第四章循环系统药物复件精选课件.ppt

1、第四章循环系统药物复件优选第四章循环系统药物复件第四章 循环系统药物o抗心律失常药物o抗高血压药物o强心药物o降血脂药物o抗血栓药物o抗心绞痛药物o强心药物循环系统图维持生命最重要的系统维持生命最重要的系统循环系统药物特点循环系统药物特点o种类繁多且更替快种类繁多且更替快o作用机制复杂作用机制复杂o作用靶点多作用靶点多o新型作用机制药物不断出现新型作用机制药物不断出现o涉及化学、生物学、药理学的问题特涉及化学、生物学、药理学的问题特别复杂别复杂o 1 受体阻滞剂受体阻滞剂 Adrenergic Block Agents-受体受体(肾上腺能肾上腺能受体受体)：1-受体受体 心脏心脏 2-受体受体

2、 血管及支气管平滑肌血管及支气管平滑肌但发现同一器官可同时存在但发现同一器官可同时存在1和和2亚型亚型兴奋兴奋:1-受体受体心脏兴奋心脏兴奋 2-受体受体血管舒张、支气管舒张血管舒张、支气管舒张拮抗拮抗:1-受体受体心脏抑制心脏抑制 2-受体受体血管收缩、支气血管收缩、支气 管收缩管收缩概述概述 受体阻滞剂的分类受体阻滞剂的分类:o 根据各种根据各种 受体阻滞剂对受体阻滞剂对1和和2 受体的受体的 亲和力的差异，分成亲和力的差异，分成o 一一.非选择性非选择性 受体阻滞剂同一剂量对受体阻滞剂同一剂量对b1和和b2受体产生相似幅度的拮抗作用受体产生相似幅度的拮抗作用o 盐酸普萘洛尔、吲哚洛尔、纳

3、多洛尔、艾司洛盐酸普萘洛尔、吲哚洛尔、纳多洛尔、艾司洛尔尔o 二二.1 受体阻滞剂受体阻滞剂o 酒石酸美托洛尔、阿替洛尔、普拉洛尔酒石酸美托洛尔、阿替洛尔、普拉洛尔o 三三.非典型的非典型的 受体阻滞剂对受体阻滞剂对、都有阻滞作用都有阻滞作用拉贝洛尔、卡维地洛拉贝洛尔、卡维地洛基本结构类型基本结构类型OHHHONHHO具有异丙肾上腺素的骨架具有异丙肾上腺素的骨架阻断阻断-受体的作用芳氧丙醇胺类比芳基乙醇胺类强受体的作用芳氧丙醇胺类比芳基乙醇胺类强HONOHHHNOHH1 1、芳环或杂环；、芳环或杂环；2 2、乙醇型或氧代丙醇；、乙醇型或氧代丙醇；3 3、较大取代的仲胺、较大取代的仲胺芳氧丙醇胺

4、类芳氧丙醇胺类芳基乙醇胺类芳基乙醇胺类发展发展HOHOOHNHHClClOHN异丙肾上腺素3,4-二氯异丙肾上腺素DCIOHNHHOHNHONH2O1 12 25 51 12 21 12 23 3 1948Black设想设想50年代中年代中受体阻断药受体阻断药 19561957 DCI的发现的发现1957Lilly公司公司 芳基乙醇胺芳基乙醇胺丙萘洛尔拉贝洛尔丙萘洛尔拉贝洛尔 1962芳氧丙醇胺类芳氧丙醇胺类1964 Propranolol ONOHH20世纪世纪90年代年代,Black 因而获因而获得诺贝尔得诺贝尔o 盐酸普萘洛尔盐酸普萘洛尔(propranolol Hydrochlorid

5、e)ONOHH.HCl化学名：化学名：1-异丙氨基异丙氨基-3-(1-萘氧基萘氧基)-2-丙醇盐酸盐丙醇盐酸盐1-（1-methylethyl)amino-3-(naphthalenyloxy)-prOpanol hydrochloride血管紧张素受体拮抗剂优选第四章循环系统药物复件血管紧张素转化酶抑制剂 及血管紧张素受体拮抗剂Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors And Angiotensin Receptor Antagonists洛伐他汀（lovastatin）是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的。非选择性-受体阻滞剂,长效,抗高血压.血管紧张素转

