第二十八章血液及造血药参考课件.ppt
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- 第二 十八 血液 造血 参考 课件
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1、第二十八章血液及造血药第一节第一节 抗凝血药抗凝血药 (anticoagulants)磷脂磷脂(PL或或PF3)等。等。Blood Vessel InjuryIX IXaXI XIaX XaXII XIIaTissue InjuryTissue Factor TPLVIIa VIIaFibrinogenFribrin monomerFibrin polymerXIII内源性凝血系统内源性凝血系统外源性凝血系统外源性凝血系统Factors affectedBy HeparinVit.K dependent FactorsAffected by Oral Anticoagulants 第一步:第一
2、步:凝血酶原激活物凝血酶原激活物的形成的形成第二步:第二步:凝血酶的形成凝血酶的形成第三步:纤维蛋白第三步:纤维蛋白原转化为纤维蛋白原转化为纤维蛋白D葡糖醛酸和N-乙酰D葡糖胺残基交替排列直链粘多糖分子量为530 kDa,平均12 kDa药用肝素由猪小肠粘膜和牛肺提取肝素(heparin)【化学结构与来源化学结构与来源】抗凝血药抗凝血药【基本结构基本结构】抗凝血药抗凝血药-肝素肝素 特点:特点:1.1.体内、体外均有强大抗凝作用。体内、体外均有强大抗凝作用。2.2.口服生物利用度极低,故口服生物利用度极低,故不做口服用药,不做口服用药,常静脉给药。常静脉给药。【药理作用药理作用】抗凝血药抗凝血
3、药-肝素肝素1.1.抗凝血作用抗凝血作用8-12h起效,1-3天达高峰胃肠反应、过敏、皮肤坏死、肝毒性、畸胎等。K3:人工合成、亚硫酸氢钠甲萘醌维生素K作为羧化酶的辅酶参与凝血因子、的合成。Tissue Factor此类药物的化学结构与赖氨酸相似,故可竞争性的阻抑纤溶酶原与纤维蛋白的结合,使之不能转变为纤溶酶。从雄性鱼类的生殖细胞内提出的,呈优选第二十八章血液及造血药K3:人工合成、亚硫酸氢钠甲萘醌响含有谷氨酸残基的凝血因子、的亚铁吸收入血后,氧化为高铁,并与血浆中转铁蛋白结合成铁蛋白,输送到各储铁组织。组织纤溶酶原激活因子 (tissuetype plasminogen activator,
4、tPA)环氧化型 Vitamin K心导管检查、体外循环、血液透析等抗凝;第四节 促凝血药(coagulants)(anticoagulants)磷酸二酯酶抑制药:双嘧达莫第三节 抗血小板药 (antiplatelet drugs)纤维蛋白溶解抑制药溶栓效果好,半衰期长,不良反应少。TXA2合成酶抑制药和TXA2受体阻断药:利多格雷依诺肝素(enoxaparin)血栓内部与谷纤溶酶原以11结合,形成优选第二十八章血液及造血药K3:人工合成、亚硫酸氢钠甲萘醌正常情况下机体不易缺铁,但长期病理性失血,吸收不良,机体需铁量增加和红细胞大量破坏等会造成缺铁而贫血,应补充铁剂。殊解毒剂去铁胺以结合残存的
5、铁。用药期间应将凝血酶原时间(PT)维持在18 24秒。用药期间应将凝血酶原时间(PT)维持在18 24秒。D葡糖醛酸和N-乙酰D葡糖胺残基交替排列尿激酶(urokinase,UK)Blood Vessel Injury常用的有阿尼普酶(茴香酰化纤溶酶原链激酶激活复活物 APSAC)、组织纤溶酶原激活因子(tPA)、重组葡激酶、阿替普酶、西替普酶、那替普酶等。与香豆素类竞争性结合血浆蛋白在骨髓,铁进入幼红细胞内,形成血红蛋白。AT灭活a a a a a的能力增强千倍维生素K作为羧化酶的辅酶参与凝血因子、的合成。磷酸二酯酶抑制药:双嘧达莫肝素的抗凝作用主要依赖抗凝血酶肝素的抗凝作用主要依赖抗凝血
6、酶IIIIII【抗凝机制抗凝机制】与与AT结合,增强结合,增强AT与凝血酶的亲和力。与凝血酶的亲和力。抗凝血药抗凝血药-肝素肝素示意图示意图2.其他其他w抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用w抗炎作用抗炎作用w抗血管内膜增生抗血管内膜增生w抑制血小板聚集抑制血小板聚集强碱性,在体内能与带强酸性的肝素结常用的有阿尼普酶(茴香酰化纤溶酶原链激酶激活复活物 APSAC)、组织纤溶酶原激活因子(tPA)、重组葡激酶、阿替普酶、西替普酶、那替普酶等。肝素(heparin)肝素和香豆素类药物比较长(双香豆素4-7d 华法令2-5d)红细胞破坏后,血红蛋白分解释放出的铁大多能被再利用,正常人铁的排泄较少。作
