第十一章吩噻嗪类抗精神病药物的分析课件.ppt

1、第一节第一节 基本结构与主要性质基本结构与主要性质 一、基本结构一、基本结构H，Cl，CF3COCH3，SCH3烃胺基，哌嗪、烃胺基，哌嗪、哌啶衍生物哌啶衍生物NSRRNSCH2CH2CH2N(CH3)2HCl.盐酸丙嗪盐酸丙嗪（Promazine Hydrochloride）NSCH2CH2CH2N(CH3)2HCl.Cl盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪(Chlorpromazine Hydrochloride)NSCH2CHN(CH3)2HCl.CH3盐酸异丙嗪盐酸异丙嗪(PromethazineHydrochloride)奋乃静奋乃静(Perphenazine)盐酸氟盐酸氟奋乃静奋乃静(Fluphe

2、nazineHydrochloride)NSCH3CH2CH2ClNNCH2CH2OHNSCH2CH2CH22HCl.CF3NNCH2CH2OHNSCH2CH2CH22HCl.CF3NNCH3NSHCl.NH3CSCH3CH2CH2盐酸三氟拉嗪盐酸三氟拉嗪(TrifluoperazineHydrochloride)盐酸硫利达嗪盐酸硫利达嗪(Thioridazine Hydrochloride)1.1.弱碱性弱碱性 二、主要理化性质二、主要理化性质2.易氧化性易氧化性 二价硫易氧化，遇二价硫易氧化，遇H2SO4、HNO3、FeCl3、H2O2等被氧化为砜或亚砜。等被氧化为砜或亚砜。NSRR Pd

3、Cl22NSRRPd2NSRR.2Cl-3.3.与金属离子配合呈色与金属离子配合呈色 可与可与PdPd2 2形成配位化合形成配位化合物，其氧化产物则无此反应。（鉴别、含量测物，其氧化产物则无此反应。（鉴别、含量测定）定）4.UV4.UV吸收光谱特征吸收光谱特征 UV:UV:两个杂原子多环共轭。有两个杂原子多环共轭。有三个吸收峰：三个吸收峰：205205nmnm、254nm254nm、300nm300nm。两个谷两个谷：220nm220nm，280nm280nm2 2、1010位上的取代基可引起最大吸收峰的位移。位上的取代基可引起最大吸收峰的位移。如：如：2位被位被-Cl,-CF3,-SCH3取

4、代红移取代红移 药物名称药物名称 溶溶 剂剂 浓度（浓度（gg/ml/ml）maxmax（nmnm）A E A E1%1%1cm1cm 盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪 盐酸（盐酸（9 10009 1000）5 5 254254 0.46 0.46 890890960960 306 306 盐酸异丙嗪盐酸异丙嗪 盐酸（盐酸（0.010.01mol/Lmol/L）6 6 249 249 883 883937937 奋乃静奋乃静 无水乙醇无水乙醇 7 258 0.65 7 258 0.65 癸氟奋乃静癸氟奋乃静 乙醇乙醇 10 260 10 260 盐酸氟奋乃静盐酸氟奋乃静 盐酸（盐酸（9 10009 100

5、0）10 2 10 260 60 630 630700 700 盐酸三氟拉嗪盐酸三氟拉嗪 盐酸（盐酸（1 201 20）10 256 10 256 630 630 盐酸硫利达嗪盐酸硫利达嗪 乙醇乙醇 8 264 8 264与与315 315 UV法鉴别法鉴别u 5 5位位-S-S-被被氧化氧化为砜或亚砜后，为砜或亚砜后，UVUV出现出现四个吸收峰四个吸收峰。氯丙嗪及其氧化物的氯丙嗪及其氧化物的UV吸收图吸收图a 一氧化物一氧化物b 二氧化物二氧化物c 氯丙嗪氯丙嗪5.IR:5.IR:取代基取代基R R和和RR不同，则可产生不同的红不同，则可产生不同的红外光谱外光谱第二节第二节 鉴别试验鉴别试验

6、一、化学法一、化学法（一）与生物碱沉淀剂的反应（一）与生物碱沉淀剂的反应（二）氧化显色反应（二）氧化显色反应 药物名称药物名称 H H2 2SOSO4 4 HNOHNO3 3 H H2 2O O2 2 盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪 显红色显红色,渐变淡黄色渐变淡黄色 盐酸异丙嗪盐酸异丙嗪 显樱桃红色显樱桃红色,放置放置 生成红色沉淀生成红色沉淀,加热即溶解加热即溶解,后颜色渐变深后颜色渐变深 溶液由红色转变为橙黄色溶液由红色转变为橙黄色 奋乃静奋乃静 显深红色显深红色;放置后放置后 红色渐褪去红色渐褪去 盐酸氟奋乃静盐酸氟奋乃静 显淡红色显淡红色,温热温热 后变成红褐色后变成红褐色 盐酸三氟拉嗪盐酸三