6、化酶抑制剂 及血管紧张素受体拮抗剂Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors And Angiotensin Receptor Antagonists降TG的烟酸类药物作用机制本品 萘酚 与葡萄糖醛酸结合在脑内转化为甲基去甲肾上腺素和甲基肾上腺素1964 Propranolol依那普利(Enalapril)二硝酸脂溶性较大,易透过血脑屏障,产生头痛羧基-阳离子对结合酶起重要作用依那普利(Enalapril)杂质:-萘酚但发现同一器官可同时存在1和2亚型结构特点结构特点4321321ONOHHHS(_)1-异丙氨基异丙氨基2-丙醇丙醇3-（1萘氧基）萘氧基）

7、o 理化性质理化性质 性状性状:药用外消旋体药用外消旋体,但但 S(-)活性活性 R(+)3.氧化变质氧化变质:对热、碱对热、碱:稳定稳定 对光对光:氧化氧化 对酸对酸:氨基侧链氧化分解氨基侧链氧化分解 4.5.杂质杂质:-萘酚萘酚 检测检测:对重氮苯磺酸盐对重氮苯磺酸盐(重氮盐反应重氮盐反应)本品硅钨酸试液淡红色沉淀体内代谢体内代谢本品本品 萘酚萘酚 与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合侧链侧链氧化氧化:羟基羟基3(1萘氧基萘氧基)丙酸丙酸(脱氨氧化脱氨氧化)HONOHOOHOHOOH合成 OHOOHONOHONOHH.HClH2NOCl临床用途临床用途Propranolol Hydrochlo

8、ride为非选择性为非选择性 R阻断剂阻断剂 心率心率、心肌收缩力、心肌收缩力、传导、传导、循环量循环量、心肌耗氧心肌耗氧；及血管扩张，；及血管扩张，临床上用于心绞痛、临床上用于心绞痛、窦性心动过速、房扑、房颤、或早博窦性心动过速、房扑、房颤、或早博(心律失心律失常常)、高血压高血压.NHH3COHOOCH3CH3O结构改造得超短效药物o 优点能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用o 艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血引入易水解基团引入易水解基团用于急性心梗,急症高血压硝酸酯类较亚硝酸酯类易吸收,因此,作用较强两个手性碳:均为S构型化学

9、名:(9S)-6-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇硫酸盐二水合物硝基苯吡啶衍生物(芳构化)2).是局麻药和抗心律失常药的作用靶点钠通道阻滞剂的作用机制钙通道阻滞剂Calcium Channel Blockers动脉内积聚的脂质外观呈黄色粥样，因此称为动脉粥样硬化硝酸酯类硝酸异山梨酯抑制磷酸二酯酶，阻碍心肌细胞内的cAMP降解，cAMP激活多种蛋白酶，钙通道开放，钙离子内流4-胺取代的苯氧丙醇胺类化学名：1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐溶血栓药:(生化药物)尿激酶钠、钾通道阻滞剂 Sodium and Potassium Channels Blokers氯沙坦(Losartan)地高辛

10、(Digoxin)50年代，发现其对细胞膜Na+/K+ATP酶有抑制作用。血管紧张素转化酶抑制剂 及血管紧张素受体拮抗剂Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors And Angiotensin Receptor Antagonists结构改造得长效药物（降压药）结构改造得长效药物（降压药）ONHNHOHONHNHOOONHNOHHOOHOOHNH吲哚洛尔吲哚洛尔Pindolol每周只需服每周只需服12次次波吲洛尔波吲洛尔opindolol可产生可产生96h作用作用纳多洛尔纳多洛尔Nadolol每日只需服一次每日只需服一次普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，