7、用直接激活纤溶酶原,使纤溶酶原变成纤溶酶,发挥溶栓作用。K3:人工合成、亚硫酸氢钠甲萘醌分子量为530 kDa,平均12 kDa长(双香豆素4-7d 华法令2-5d)奏效慢,难应急需,作用时间过于持久,不易肝素和香豆素类药物比较的不同点用药过程中应定时测凝血时间、部分凝血活酶间,调整剂量和给药间隔时间,一旦发生出血 ,并注射鱼精蛋白。血液凝固是一个复杂的蛋白质水解活化的连锁反应,最终使可溶性的纤维蛋白原变成稳定、难溶的纤维蛋白,网罗血细胞而成血凝块。Fibrin polymerTissue Factor纤维蛋白降解产物(FDP)溶栓效果好,半衰期长,不良反应少。尿激酶(urokinase,UK
8、)枸橼酸铁铵为三价铁剂,吸收慢,但可制成糖浆剂供儿童和不能吞服片剂的成人用。长(双香豆素4-7d 华法令2-5d)依诺肝素(enoxaparin)合,使其失去抗凝能力。1.1.血栓栓塞性疾病血栓栓塞性疾病 主要利用肝素的体内抗凝作用防止血主要利用肝素的体内抗凝作用防止血栓的形成和扩展。如肺栓塞、静脉栓塞、栓的形成和扩展。如肺栓塞、静脉栓塞、动脉栓塞、脑栓塞、急性心肌梗塞等。动脉栓塞、脑栓塞、急性心肌梗塞等。2.2.弥漫性血管内凝血(弥漫性血管内凝血(DICDIC)DIC DIC早期应用肝素能防止纤维蛋白原和早期应用肝素能防止纤维蛋白原和凝血因子的耗竭,作为急救措施。凝血因子的耗竭,作为急救措施
9、。抗凝血药抗凝血药-肝素肝素肝素的临床应用肝素的临床应用3.3.防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓形成外周静脉术后血栓形成4.4.体外抗凝体外抗凝 心导管检查、体外循环、血液透析等抗凝;心导管检查、体外循环、血液透析等抗凝;输血时预防血液凝固及血库保存鲜血等体外抗输血时预防血液凝固及血库保存鲜血等体外抗凝;凝;抗凝血药抗凝血药-肝素肝素1.1.用药过量可发生自发性出血用药过量可发生自发性出血 用药过程中应定时测凝血时间、部用药过程中应定时测凝血时间、部分凝血活酶间,调整剂量和给药间隔时间,一分凝血活酶间,调整剂量和给药间隔时间,一旦发生出血旦发
10、生出血 ,并注射鱼精蛋,并注射鱼精蛋白白 。2.2.血小板减少症血小板减少症 肝素引起一过性的血小板聚集所致肝素引起一过性的血小板聚集所致3.3.其它长期使用可发生暂时性秃发;孕妇发生早其它长期使用可发生暂时性秃发;孕妇发生早产、死胎;长期应用引发骨质疏松和自发性骨产、死胎;长期应用引发骨质疏松和自发性骨折;也可引起过敏反应。折;也可引起过敏反应。抗凝血药抗凝血药-肝素肝素肝素的不良反应肝素的不良反应立即停药立即停药 从雄性鱼类的生殖细胞内提出的,呈从雄性鱼类的生殖细胞内提出的,呈强碱性,在体内能与带强酸性的肝素结强碱性,在体内能与带强酸性的肝素结合,使其失去抗凝能力。合,使其失去抗凝能力。1
11、mg1mg鱼精蛋白可中鱼精蛋白可中和和100u100u肝素,一般用其肝素,一般用其1%1%溶液,每次剂量溶液,每次剂量不超过不超过50mg50mg,缓慢静滴,缓慢静滴。抗凝血药抗凝血药鱼精蛋白(protamin)抗凝特点抗凝特点1.选择性抗选择性抗Xa作用强。作用强。(LMWH分子分子链较短,不能与链较短,不能与AT和凝血酶同和凝血酶同时结合形成复合物时结合形成复合物)2.在体内不易清除,抗在体内不易清除,抗Xa活性的作活性的作用时间长。生物利用度高,半衰期用时间长。生物利用度高,半衰期长。长。3.对血小板功能影响小,不易引起对血小板功能影响小,不易引起血小板减少。血小板减少。抗凝血药抗凝血药
12、低分子量肝素(low molacular weight heparin,LMWH)与肝素的比较与肝素的比较在临床应用中的特点在临床应用中的特点1.1.抗凝剂量易掌握,个体差异小;抗凝剂量易掌握,个体差异小;2.2.一般不需实验室检测抗凝活性;一般不需实验室检测抗凝活性;3.3.毒性小,安全;毒性小,安全;4.4.作用时间长,皮下注射只需每日一次;作用时间长,皮下注射只需每日一次;5.5.可用于门诊患者。可用于门诊患者。低分子量肝素低分子量肝素v第一个上市的第一个上市的LMWHLMWH,抗凝血因子,抗凝血因子Xa Xa 活性活性/抗凝血活性比值为抗凝血活性比值为4 4,具有强大而持久的,具有强大
