乙醛促进儿茶酚胺类分泌，可出现烦躁不安、心动过速、面部潮红等，对酒依赖患病可起到一定的被动保护

5、作用。相关基因与酒精依赖v2。ADH2*1/*1 型在酗酒者中频率高，ADH3*2 等位基因的个体易产生酒精依赖、酒精中毒，酒精成瘾群体ADH2*1、ADH3*2基因型比例偏高。在嗜酒人群中基因型ALDH2*1/ALDH2*1分别高于ALDH2*1/ALDH2*2 和ALDH2*2/ALDH2*2。Crabb等研究发现日本人群中ALDH2 基因型对应脸红反应表型，无论携带无活性的ALDH2*2 是杂合子还是纯合子，ALDH2 都没有活性。ALDH2 基因多态性是影响饮酒行为的最有特征的遗传因素，可以影响饮酒行为。相关基因与酒精依赖v3.研究显示ADH 基因的多态性频率分布与酒精依赖的关系在不同

6、的人群中差异很大。在日本、韩国、中国大陆及台湾地区等一些国家和地区的研究证实，在东南亚人群中纯合的ADH2*2/ADH2*2 分布呈高度优势。而ADH2*3 主要在非洲裔美国人中被发现，相关基因与酒精依赖v4.Ehlers研究发现，具有ADH2*3 等位基因的人产生酒依赖的危险因子较低。但又有研究指出ADH 多态性是与ALDH2 基因连锁才能表现出与饮酒行为相关。而ALDH2*2在不同地区或民族也可能会有不同的频率分布，罗怀容等在检测中国武汉汉族群体后发现ALDH2*2 频率是12。还有研究检测到亚洲人群中携带ALDH2 杂合子及纯合子基因型总和约5O，与亚洲人群中有脸红反应的表型一致。神经递

7、质相关基因与酒精依赖v1.儿茶酚氧位甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase，COMT)基因与酒精依赖 2.多巴胺受体D2基因与酒精依赖 v3.阿片受体基因与酒精依赖 1.儿茶酚氧位甲基转移酶基因与酒精依赖 v COMT 是具生物活性或毒性的儿茶酚胺的主要代谢酶，也是中枢神经系统外多巴胺的主要降解酶。乙醇代谢所产生的乙醛促进儿茶酚胺类分泌，可出现烦躁不安、心动过速、面部潮红等，多巴胺、5羟色胺释放可致神经精神症状的发生。研究表明，编码儿茶酚胺受体蛋白和儿茶酚胺类代谢酶的基因具有多态性，所表达的不同结构的受体蛋白和酶的自身稳定性和与儿茶酚胺的亲和性不同，从而可以影响儿

8、茶酚胺所致的生理效应，因而推测它可能与酒精依赖的遗传易感性有关。v Tiihonen 等研究发现I型(25 岁以后出现)酒精成瘾患者当中A等位基因频率明显高于对照组,提示低活性的个体可能易患酒精依赖。有研究发现中国人COMT 等位基因以G为主,占73%,基因型以野生型G/G 为主,占52%,而低活性的突变型纯合子A/A 只占5%,杂合子G/A 占43%。中国汉族人群COMT 基因高活性的等位基因、高活性的基因型明显高于西方人种,说明COM T 基因多态性东方人和西方人种间存在明显差异。到目前为止已发现COMT 基因编码区至少有8个单核苷酸多态变异，变异可导致COMT 基因对某一限制性内切酶酶切

9、位点的多态性，这为采用基因分析技术对COMT 基因进行分析提供了基础。2.多巴胺受体D2基因与酒精依赖 v脑内多巴胺能神经细胞主要定位于中脑的黑质致密区、中脑腹侧被盖区、下丘脑及脑室周围。奖赏效应在成瘾行为中有很重要的作用，中脑边缘多巴胺系统的愉快中枢，几乎参加了所有滥用物质的奖赏效应，大多数滥用物质包括酒精均具有正性加强作用。酒精可以引起多巴胺释放的非自然奖赏效应。v目前有充分的实验证据表明多巴胺受体缺失、酒精依赖、对奖赏刺激的敏感性降低这三者之间有关联，多巴胺D2受体减少或缺失可使个体的酒精依赖阈值降低。而多巴胺受体活性增加时,酒精的强化作用随之增强，临床工作中D2受体拮抗剂可以用于酒精依

10、赖的治疗,还发现它们能抑制对酒精的强化作用。3.阿片受体基因与酒精依赖 v 酒精依赖与人的兴奋特别是人的欣快感有关，内源性阿片犒赏通路参与奖赏效应可以引起人的欣快感。酒精的代谢产物乙醛与儿茶酚胺结合可以生成阿片类受体激动剂TIQ；酒精兴奋内源性阿片类物质如-内啡肽的释放，间接兴奋阿片类受体，使摄入酒精能产生吗啡样效应；而且酒精还能提高阿片类受体对内源性阿片物质的敏感性。总结v 综上所述，个体的饮酒行为是一个复杂的机体活动，饮酒发生的精神、生理变化，应与多种遗传因素的协调作用有关。由于单一因素研究有一定的局限性，研究结果可能出现矛盾，不能全面和较准确的揭示事物的本质。应联合分析多个候选基因并结合

11、地域，环境、民族等进行进一步的研究。参考文献v基金项目：云南省自然科学基金项目（编号:2007C223M）资助Supported by Natural Science Foundation of Yunnan Province(No.2007C223M)作者简介：贺艮峰（1980），男，汉族，山西人，硕士研究生，研究方向：法医分子遗传学。Tel:0871-5338831;E-mail: 通讯作者：景强（1958），女，汉族，四川人，教授，硕士，研究方向：法医分子遗传学。参考文献v行为遗传学 第四版.vRobert Plonmin,John C.DeFries 著v温暖 王小慧 译v华东师范大学出版社v2008年1月参考文献v现代遗传学 v张建民 编著v化学工业出版社 v2005年1月