11、普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再还原成醇。用于青光眼再还原成醇。用于青光眼前药化前药化前药化前药化可 以 是 苯、萘、杂 环、稠 环 和 脂 肪 性 不 饱 和 杂环 等，可 有 甲 基、氯、甲 氧 基,硝 基 等 取 代 基2,4或 2,3,6同 时 取 代 时活 性 最 佳ONHHO HNHHO H以 叔 丁 基 和 异 丙 基 取 代 活性 最 高，烷 基 碳 原 子 数 少于 3或 N,N-双 取 代 活 性 下 降用 S,C H2或 N C H3取 代,作 用 降 低R 构 型 异 构 体 活 性 降 低 或 消 失S构 型 异 构 体 活 性 强构效关系构效关系o 艾司洛尔艾司

12、洛尔(Esmolol)HONOHOO作用特点作用特点:非选择性超短效非选择性超短效-受体阻滞剂受体阻滞剂T1/2=8min.(结构中母核结构中母核 萘环萘环苯环苯环,苯环苯环4-取代丙酸甲酯取代丙酸甲酯,易被血浆酯酶水解易被血浆酯酶水解)临床上用于室性心律失常临床上用于室性心律失常,急性心绞痛急性心绞痛.一旦发生副作用一旦发生副作用,停药即可消失停药即可消失吲哚洛尔吲哚洛尔(Pindolol)HONOHNH非选择性非选择性-受体阻滞剂受体阻滞剂,长效长效,抗高抗高血压血压.(12次次/周周纳多洛尔纳多洛尔(Nadolol)ONOHHHOHO非选择性非选择性-受体阻滞剂受体阻滞剂,长效长效,抗高

13、血压抗高血压.(1次次/日日)o 选择性选择性1 受体阻滞剂受体阻滞剂-受体阻滞剂在用于治疗心律失常和高血压时受体阻滞剂在用于治疗心律失常和高血压时,可发生支气管痉挛可发生支气管痉挛,并延缓低血糖的恢复并延缓低血糖的恢复,使哮喘患者和糖尿病患者的应用受到限制选择性使哮喘患者和糖尿病患者的应用受到限制选择性1-受体阻滞剂，仅抑制交感性心脏兴受体阻滞剂，仅抑制交感性心脏兴奋的作用，较适合有哮喘、外周血管病、糖尿病的患者。奋的作用，较适合有哮喘、外周血管病、糖尿病的患者。酒石酸美托洛尔酒石酸美托洛尔Metoprolol TartrateOOOHNH.OHOHHOOOHO1-异丙氨基异丙氨基-3-对对

14、-(2-甲氧基乙基甲氧基乙基)苯氧基苯氧基-2-丙醇丙醇 L-(+)-酒石酸盐酒石酸盐(2:1)结构特点：结构特点：4-取代苯氧丙醇胺类取代苯氧丙醇胺类4-醚取代醚取代Metoprolol有手性有手性,药用外消旋体但酒石酸为右药用外消旋体但酒石酸为右旋旋临床用途临床用途:选择性选择性1-R阻断剂用于轻中度高血压阻断剂用于轻中度高血压,心绞痛心绞痛.尤其适合有哮喘、外周血管病、尤其适合有哮喘、外周血管病、糖尿病的患者。糖尿病的患者。普拉洛尔普拉洛尔(Practolol)阿替洛尔阿替洛尔(Atenolol)NOOHNOHHOOHNNH2OH4-胺取代的苯氧丙醇胺类胺取代的苯氧丙醇胺类各种选择性各种

15、选择性1-R阻断剂的开发基本阻断剂的开发基本上是从发现上是从发现Practolol具有选择性抑具有选择性抑制心脏兴奋的作用开始制心脏兴奋的作用开始,均集中在均集中在4-取代基上取代基上选择性较强的选择性较强的1-R阻断剂阻断剂非典型的非典型的 受体阻滞剂受体阻滞剂o 对对、受体均有阻滞作用受体均有阻滞作用,特别适用于高血压患特别适用于高血压患者者.单纯性的单纯性的受体阻滞剂的血流动力学效应使受体阻滞剂的血流动力学效应使外周血管阻力增加外周血管阻力增加,使肢端循环发生障碍使肢端循环发生障碍o 兼有兼有1受体阻滞剂的扩外周血管作用受体阻滞剂的扩外周血管作用,可产生协可产生协同作用同作用o 拉贝洛尔

