第二十四章疾病相关基因的鉴定与基因功能研究课件.ppt
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- 关 键 词:
- 第二 十四 疾病 相关 基因 鉴定 功能 研究 课件
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1、第二十四章第二十四章 疾病相关基因的鉴定疾病相关基因的鉴定与基因功能研究与基因功能研究疾病相关基因是医学分子生物学最重要的领域,因为疾病相关基因是医学分子生物学最重要的领域,因为几乎所有的疾病都与基因结构或表达变化有关,都是遗传几乎所有的疾病都与基因结构或表达变化有关,都是遗传因素和环境因素相互作用的结果。因素和环境因素相互作用的结果。疾病相关基因疾病相关基因 致病基因致病基因:一种疾病的表型和一个基因型呈直接对应一种疾病的表型和一个基因型呈直接对应的因果关系,即该基因结构或表达的异常的因果关系,即该基因结构或表达的异常是导致该病发生的直接原因是导致该病发生的直接原因 疾病易感基因疾病易感基因
2、:环境因素和遗传因素均起着一定作用,环境因素和遗传因素均起着一定作用,表现为表现为2个以上基因的个以上基因的“微效作用微效作用”的的相加,或者多基因间的相互作用,而单相加,或者多基因间的相互作用,而单一基因变异仅增加对疾病的易感性一基因变异仅增加对疾病的易感性第一节第一节 鉴定疾病相关基因的鉴定疾病相关基因的原则原则 一、鉴定疾病相关基因的关键是确定一、鉴定疾病相关基因的关键是确定疾病表型和基因间的实质联系疾病表型和基因间的实质联系正确的诊断正确的诊断是鉴定疾病基因的先决条件是鉴定疾病基因的先决条件 确定疾病的遗传因素确定疾病的遗传因素,即通过孪生子分析,即通过孪生子分析,领养分析和同胞罹患率
3、分析等确定遗传因素领养分析和同胞罹患率分析等确定遗传因素是否在疾病发病中的作用及其作用程度。是否在疾病发病中的作用及其作用程度。二、鉴定克隆疾病相关基因需要多学科二、鉴定克隆疾病相关基因需要多学科多途径的综合策略多途径的综合策略疾病相关基因鉴定克隆策略示意图疾病相关基因鉴定克隆策略示意图 三、确定候选基因是多种克隆疾病三、确定候选基因是多种克隆疾病相关基因方法的交汇相关基因方法的交汇有许多途经能够达到最终鉴定疾病相关基有许多途经能够达到最终鉴定疾病相关基因的目的,这些方法最终将交汇在候选基因上。因的目的,这些方法最终将交汇在候选基因上。一旦候选基因被鉴定,即可筛检患者中该基因一旦候选基因被鉴定
4、,即可筛检患者中该基因的突变。候选基因可不依赖其在染色体位置而的突变。候选基因可不依赖其在染色体位置而予以鉴定,但常用的策略仍然是首先找出候选予以鉴定,但常用的策略仍然是首先找出候选染色体区域,然后在此区域内鉴定候选基因。染色体区域,然后在此区域内鉴定候选基因。第二节第二节 疾病相关基因克隆的疾病相关基因克隆的策略和方法策略和方法一、不依赖染色体定位的疾病相关基一、不依赖染色体定位的疾病相关基因克隆策略因克隆策略 不依赖染色体定位的疾病相关基因克隆策不依赖染色体定位的疾病相关基因克隆策略包括功能克隆、表型克隆及采用位点非依赖略包括功能克隆、表型克隆及采用位点非依赖的的DNA序列信息和动物模型来
5、鉴定和克隆疾序列信息和动物模型来鉴定和克隆疾病基因。病基因。(一)从已知蛋白质的功能和结构出发克(一)从已知蛋白质的功能和结构出发克隆疾病基因隆疾病基因功能克隆(功能克隆(functional cloningfunctional cloning)采用的是从采用的是从蛋白质到蛋白质到DNADNA的研究路线,针对的是一些对影的研究路线,针对的是一些对影响疾病的功能蛋白具有一定了解的疾病响疾病的功能蛋白具有一定了解的疾病 1 1依据蛋白质的氨基酸序列信息鉴定克隆疾病相关基因依据蛋白质的氨基酸序列信息鉴定克隆疾病相关基因 2 2用蛋白质的特异性抗体鉴定疾病基因用蛋白质的特异性抗体鉴定疾病基因 (二)从
6、疾病的表型差异出发发现疾病相(二)从疾病的表型差异出发发现疾病相关基因关基因表型克隆(表型克隆(phenotype cloning)基于对疾病基于对疾病表型和基因结构或基因表达的特征联系已经有所表型和基因结构或基因表达的特征联系已经有所认识的基础上来分离鉴定疾病相关基因认识的基础上来分离鉴定疾病相关基因 1.从从疾病的表型疾病的表型出发,比较患者基因组出发,比较患者基因组DNA与正常人基因与正常人基因组组DNA的不同,直接对产生变异的的不同,直接对产生变异的DNA片段进行克隆,片段进行克隆,而不需要基因的染色体位置或基因产物的其他信息。而不需要基因的染色体位置或基因产物的其他信息。2.针对针对
7、已知基因已知基因。如果高度怀疑某种疾病是由于某个特殊。如果高度怀疑某种疾病是由于某个特殊的已知基因所致,可通过比较患者和正常对照间该基因表的已知基因所致,可通过比较患者和正常对照间该基因表达的差异来确定该基因是否为该疾病相关基因。达的差异来确定该基因是否为该疾病相关基因。3.针对针对未知基因未知基因的,可通过比较疾病和正常组织中的所有的,可通过比较疾病和正常组织中的所有mRNA的表达种类和含量间的差异,从而克隆疾病相关基的表达种类和含量间的差异,从而克隆疾病相关基因。这种差异可能源于基因结构改变,也可能源于表达调因。这种差异可能源于基因结构改变,也可能源于表达调控机制的改变。控机制的改变。依据
8、依据DNA或或mRNA的改变与疾病表型的关的改变与疾病表型的关系,可有几种策略:系,可有几种策略:针对未知基因常用的技术有针对未知基因常用的技术有mRNA差异显示差异显示(mRNA differential display,mRNA-DD)抑制消减杂交抑制消减杂交(suppressive substractive hybridization,SSH)基因表达系列分析基因表达系列分析(SAGE)cDNA微阵列微阵列(cDNA microarray)基因鉴定集成法基因鉴定集成法(integrated procedure for gene identification)RDA技术原理和基本过程示意图
9、技术原理和基本过程示意图mRNA-DD技术原理和基本过程示意图技术原理和基本过程示意图(三)采用动物模型鉴定克隆疾病相关基因(三)采用动物模型鉴定克隆疾病相关基因人类的部分疾病,已经有相应的动物模型。人类的部分疾病,已经有相应的动物模型。如果动物某种表型的突变基因定位于染色体的如果动物某种表型的突变基因定位于染色体的某一部位某一部位,而具有相似人类疾病表型的基因很而具有相似人类疾病表型的基因很有可能存在于人染色体的同源部位。有可能存在于人染色体的同源部位。另外,当疾病基因在动物模型上已完成鉴另外,当疾病基因在动物模型上已完成鉴定,还可以采用荧光原位杂交来定位分离人的定,还可以采用荧光原位杂交来
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