第3章药物效应动力学zll课件.ppt

1、1第三章2 第 一 节药物的基本作用Basic Effects of Drugs第三章3血管收缩心率加快血压升高NE-R一、药物作用和药理效应 药物作用:对机体细胞的初始作用特异性：构效关系药理效应：引起的机体反应兴奋：功能增强抑制：功能降低4阿托品阿托品 Ml 腺体腺体l 眼眼l 平滑肌平滑肌l 心脏心脏阻 断阻 断选选 择择 性性5药物作用 副反应 毒性反应 后遗效应 停药反应 变态反应 特异质反应 对因治疗 对症治疗 补充(替代)治疗治疗作用不良反应对机体不利、不符用药目的二、治疗作用和不良反应6治疗剂量治疗剂量出现的与治疗无出现的与治疗无关的作用关的作用 1.副反应副反应 7口干唾液分

2、泌扩瞳抑制瞳孔括约肌心率解除迷走神经对心脏的抑制 解痉内脏平滑肌松弛阿 托 品M受体阻断药82.毒性反应用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。药理作用延伸l 急性毒性，LD50l 慢性毒性l 致畸胎l 致癌l 致突变9l苯巴比妥催眠苯巴比妥催眠 次晨头晕、次晨头晕、困倦困倦 3.后遗效应后遗效应停药后，阈剂量下停药后，阈剂量下残留药物引起的生物效应残留药物引起的生物效应104.停药反应停药反应 突然停药后原有疾病加重突然停药后原有疾病加重 也称反跳也称反跳l 长期服用可乐定停药次日长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高血压即急剧升高11 5.变态反应变态反应药物不同，反应相同药物不同，反应相同

3、 仅见于少数特殊病人，仅见于少数特殊病人，很很小量小量即可引起。即可引起。12变态反应分型13 6.特异质反应特异质反应特异质病人对某种药物反应特异质病人对某种药物反应异常增高异常增高遗传性遗传性 G-6-PD（葡萄糖（葡萄糖6磷酸脱氢磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血14药物即毒物，利弊并存药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用，必须权衡，正确应用15 第 二 节 药物的量效关系 Dose-effect Relationship第三章161、量：药物的剂量、量：药物的剂量17最最小小有有效效量量最最小小中中毒毒量量治疗量治疗量常用量常用量最最小小致致死死量量极

4、极量量18 2、效：药物作用所产生的效应、效：药物作用所产生的效应量反应量反应质反应质反应19量反应与质反应量反应与质反应(1)如心率，血压，尿量等值如心率，血压，尿量等值20量效曲线量效曲线21剂量达阈剂量达阈值方产生值方产生效应效应在一定剂量在一定剂量范围内，效范围内，效应与剂量成应与剂量成正比正比增加剂量，可产生最大效应增加剂量，可产生最大效应达最大效应后增加剂量不再达最大效应后增加剂量不再增强效应增强效应变异性变异性最大效应最大效应(Emax)药物浓度药物浓度效应强度效应强度22效能效能药物浓度药物浓度效应强度效应强度作用强度作用强度（potency）产生最大效应的能力产生最大效应的能

5、力反映药物的内在活性反映药物的内在活性 引起等效反应的相对浓度或引起等效反应的相对浓度或剂量剂量 药物产生同一效应剂量比较药物产生同一效应剂量比较2324质反应质反应：药理效应用有或无、：药理效应用有或无、阳性或阴性表示，称为质反应。阳性或阴性表示，称为质反应。量反应与质反应量反应与质反应（2）如死亡、睡眠、麻醉等出现或不出如死亡、睡眠、麻醉等出现或不出 现。现。2526效应强度效应强度药物浓度药物浓度100%50%0最小有效最小有效浓度（阈浓度（阈浓度）浓度）半数有效量半数有效量(EC50或或ED50)引起引起50%阳性反应阳性反应 50%最大效应的量最大效应的量27半数致死量半数致死量（L

6、D50或或LC50）引起引起50%动物死亡的剂量动物死亡的剂量28 安全范围安全范围 ED95和和LD5之间的范围。之间的范围。治疗指数（治疗指数（TI）：LD50/ED50表示药物安全性表示药物安全性29治疗指数治疗指数(Therapeutic Index)表示药物表示药物安全性安全性效应效应死亡死亡治疗指数治疗指数30第第 三三 节节药物与受体药物与受体Interaction of Drug and Receptor第三章31 一类介导细胞信号传导的一类介导细胞信号传导的功能蛋白质功能蛋白质，能，能识别周围环境中某种识别周围环境中某种微量化学物质微量化学物质，首先与，首先与之结合，并通过中

7、介的之结合，并通过中介的信息转导与放大系统信息转导与放大系统，触发随后的生理反应或药理效应。触发随后的生理反应或药理效应。一、受体概念一、受体概念32内源性配体信息放大系统生理、药理学反应二、受体的特性l 功能蛋白,细胞膜或细胞内l 可识别微量化学物质l 介导细胞信号传导Receptor 药物33灵敏性灵敏性 低浓度配体有显著效应低浓度配体有显著效应 高特异性高特异性 化学结构特异性化学结构特异性 多样性多样性 同一受体可广泛分布至不同细同一受体可广泛分布至不同细胞胞可饱和性可饱和性:与受体数量有限有关与受体数量有限有关可逆性可逆性：结合后可解离；可置换结合后可解离；可置换34三、受体与药物的