16、拉贝洛尔(Labetalol)OHNHONH2OH非典型的非典型的-受体阻滞剂受体阻滞剂临床用于重症高血压和充血性心衰的治疗临床用于重症高血压和充血性心衰的治疗2.钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂Calcium Channel Blockerso 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 是在通道水平上选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内,减少细胞内Ca2+浓度的药物.o 钙通道阻滞剂的生理效应钙通道阻滞剂的生理效应 Ca2+内流内流:细胞内细胞内Ca2+浓度增加浓度增加,心肌收缩力增加心肌收缩力增加,血管收缩加强血管收缩加强,激素分泌、递质释放增加激素分泌、递质释放增加;阻滞阻滞Ca2+内内流流:细

17、胞内细胞内Ca2+浓度降低浓度降低,心肌收缩力减弱心肌收缩力减弱,血管舒张血管舒张激素分泌、递质释放减少激素分泌、递质释放减少如奎尼丁，普鲁卡因胺，丙吡胺。具口干、嗜睡、镇静等副作用当受到刺激时,钠通道开放,大量Na+从细胞外经钠通道快速内流,导致膜电位迅速升高,形成动作电位的0相及血管扩张，临床上用于心绞痛、窦性心动过速、房扑、房颤、或早博(心律失常)、高血压.在体内极易水解,释放出NO化学名：2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸，吉非贝齐酰胺的羰基则可和受体形成氢键血管紧张素受体拮抗剂二氢吡啶类钙拮抗剂特异性高,作用强.单硝酸异山梨醇酯,水溶性增大,副作用降低50年代，发现其对

18、细胞膜Na+/K+ATP酶有抑制作用。非选择性-受体阻滞剂,长效,抗高血压.Vaughan Williams 对抗心律失常药的分类方法联苯四唑类氯沙坦厄贝沙坦2-甲酰呋喃基 用于充血性心衰第一个上市的Ang受体拮抗剂用于急性心梗,急症高血压硝酸酯类硝酸异山梨酯给予硫化物还原剂时,能迅速翻转耐受现象二氢吡啶类钙拮抗剂对L亚型钙通道具有特殊选择性。洛伐他汀（lovastatin）是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的。钙通道阻滞剂特点o 有选择性和非选择性之分；o 与存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特性不同有关；o L亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径；o 二氢吡

19、啶类钙拮抗剂对L亚型钙通道具有特殊选择性。o 钙通道阻滞剂的分类钙通道阻滞剂的分类1.选择性钙通道阻滞剂选择性钙通道阻滞剂 类类:硝苯地平硝苯地平 类类:维拉帕米维拉帕米类类:地尔硫卓地尔硫卓2.非选择性钙通道阻滞剂非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类氟桂利嗪类:普尼拉明类普尼拉明类:类钙通道阻滞剂类钙通道阻滞剂HNN吡啶1,4-二氢吡啶o 硝苯地平硝苯地平(Nifedipine)NOOONO2OH化学名化学名:2,6-二甲基二甲基-4-(2-硝基苯基硝基苯基)-1,4-二氢二氢-3,5-吡啶二甲吡啶二甲酸二甲酯酸二甲酯1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophen

20、yl)-3,5-pyridine dicarboxylic acid dimethyl estero 理化性质理化性质o 1.性状性状o 2.光歧化反应光歧化反应(地平类地平类):避光避光o Nifedipine在光照和氧化剂存在的条件下在光照和氧化剂存在的条件下,分别生成分别生成两种降解氧化产物两种降解氧化产物:1).硝基苯吡啶衍生物硝基苯吡啶衍生物(芳构化芳构化)2).亚硝基苯吡啶衍生物亚硝基苯吡啶衍生物(有毒有毒)O 光NOOOONO2NOOOONOHNOOOONO2o 体内代谢体内代谢o Nifedipine 口服经胃肠道吸收完全口服经胃肠道吸收完全,经肝代谢经肝代谢,体内体内代谢物均