13、而持久的抗血栓形成作用,故较少发生出血。抗血栓形成作用,故较少发生出血。v主要用于深部静脉血栓,外科手术和整形主要用于深部静脉血栓,外科手术和整形外科后静脉血栓的防治。外科后静脉血栓的防治。依诺肝素(enoxaparin)低分子量肝素低分子量肝素抗凝血药抗凝血药香豆素类香豆素类(Coumarin)(Coumarin)化学结构化学结构香豆素类香豆素类药理作用药理作用特点特点机制机制香豆素类香豆素类凝血因子前体凝血因子前体凝血因子凝血因子氢醌型氢醌型 Vitamin K环氧化型环氧化型 Vitamin KNADHNAD香豆素类香豆素类香豆素类香豆素类香豆素类香豆素类优点优点缺点缺点香豆素类香豆素类
14、增加香豆素类作用的药物增加香豆素类作用的药物减弱香豆素类作用的药物减弱香豆素类作用的药物1.与香豆素类竞争性结合血浆蛋白与香豆素类竞争性结合血浆蛋白 保泰松保泰松 羟基保泰松羟基保泰松 水合氯醛水合氯醛 甲芬那酯甲芬那酯2.增加香豆素类对受体的亲和力增加香豆素类对受体的亲和力 右旋甲状腺素右旋甲状腺素3.抑制肝药酶活性抑制肝药酶活性 氯霉素氯霉素4.抑制凝血因子的合成抑制凝血因子的合成 肝素肝素 阿司匹林阿司匹林 奎尼丁奎尼丁5.减少维生素减少维生素K的吸收的吸收 广谱抗生素广谱抗生素 消胆胺消胆胺1.抑制口服抗凝血药吸收抑制口服抗凝血药吸收 灰黄霉素灰黄霉素2.增加肝药酶的合成增加肝药酶的合
15、成 巴比妥类巴比妥类 格鲁米特格鲁米特3.竞争有关酶蛋白,增加凝血因竞争有关酶蛋白,增加凝血因 子的合成子的合成 维生素维生素K 雌激素雌激素 口服避孕药口服避孕药 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素香豆素类香豆素类 作用机制作用机制 作用部位作用部位 起效快慢起效快慢 给药方式给药方式 维持时间维持时间 解救方式解救方式香豆素类香豆素类项目项目肝素肝素香豆素类香豆素类机制机制AT灭活灭活a a a a a的能力增强千的能力增强千倍倍竞争性抑制竞争性抑制VitK对对 的活化的活化抗凝抗凝体内体外有效体内体外有效体内有效体外无效体内有效体外无效起效起效立即立即8-12h起效,起效,1-3天达高峰天达高
16、峰维持维持短短(t1/2 60min)长(双香豆素长(双香豆素4-7d 华法令华法令2-5d)给药方式给药方式静脉给药静脉给药口服口服解救药解救药鱼精蛋白鱼精蛋白VitK红细胞破坏后,血红蛋白分解释放出的铁大多能被再利用,正常人铁的排泄较少。叶酸(folic acid)和此类药物的化学结构与赖氨酸相似,故可竞争性的阻抑纤溶酶原与纤维蛋白的结合,使之不能转变为纤溶酶。在骨髓,铁进入幼红细胞内,形成血红蛋白。广谱抗生素 消胆胺作用直接激活纤溶酶原,使纤溶酶原变成纤溶酶,发挥溶栓作用。主要依赖AT的凝血酶抑制药肝素与香豆素类竞争性结合血浆蛋白Blood Vessel Injury肝素的抗凝作用主要依
17、赖抗凝血酶III弥漫性血管内凝血(DIC)一般不需实验室检测抗凝活性;维生素K(vitamin K)TXA2合成酶抑制药和TXA2受体阻断药:利多格雷VitK在自然界中广泛存在,基本结构为甲萘醌。肝素和香豆素类药物比较的不同点贫血是一个症状,临床常见的有:如肺栓塞、静脉栓塞、动脉栓塞、脑栓塞、急性心肌梗塞等。纤溶酶原纤溶酶原纤溶酶纤溶酶t-PA纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药链激酶链激酶 (streptokinase,SK)(streptokinase,SK)链激酶链激酶链激酶链激酶纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药第一代溶栓药缺点
18、:第一代溶栓药缺点:纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药急性心肌梗塞、肺栓塞纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药纤溶酶原激活物纤溶酶原激活物氨甲苯酸氨甲苯酸(para-aminomethyl benzoic acidpara-aminomethyl benzoic acid,PAMBPAMB)氨甲环酸氨甲环酸(tranxamic acidtranxamic acid,AMCHAAMCHA)磷酸二酯酶抑制药:双嘧达莫依诺肝素(enoxaparin)DIC早期应用肝素能防止纤维蛋白原和凝血因子的耗竭,作为急救措施。生物利用度高,半衰期长。正常情况下机体不易缺铁,但长期病理性失血,吸收不
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