8、相互三、受体与药物的相互作用作用受体结合量与效应的受体结合量与效应的关系：关系：D+R DR E35亲和力亲和力内在活性内在活性激活受体的能力激活受体的能力100%0作用强度作用强度与受体结合的能力与受体结合的能力 效能效能36激动药激动药 =100部分激动药部分激动药 0%100%拮抗药拮抗药 =0 四、作用于受体的药物分类四、作用于受体的药物分类37 降低其亲和力，而不改变内在降低其亲和力，而不改变内在活性活性 增加激动药剂量后量效曲线平增加激动药剂量后量效曲线平行右移行右移竞争性拮抗药竞争性拮抗药与激动药竞争同一受体，可逆性结合与激动药竞争同一受体，可逆性结合38激动药激动药 递增剂量递

9、增剂量的竞争性拮抗药的竞争性拮抗药激动药激动药 剂量比剂量比对数浓度（激动药对数浓度（激动药）最大效应（最大效应（%）39剂量比剂量比增加后的激动药剂量增加后的激动药剂量（D）原激动药剂量原激动药剂量（D）剂量比为剂量比为2时时（D/D=2）竞争性拮抗药竞争性拮抗药浓度的负对数浓度的负对数反映拮抗药的拮抗强度，反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所需越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强拮抗药浓度越小，拮抗作用越强拮抗参数拮抗参数40非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药在拮抗药作用下，激动药的亲在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，增加和力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时剂量也

10、不能恢复到无拮抗药时的的Emax41激动药激动药药物的对数浓度药物的对数浓度最大效应（最大效应（%）竞争性拮抗药竞争性拮抗药非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药42机制：l拮抗药与受体成强键结合，如共价键，解离速率=0，相当于灭活了部分受体l拮抗药阻断了受体结合后的某一中介反应环节，受体的结合未受影响43储备受体通常全部受体被占领才产生Emax高活性药物激活部分受体即产生Emax，剩余的未被激活受体称储备受体44五、受体类型五、受体类型门控离子通道型受体（门控离子通道型受体（离子通道型受体离子通道型受体)(G 蛋白耦联受体蛋白耦联受体)(细胞内受体细胞内受体)(具酪氨酸激酶活性受体具酪氨酸激酶活性受体

11、)451.门控离子通道型受体门控离子通道型受体（离子通道型受体）（离子通道型受体）配体配体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）464-5个亚单位个亚单位（肽链）组成，（肽链）组成，反复反复4次穿过次穿过细胞膜细胞膜受体活化受体活化 离子通道开放离子通道开放 膜去极化膜去极化或超极化或超极化472.G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体 最多，其作用需最多，其作用需G-蛋白参与蛋白参与48=肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜=氨基酸组成不同导致配体特异性=细胞内部分有GP结合区49G-蛋白蛋白(鸟苷酸结合调节蛋白鸟苷酸结合调节蛋白)：细

12、胞膜内侧，由细胞膜内侧，由、亚单位亚单位组成组成l Gs：激活：激活AC cAMP l Gi：抑制抑制AC cAMP 50513.具酪氨酸激酶活性的受体具酪氨酸激酶活性的受体 细胞外段，与配体结合区细胞外段，与配体结合区l 中间段，穿透细胞膜中间段，穿透细胞膜l 细胞内段，酪氨酸激酶细胞内段，酪氨酸激酶配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子长因子、血小板生长因子、淋巴因子52配体与细胞外段结合配体与细胞外段结合 构型改变构型改变酪氨酸激酶活化酪氨酸激酶活化 残基磷酸化残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶激活细胞内蛋白激酶 DNA、

13、RNA合成加速合成加速 蛋白合成加速蛋白合成加速产生生物学效应产生生物学效应53STATSTATJAKJAKY YPPPPPP细胞因子细胞因子STATSTATPP核转位核转位与与DNA结合结合诱导转录诱导转录细胞表型细胞表型改变改变细胞因子细胞因子应答元件应答元件 酪氨酸磷酸化酪氨酸磷酸化544.细胞内受体细胞内受体配体配体 皮质激素、性激素、甲状皮质激素、性激素、甲状腺激素、腺激素、Vit.D55Effect56HRE靶基因靶基因基因组基因组DNA皮质激素、性激素、甲状腺激素、皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D受体受体mRNA共共激活因子激活因子TBPRNA聚合酶聚合酶II蛋白质蛋白质