21、无活性代谢物均无活性,80%由肾排泄由肾排泄.o 代谢过程代谢过程:芳构化芳构化 酯水解酯水解 甲基羟化甲基羟化内酯化内酯化-2H-CH3OH O NOOHOONO2OHNOONO2OONOOOONO2NOOHOONO2HNOOOONO2临床用途临床用途 二氢吡啶类钙拮抗剂特异性高二氢吡啶类钙拮抗剂特异性高,作用强作用强.具有强具有强扩血管作用扩血管作用,在整体条件下不抑制心脏在整体条件下不抑制心脏.临床用临床用于冠脉痉挛、心肌梗死、高血压等于冠脉痉挛、心肌梗死、高血压等.可与可与受体受体阻断剂、强心苷合用阻断剂、强心苷合用.o 合成合成NO2OOOO+2+NH4OHCH3OHNOOONO2O

22、H二氢吡啶类钙通道阻滞剂的二氢吡啶类钙通道阻滞剂的X射线晶体学研究射线晶体学研究o 苯环与二氢吡啶环在空间上几苯环与二氢吡啶环在空间上几乎相互垂直乎相互垂直,此构象应该为钙拮此构象应该为钙拮抗剂的药效构效抗剂的药效构效.o 3,5位取代基不同时位取代基不同时,4位碳为手位碳为手性碳原子性碳原子o 3,5位取代基的位阻作用有利于位取代基的位阻作用有利于此药效构象的存在此药效构象的存在HNRH类钙通道阻滞剂的构效关系类钙通道阻滞剂的构效关系o 1).1,4二氢吡啶环二氢吡啶环:o 2).3,5甲酰酯基甲酰酯基:o 3).3,5甲酰酯基取代甲酰酯基取代不同不同:o 4).4取代基取代基:o 5).4

23、取代苯基取代苯基:NOOONO2OH邻、间位有吸电子基团时活性较佳，对位取代活性下降HNOOOONO23，5位取代酯基不同，为手性中心，酯基大小对活性影响不大，但不对称酯基影响作用部位取代基与活性关系依次为（增加）：H甲基环烷基 左旋体左旋体S(-),药用外消旋体药用外消旋体 OONNOOOONNOOVerapamil-(S)-(-)Verapamil-(R)-(+)作用特点作用特点:钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂:抑制心肌及房室传导抑制心肌及房室传导,扩张冠状动脉扩张冠状动脉冠脉流量冠脉流量扩张扩张外周血管外周血管,作用于急慢性冠状动脉不全、心绞痛、房室交界处心动过速作用于急慢性冠状动脉不全、心绞

24、痛、房室交界处心动过速(心律失常心律失常)抑制胃肠道平滑肌抑制胃肠道平滑肌,引起便秘等副作用引起便秘等副作用o 苯并硫氮卓类钙通道阻滞剂苯并硫氮卓类钙通道阻滞剂o 盐酸地尔硫卓盐酸地尔硫卓(Diltiazem Hydrochloride)*.HCl15ONSOOON作用特点作用特点:高选择性钙通道阻滞剂高选择性钙通道阻滞剂,口服有较高的首过效应口服有较高的首过效应.扩张血扩张血管作用管作用,尤其是对大的冠状动脉和侧支循环有较强的扩张作用临床用尤其是对大的冠状动脉和侧支循环有较强的扩张作用临床用于治疗包括变异型在内的各种缺血性心脏病、有减缓心率作用于治疗包括变异型在内的各种缺血性心脏病、有减缓心

25、率作用;长长期服用可预防心血管意外无耐药性和明显的副作用期服用可预防心血管意外无耐药性和明显的副作用四、非选择性钙通道阻滞剂四、非选择性钙通道阻滞剂o 氟桂利嗪类（二苯哌嗪类）氟桂利嗪类（二苯哌嗪类）选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等o 普尼拉名类普尼拉名类能扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心肌梗死等能扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心肌梗死等 NNHNNHFFNHHH桂利嗪桂利嗪 氟桂利嗪氟桂利嗪 普尼拉名普尼拉名o 3.钠、钾通道阻滞剂钠、钾通道阻滞剂 Sodium and Potassium Channels Blokerso 一一.钠通道阻滞剂