7、氟拉嗪 生成微带红色的白色沉淀生成微带红色的白色沉淀;放放 置后置后,红色变深红色变深,加热后变黄色加热后变黄色 盐酸硫利达嗪盐酸硫利达嗪 显蓝色显蓝色 常用吩噻嗪类药物的氧化显色反应常用吩噻嗪类药物的氧化显色反应 ZrF62-（四）含卤素取代基的反应（四）含卤素取代基的反应癸氟奋乃静癸氟奋乃静+酸性茜素锆试液酸性茜素锆试液600600炽灼炽灼Na2CO3及及K2CO3F-如：氟奋乃静等含氟有机药物如：氟奋乃静等含氟有机药物 （三）与钯离子配合呈色反应（三）与钯离子配合呈色反应（五）氯化物的鉴别反应（五）氯化物的鉴别反应本类药物的盐酸盐及其制剂本类药物的盐酸盐及其制剂盐酸氯丙嗪（糖衣）片鉴别（

8、盐酸氯丙嗪（糖衣）片鉴别（ChP）二、光谱法二、光谱法（一）（一）IR（二）（二）UV（一）（一）TLC（二）（二）HPLC三、色谱法三、色谱法四、其他方法四、其他方法测定熔点测定熔点 1 1、合成工艺、合成工艺OCH3CH3NCH3OHCH3CH3NCH3ClCH3NHSCH3NSNCH3CH3CH3NSNCH3CH3CH3.HClCH3NCH3ClCH3(CH3)2NHSOCl2NaOHHCl,CH3COCH3第三节第三节 有关物质检查有关物质检查盐酸异丙嗪盐酸异丙嗪2 2、杂质的来源、杂质的来源CH3NCH3ClCH3N+H3CH3CCH3+H2ONSNCH3CH3CH3发生副反应发生副

9、反应与吩噻嗪缩与吩噻嗪缩合合异丙美沙嗪异丙美沙嗪NCH3CH3H3COH2-2-二甲氨基二甲氨基-1-1-丙醇丙醇1-1-二甲氨基二甲氨基-2-2-氯丙烷氯丙烷 盐酸异丙嗪盐酸异丙嗪 主要有：异丙美沙嗪、吩噻嗪母核及结构不清主要有：异丙美沙嗪、吩噻嗪母核及结构不清的分解产物的分解产物。TLC TLC主成分自身对照法主成分自身对照法。有关物质主要来源于合成过程中的副反应产物。有关物质主要来源于合成过程中的副反应产物。供供 （10mg/ml10mg/ml）对对1 1 （0.15mg/ml0.15mg/ml）对对2 2 （0.05mg/ml0.05mg/ml）展开剂：己烷丙酮二乙胺（展开剂：己烷丙酮

10、二乙胺（8.58.51 10.50.5）3 3、检查方法、检查方法 注意点：注意点：检查应在避光条件下操作检查应在避光条件下操作;溶液应临用时配制。溶液应临用时配制。TLC，高低浓度对比法，高低浓度对比法GF254 酸碱滴定法酸碱滴定法 分光光度法分光光度法 HPLC LC-MS第四节第四节 含量测定含量测定一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法(一一)非水溶液滴定法非水溶液滴定法当当HAHA酸性较强时，反应不能定量酸性较强时，反应不能定量完成，必须除去或降低完成，必须除去或降低HAHA的酸性，的酸性，使反应顺利地完成。使反应顺利地完成。BH+A-+HClO4BH+ClO4-+HA有机弱碱盐有机弱碱盐被

11、置换出的弱酸被置换出的弱酸因此，要根据不同情况采用相应测定件。因此，要根据不同情况采用相应测定件。供供试试品品+冰冰醋醋酸酸（10ml30ml）结结果果HClO4滴定滴定空白试空白试验校正验校正（8ml）一般方法一般方法指示剂指示剂1.1.适用范围适用范围 ：pKpKb b8 8的有机碱及其盐。的有机碱及其盐。对碱性较弱的杂环类药物，只要选择合适的溶剂、对碱性较弱的杂环类药物，只要选择合适的溶剂、滴定剂和终点指示的方法，可使滴定剂和终点指示的方法，可使pKpKb b为为8 813 13 的弱的弱碱性药物采用本法滴定。碱性药物采用本法滴定。pKpKb b为为8 81010时，冰醋酸；时，冰醋酸；

12、pKpKb b为为10101 12 2时，冰醋酸时，冰醋酸+醋酐；醋酐；pKpKb b1212，醋酐。，醋酐。问题讨论问题讨论 2.2.酸根的影响：酸根的影响：在醋酸介质中的酸性以下列排序递减：在醋酸介质中的酸性以下列排序递减：高氯酸氢溴酸硫酸盐酸硝酸高氯酸氢溴酸硫酸盐酸硝酸磷酸有机酸磷酸有机酸 若置换出的若置换出的HA酸性较强，需加酸性较强，需加Hg(Ac)2-冰冰HAc消消除干扰。除干扰。2BHX +Hg(Ac)2 2BHAc +HgX2 量不足终点不明显，结果偏低。量不足终点不明显，结果偏低。过量过量(1(13 3倍倍)不影响测定结果不影响测定结果3.3.滴定剂的稳定性滴定剂的稳定性 若