14、生理效应生理效应基础转录因子基础转录因子TATA box57第一信使系指多肽类激素、神经递质及细胞因子（包括白细胞介素和生长因子两大类）等细胞外信使物质。第二信使有环核苷酸类(cAMP、cGMP)、细胞膜肌醇磷脂代谢产物(IP3、DG)以及Ca2+。第三信使是指负责细胞核内外信息传递的物质，包括生长因子、转化因子等。参与基因调控，细胞增殖和分化以及肿瘤的形成等过程。58七、受体的调节七、受体的调节 细胞膜上的受体数目或反应性是可以发生细胞膜上的受体数目或反应性是可以发生变化的，它受周围的生物活性物质如神经变化的，它受周围的生物活性物质如神经递质、激素或药物的调节。递质、激素或药物的调节。59

15、向下调节向下调节(down regulation)表现为受体对激表现为受体对激动剂的敏感性降低，动剂的敏感性降低，出现脱敏或耐受现象。出现脱敏或耐受现象。向上调节向上调节(up regulation)受体对该生物活性受体对该生物活性物质的敏感性增高，出现超敏或高敏性，停药症物质的敏感性增高，出现超敏或高敏性，停药症状或状或“反跳反跳”现象。现象。1、选择性低的药物，在治疗量时往往呈现、选择性低的药物，在治疗量时往往呈现 A毒性较大毒性较大 B副作用较多副作用较多 C过敏反应较剧烈过敏反应较剧烈 D 容易成瘾容易成瘾 2、药物作用的两重性是指、药物作用的两重性是指 A治疗作用与副作用治疗作用与副

16、作用 B防治作用与不良反应防治作用与不良反应 C对症治疗与对因治疗对症治疗与对因治疗 D预防作用与治疗作用预防作用与治疗作用3、副作用是在下述哪种剂量时产生的不良反应、副作用是在下述哪种剂量时产生的不良反应?A治疗量治疗量 B无效量无效量 C极量极量 D中毒量中毒量4、效应强度是指能引起等效反应的、效应强度是指能引起等效反应的 A相对药物浓度或剂量相对药物浓度或剂量 B最小药物浓度或剂量最小药物浓度或剂量 C最大药物浓度或剂量最大药物浓度或剂量 D药物中毒浓度或剂量药物中毒浓度或剂量5、药物产生副作用的药理基础是、药物产生副作用的药理基础是 A药物的剂量太大药物的剂量太大 B药物代谢慢药物代谢

17、慢 C用药时间过久用药时间过久 D药物作用的选择性低药物作用的选择性低6、安全范围是指药物、安全范围是指药物 A最小有效量至最小致死量间的剂量距离最小有效量至最小致死量间的剂量距离 B最小治疗量与中毒量间的剂量距离最小治疗量与中毒量间的剂量距离 C最小有效量与最小中毒量间的剂量距离最小有效量与最小中毒量间的剂量距离 DED95与与LD5之间的剂量距离之间的剂量距离7、完全激动药是与受体有、完全激动药是与受体有 A较强的亲和力和较强的内在活性较强的亲和力和较强的内在活性 B较弱的亲和力和较弱的内在活性较弱的亲和力和较弱的内在活性 C较强亲和力，无内在活性较强亲和力，无内在活性 D较弱的亲和力，无

18、内在活性较弱的亲和力，无内在活性8、药物的内在活性、药物的内在活性(效应力效应力)是指是指 A药物穿透生物膜的能力药物穿透生物膜的能力 B药物激动受体引起的反应强度药物激动受体引起的反应强度 C药物水溶性大小药物水溶性大小 D 药物对受体亲和力高低药物对受体亲和力高低9、受体阻断药、受体阻断药(拮抗药拮抗药)的特点是对受体的特点是对受体 A有亲和力而无内在活性有亲和力而无内在活性B无亲和力而有内在活性无亲和力而有内在活性 C有亲和力和内在活性有亲和力和内在活性 D亲和力大而内在活性小亲和力大而内在活性小10、阿托品用于解除胃肠痉挛时，可引起口干、心悸、阿托品用于解除胃肠痉挛时，可引起口干、心悸

19、、便秘等不良反应属于便秘等不良反应属于 A毒性反应毒性反应 B副反应副反应 C后遗效应后遗效应 D变态反应变态反应11、竟争性拮抗剂具有的特点是、竟争性拮抗剂具有的特点是 A与受体结合后能产生效应与受体结合后能产生效应 B能抑制激动药的最大效应能抑制激动药的最大效应 C同时具有激动药的性质同时具有激动药的性质 D使激动药量效曲线平行右移，最大反应不变使激动药量效曲线平行右移，最大反应不变多项择选题多项择选题1、对后遗效应的理解是、对后遗效应的理解是 A血药浓度降至阈浓度以下血药浓度降至阈浓度以下 B血药浓度过高血药浓度过高 C残存的药理效应残存的药理效应 D机体产生依赖性机体产生依赖性2、通过量效曲线可以反映、通过量效曲线可以反映 A.最小有效量最小有效量 B.效应强度效应强度 C.最小中毒量最小中毒量 D.最大效应最大效应3、下述对受体的描述，正确的是、下述对受体的描述，正确的是 A是细胞膜上的蛋白组分是细胞膜上的蛋白组分 B细胞膜上受体数量不变细胞膜上受体数量不变 C能与配体或药物结合能与配体或药物结合 D与配体或某些药物结合后能产生效应与配体或某些药物结合后能产生效应64