26、钠通道阻滞剂o 钠通道和动作电位钠通道和动作电位o 钠通道钠通道o 维持细胞的兴奋性及生理功能维持细胞的兴奋性及生理功能o 是局麻药和抗心律失常药的作用靶点是局麻药和抗心律失常药的作用靶点o分布在心肌细胞膜上的钠通道具有去极化心肌细胞和传播动作电位的作分布在心肌细胞膜上的钠通道具有去极化心肌细胞和传播动作电位的作用用o 当受到刺激时当受到刺激时,钠通道开放钠通道开放,大量大量Na+从细胞外经钠通道快速从细胞外经钠通道快速内流内流,导致膜电位迅速升高导致膜电位迅速升高,形成动作电位的形成动作电位的0相相o 钠通道阻滞剂的作用机制钠通道阻滞剂的作用机制抑制抑制Na+内流内流抑制心肌细胞动作电位振幅

27、和超射幅度抑制心肌细胞动作电位振幅和超射幅度,减慢传导减慢传导,延长有效不应期延长有效不应期减慢心率减慢心率,适用于心率过快型心律失常适用于心率过快型心律失常o 钠通道阻滞剂的分类钠通道阻滞剂的分类钠通道阻滞剂属于钠通道阻滞剂属于类抗心律失常药类抗心律失常药(根据根据1971年年Vaughan Williams 对抗心律失常药的分类方法对抗心律失常药的分类方法)根据对钠通道的选择性和钠通道的阻滞特性根据对钠通道的选择性和钠通道的阻滞特性,钠通道阻滞剂又分为钠通道阻滞剂又分为:a 类类:阻止阻止Na+内流内流:硫酸奎尼丁硫酸奎尼丁 b 类类:提高颤动阈值提高颤动阈值:美西律美西律 c 类类:延缓

28、传导延缓传导:普罗帕酮普罗帕酮Vaughan Williams 对抗心律失常药的分类方法对抗心律失常药的分类方法类抗心律失常药类抗心律失常药钠通道阻滞剂钠通道阻滞剂:a b c 类抗心律失常药类抗心律失常药 受体阻滞剂受体阻滞剂类抗心律失常药类抗心律失常药 钾通道阻滞剂钾通道阻滞剂类抗心律失常药类抗心律失常药 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂钠通道阻滞剂(I类抗心律失常)分类 Ia 类为适度（30%）阻滞钠通道，除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常药。如奎尼丁，普鲁卡因胺，丙吡胺。Ib类为轻度（10%以下）阻滞钠通道，对钠离子内流抑制作用较弱，属窄谱药，只

29、用于室性心律失常。如美西律，利多卡因，妥卡尼。Ic类为重度（50%以上）阻滞钠通道，抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。如普罗帕酮，氟卡尼。o a 类钠通道阻滞剂类钠通道阻滞剂o 硫酸奎尼丁硫酸奎尼丁(Quinidine Sulfate)NNOHOHH2.H2SO4.2H2O化学名化学名:(9S)-6-甲氧基甲氧基-脱氧辛可宁脱氧辛可宁-9-醇硫酸盐二水合物醇硫酸盐二水合物 构型分别是3R，4S，8R，9S，为右旋体。奎尼丁分子碱性较强，可制成各种盐类。膜稳定剂膜稳定剂 治疗心房纤颤、阵发性心动过

30、速和心房扑动治疗心房纤颤、阵发性心动过速和心房扑动结构特点结构特点HHHONNO1345678916奎核碱环碱性氮原子乙烯基喹啉环基羟甲基甲氧基Thalleioquin化学名(2-丁基-3-苯并呋喃基)4-2-(二乙氨基)乙氧基-3,5-二碘苯基甲酮盐酸盐钠、钾通道阻滞剂 Sodium and Potassium Channels Blokers洛伐他汀（lovastatin）是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的。联苯四唑类氯沙坦厄贝沙坦辉瑞公司开发，1997年在英国上市，2000年的年销售额50亿美元，2006年的年销售额超过120亿美元，位居他汀类榜首。产物羟基酸，为较稳定化合物2-甲酰呋喃基