13、滴定供试品与标定若滴定供试品与标定HClO4溶液时温差未超过溶液时温差未超过10，HClO4浓度需用公式校正浓度需用公式校正)(0011.01/0101ttNN 超过超过10，重新标定，重新标定4.4.终点指示方法终点指示方法 电位法、指示剂法电位法、指示剂法 结晶紫结晶紫:紫紫蓝紫蓝紫蓝绿蓝绿绿绿黄黄 碱性区碱性区 酸性区酸性区5.5.其他干扰其他干扰 对于杂环碱性药物对于杂环碱性药物制剂制剂，经碱化处理，有机溶，经碱化处理，有机溶剂提取分离出有机碱后，再用剂提取分离出有机碱后，再用HClO4滴定。滴定。吩噻嗪类、喹啉类、托烷类吩噻嗪类、喹啉类、托烷类 滴定前滴定前需先加入过量的需先加入过量

14、的醋酸汞醋酸汞-冰冰醋酸醋酸溶液溶液2.2.卤酸盐类药物卤酸盐类药物 药药 物物 取样量取样量 溶溶 剂剂 醋酸汞醋酸汞 指示剂指示剂 终点终点盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪 0.2 0.2g g 醋酐醋酐1010ml 5ml ml 5ml 橙黄橙黄 玫瑰红玫瑰红盐酸异丙嗪盐酸异丙嗪 0.3 0.3 冰醋酸冰醋酸1010ml 4ml ml 4ml 结晶紫结晶紫 蓝蓝 盐酸氟奋乃静盐酸氟奋乃静 0.3 0.3 冰醋酸冰醋酸2020ml 5ml ml 5ml 结晶紫结晶紫 蓝绿蓝绿盐酸环丙沙星盐酸环丙沙星 0.2 0.2 冰醋酸冰醋酸2525ml 5ml ml 5ml 橙黄橙黄 粉红粉红氢溴酸东莨菪碱氢溴酸

15、东莨菪碱 0.3 0.3 冰醋酸冰醋酸2020ml 5ml ml 5ml 结晶紫结晶紫 纯蓝纯蓝盐酸硫利达嗪盐酸硫利达嗪 0.3 0.3 丙酮丙酮100100ml 5ml ml 5ml 电位滴定法电位滴定法（二）乙醇（二）乙醇-水溶液中的氢氧化钠滴定法水溶液中的氢氧化钠滴定法 第一个等当点第一个等当点 H+Cl-+NaOHH2O+NaCl 第二个等当点第二个等当点 BH+Cl-+NaOHB+H2O+NaCl（一）直接法（一）直接法 供试品直接溶于适当溶剂中即可测定。供试品直接溶于适当溶剂中即可测定。二、分光光度法二、分光光度法奥沙西泮原料药奥沙西泮原料药229229nmnm，对照品比较法。，对

16、照品比较法。盐酸异丙嗪盐酸异丙嗪片片2 25454nmnm，E E1%1%1cm1cm910 910。盐酸异丙嗪盐酸异丙嗪注射液注射液306306nmnm，E E1%1%1cm1cm 115115。(二二)提取后分光光度法提取后分光光度法盐酸异丙嗪注射液（盐酸异丙嗪注射液（USP）盐酸异丙嗪盐酸异丙嗪氨水碱化氨水碱化异丙嗪异丙嗪乙醚提取乙醚提取乙醚层乙醚层盐酸提取盐酸提取盐酸异丙嗪盐酸异丙嗪 maxmax301nm301nm处测定处测定A A USPUSP：盐酸氯丙嗪注射液，主要用来校正样品中：盐酸氯丙嗪注射液，主要用来校正样品中氧化物对测定的干扰。氧化物对测定的干扰。测定原理测定原理 254

17、 254 277277 氯丙嗪氯丙嗪 A A氯氯1 1 A A氯氯2 2 氧化物氧化物 A A254 254=A A277277（三）萃取（三）萃取-双波长分光光度法双波长分光光度法abbaaababababaCAAAlCAAAAAAAAA )()()(212121221121 盐酸氟奋乃静片的含量测定盐酸氟奋乃静片的含量测定 抗氧剂的二阶导数光谱近似为接近基线的一条直抗氧剂的二阶导数光谱近似为接近基线的一条直线，不干扰盐酸氟奋乃静的测定。线，不干扰盐酸氟奋乃静的测定。供试品：在供试品：在230-300nm记录二阶导数吸收光谱，记录二阶导数吸收光谱，量取量取266nm和和 258nm 峰峰-谷振幅值；谷振幅值；对照品：同法测定对照品：同法测定（四）二阶导数分光光度法（四）二阶导数分光光度法导数信号与待测物浓度成正比导数信号与待测物浓度成正比（五）钯离子比色法（五）钯离子比色法优点：优点：选择性地消除吩噻嗪药物中氧化物的干扰。选择性地消除吩噻嗪药物中氧化物的干扰。max500nm吩噻嗪类药物吩噻嗪类药物+PdPd2+2+pH20.1红色络合物红色络合物在在 max处测定处测定A A，以对照法定量以对照法定量