第三节-磺胺类药物及抗菌增效剂课件.ppt

1、主讲人：隋国哲主讲人：隋国哲Email:齐齐哈尔大学制药工程教研室齐齐哈尔大学制药工程教研室药药 物物 化化 学学第三节磺胺类药物及抗菌增效剂第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 磺胺类药物磺胺类药物v开创了化学治疗的新纪元开创了化学治疗的新纪元 使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制 v从发现、应用到作用机制学说的建立，只有短短从发现、应用到作用机制学说的建立，只有短短十几年的时间十几年的时间 抗代谢学说抗代谢学说v作用机制的阐明，开辟一条从代谢拮抗寻找新药作用机制的阐明，开辟一条从代谢拮抗寻找新药的途径的途径 从副作用发现新药从副作用发现新药 v发现了具有磺胺结构

2、的发现了具有磺胺结构的 利尿药利尿药 降血糖药降血糖药 氢氯噻嗪氢氯噻嗪 格列齐特格列齐特 磺胺嘧啶磺胺嘧啶N-2-嘧啶基嘧啶基-4-氨基氨基-苯磺酰胺苯磺酰胺发发 现现1932年年Domagk发现百浪多息发现百浪多息发现发现基本结构基本结构推断百浪多息在体内代谢成磺胺，而产生抗菌作用推断百浪多息在体内代谢成磺胺，而产生抗菌作用 1.有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用。2.无论是百浪多息还是水溶性百浪多息在体外均无效，无论是百浪多息还是水溶性百浪多息在体外均无效，只有在动物体内显效只有在动物体内显效。3.从服该药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯

3、磺酰胺从服该药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺。发现发现-磺胺的飞速发展磺胺的飞速发展 至至1946年共合成了年共合成了5500余种磺胺类化合物余种磺胺类化合物 有有20余种在临床上使用余种在临床上使用 磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺噻唑等磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺噻唑等 由于磺胺嘧啶在脑脊髓液中浓度较高，由于磺胺嘧啶在脑脊髓液中浓度较高，对预防和治疗流行性脑炎有突出作用，对预防和治疗流行性脑炎有突出作用，使其在临床上占有一席之地使其在临床上占有一席之地。建立磺胺类药物的作用机制建立磺胺类药物的作用机制 1.磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨 基苯甲酸（基苯甲酸（P

4、ABA）产生竞争性拮抗）产生竞争性拮抗 2.干扰了细菌的酶系统对干扰了细菌的酶系统对PABA利用利用 a.对氨基苯甲酸（对氨基苯甲酸（PABA）是体内合成叶酸的原料）是体内合成叶酸的原料b.叶酸为微生物生长中必要物质叶酸为微生物生长中必要物质 c.构成人体内叶酸辅酶的基本原料构成人体内叶酸辅酶的基本原料 竞争性拮抗竞争性拮抗对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸 磺胺磺胺代谢拮抗理论代谢拮抗理论1.设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，的化合物，2.使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的利用，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的利用，或掺入生物大

5、分子的合成之中形成伪生物大分子，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，3.导致致死合成，从而影响细胞的生长。导致致死合成，从而影响细胞的生长。4.抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理。理化性质理化性质酸碱性酸碱性1.磺胺嘧啶钠盐水溶液能吸收空气中磺胺嘧啶钠盐水溶液能吸收空气中 二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀 2.稀盐酸、强碱中溶解稀盐酸、强碱中溶解 同类药物同类药物磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银磺胺嘧啶锌磺胺嘧啶锌磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑与甲氧苄啶合用与甲氧苄啶合用复方新诺明复方新诺明构效关系构效关系分类分类作用时间作用时间短效磺胺短效磺胺 磺

6、胺异恶唑磺胺异恶唑 中效磺胺中效磺胺 磺胺嘧啶磺胺嘧啶 长效磺胺长效磺胺 磺胺地托辛磺胺地托辛 分类分类作用部位作用部位全身感染用磺胺全身感染用磺胺 磺胺甲基异恶唑磺胺甲基异恶唑 肠道磺胺肠道磺胺 酞磺胺噻唑酞磺胺噻唑 外用磺胺外用磺胺 磺胺醋酰钠磺胺醋酰钠 抗菌增效剂抗菌增效剂甲氧苄啶甲氧苄啶5-（3，4，5-三甲氧基苯三甲氧基苯基）基）-甲基甲基-2，4-嘧啶嘧啶二胺二胺 发发 现现在研究在研究5-取代苄基取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物对二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶的抑制作用时发现的广谱抗菌药二氢叶酸还原酶的抑制作用时发现的广谱抗菌药 对对G+和和G-具有广泛的抑制作用具有广泛

7、的抑制作用 作用机制作用机制可逆性地抑制二氢叶酸还原酶可逆性地抑制二氢叶酸还原酶 使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻 影响辅酶影响辅酶F的形成的形成 从而影响微生物从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制使其生长繁殖受到抑制 增效的机制增效的机制 u 与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重双重阻断阻断 u 从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍，从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍，P1*P2=0.1*0.1=0.01 u 使对细菌的耐药性减少使对细菌的耐药性减少 代谢代谢 u 口服后几乎可完全迅速吸

8、收口服后几乎可完全迅速吸收 u 分布于全身组织和体液分布于全身组织和体液 在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的浓度，在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的浓度，多高于血药浓度多高于血药浓度 在脑脊液的浓度可达血药浓度的在脑脊液的浓度可达血药浓度的1/41/2 可通过胎盘和进入乳汁可通过胎盘和进入乳汁 u T1/2为为812小时小时 u 本品本品1020%的药量在肝中代谢的药量在肝中代谢 大部分以原药由尿中排泄大部分以原药由尿中排泄 应用应用 甲氧苄啶常与磺胺甲恶唑或甲氧苄啶常与磺胺甲恶唑或 磺胺嘧啶磺胺嘧啶合用合用 治疗呼吸道感染、尿路感染，肠道感染、脑治疗呼吸道感染、尿路感染，肠道感染、脑膜炎和败血症等膜炎和败血症等 对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林 也可以与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶也可以与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶性症的防治性症的防治 选择性选择性 甲氧苄啶对二氢叶酸还原酶的甲氧苄啶对二氢叶酸还原酶的亲和力的差异亲和力的差异 对人和动物的要比对微生物的二氢叶酸还原对人和动物的要比对微生物的二氢叶酸还原 酶的亲和力弱酶的亲和力弱10000至至60000倍倍 它对人和动物的影响很小它对人和动物的影响很小 毒性也较弱毒性也较弱 同类药物同类药物