31、用于充血性心衰依那普利(Enalapril)西方医药界对先导物mevastatin甚感兴趣，投入大量人力、物力进行研究。吩噻并吡啶类 氯吡格雷 噻氯匹啶15世纪使用洋地黄制剂治疗心力衰竭；Ib类为轻度（10%以下）阻滞钠通道，对钠离子内流抑制作用较弱，属窄谱药，只用于室性心律失常。口腔粘膜吸收,起效快,作用短用于急性心梗,急症高血压化学名：1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐因结构复杂，当时工业化生产技术所限，日本医药企业未继续研究。c 类:延缓传导:普罗帕酮Sar-精-缬-酪-缬-组-脯-丙多巴酚丁胺(Dobutamine):吲哚洛尔Pindolol 2-羟基奎尼丁羟基奎尼丁 O

32、-去甲基奎尼丁去甲基奎尼丁 乙烯基氧化物乙烯基氧化物奎尼丁的代谢反应b 类钠通道阻滞剂类钠通道阻滞剂盐酸美西律盐酸美西律:(Mexiletine Hydrochloride):o 用于各种室性心律失常，如过早搏动、心动过速，尤用于各种室性心律失常，如过早搏动、心动过速，尤其是洋地黄中毒、心肌梗死或心脏手术引起的心律失其是洋地黄中毒、心肌梗死或心脏手术引起的心律失常常ONH2.HClc 类钠通道阻滞剂类钠通道阻滞剂普罗帕酮普罗帕酮(Propafenone):用于防治室性、室上性早搏，心动过速用于防治室性、室上性早搏，心动过速ONOOHHo 钾通道阻滞剂钾通道阻滞剂o 盐酸胺碘酮盐酸胺碘酮Amio

33、darone HydrochlorideOOIION.HCl化学名化学名(2-丁基丁基-3-苯并呋喃基苯并呋喃基)4-2-(二乙氨基二乙氨基)乙氧基乙氧基-3,5-二二碘苯基碘苯基甲酮盐酸盐甲酮盐酸盐o 理化性质理化性质1.性状性状:2.稳定性稳定性:o 固体避光稳定固体避光稳定(存在大共轭体系存在大共轭体系)o 水溶液不稳定水溶液不稳定,但在氯仿和乙醇中稳定性比在水中好但在氯仿和乙醇中稳定性比在水中好o 鉴别反应鉴别反应C2H5OH/HClO4ONOIINNHNO2O2NOOOIIN2,4-二硝基苯肼含含I:在硫酸中在硫酸中温热、分解、氧化温热、分解、氧化紫色紫色 碘碘o 体内代谢体内代谢o

34、 Amiodarone Hydrochloride口服吸收慢口服吸收慢,起效极慢起效极慢,一般在一般在一周左右才起效一周左右才起效,半衰期长达半衰期长达9.3344天天,分布广泛分布广泛,可蓄积在可蓄积在多种组织和器官内多种组织和器官内o 主要代谢产物主要代谢产物:氮上去乙基氮上去乙基(有活性有活性)OOIION.HCl临床用途临床用途 Amiodarone Hydrochloride在在20世纪世纪60年代年代,主要用于治疗心绞痛主要用于治疗心绞痛 20世纪世纪70年代才用于年代才用于抗心律失常抗心律失常,具有广谱作用具有广谱作用,可用于其它药物可用于其它药物治疗无效的严重心律失常治疗无效的

35、严重心律失常合成合成OOOOOHOOIIOHOOIION(CH3CH2CH2CO)2O,H3PO4 H2NNH2.H2O,KOHOClOAlCl3,ClCH2CH2Cl I2,KIO3CH3CH2OHClNKOH,ClCH2CH2Clo 4.血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂 及血管紧张素及血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors And Angiotensin Receptor Antagonists血压上升醛固酮分泌血管收缩血管紧张素 IIAng.II血管紧张素转化酶(ACE)缓激肽降解间接引起血压上升血管扩张

36、缓激肽血管紧张素原(Angiotensinogen)血管紧张素 IAng.I 肾素Ang.受体受体支气管收缩支气管收缩作用于肾素血管紧张素醛固酮系统作用于肾素血管紧张素醛固酮系统RAAS一、ACE 抑制剂 卡托普利二、Ang受体拮抗剂 氯沙坦卡托普利卡托普利氯沙坦氯沙坦o 血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂(ACE I)o 卡托普利卡托普利(Captopril)NHSOOHO1231H化学名化学名:1-(2S)-2-甲基甲基-3-巯基巯基-1-氧代丙基氧代丙基-L-脯氨酸脯氨酸开博通；巯甲丙脯酸开博通；巯甲丙脯酸发现N(S)OHON(S)OHOHOOON(S)OHO(R)HOOO谷色

37、脯精脯谷亮脯替普罗肽N(S)OHO(S)HSO有抑酶活性，但口服无效有抑酶活性，但口服无效受羧肽酶受羧肽酶A抑制剂研究的启发抑制剂研究的启发对酶有特异性抑对酶有特异性抑制作用，作用弱制作用，作用弱引入手性碳引入手性碳巯基对锌的巯基对锌的亲和力更强亲和力更强增加脂溶性增加脂溶性有利吸收有利吸收临床用于急性心肌梗死、肺栓塞、心房纤颤、人工心脏瓣膜等血管紧张素转化酶抑制剂(ACE I)NO供体药物NO Donor Drugs磺酰基和苯丙氨酸 替罗非班用于各种充血性心力衰竭.胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、磷脂服用外源性的激素药物,易产生激素样副作用.b 类钠通道阻滞剂盐酸美西律:(Mexiletine

38、Hydrochloride):艾司洛尔(Esmolol)二、Ang受体拮抗剂药用外消旋体,但 S(-)活性 R(+)涉及化学、生物学、药理学的问题特别复杂1-（1-methylethyl)amino-3-(naphthalenyloxy)-pr具口干、嗜睡、镇静等副作用哌唑嗪(Prazosin)钠通道阻滞剂(I类抗心律失常)分类钠、钾通道阻滞剂 Sodium and Potassium Channels Blokers钠通道阻滞剂(I类抗心律失常)分类及它们与血浆中的蛋白结合为载脂蛋白优选第四章循环系统药物复件Vaughan Williams 对抗心律失常药的分类方法从先导物替普罗肽到卡托普利

39、的结构改造过程NOOH脯亮谷脯精脯色谷NOOHOOHONOOHOOHOCH3HNOOHOOHSCH3H替普罗肽 Teprotide琥珀酰L脯氨酸 Succinyl-L-prolineD甲基琥珀酰L脯氨酸 DMethylsuccinyl-L-proline 卡托普利 Captopril有抑酶活性，但口服无效受羧肽酶A抑制剂研究的启发对酶有特异性抑制作用，但作用很弱结构改造，引入手性碳原子抑酶活性提高1520倍用对锌离子亲和力更强的巯基代替羧基抑酶活性增强1000倍，且可口服Captopril与ACE相互作用HOTyrNH2H2NNHArgOOGluOOGluOHSerNHNHisNNHHisZn

40、2+HSNOHOOHCH3S1S2酰胺的羰基则可和受体形成氢键酰胺的羰基则可和受体形成氢键羧基羧基-阳离子对结合酶起重要作用阳离子对结合酶起重要作用吡咯环与吡咯环与S2结合结合2-甲基丙酰基与甲基丙酰基与S1结合。结合。巯巯基基与与Zn2+结结合合结构特点结构特点o 两个手性碳两个手性碳:均为均为S构型构型NCOOHCOCCH2SHCH3H12123L脯氨酸(2-S构型)取代的丙酰基侧链(2-S构型)D型理化性质理化性质1.性状性状2.酸性酸性:Captopril具有酸性具有酸性,羧酸的羧酸的pKa3.7,巯基巯基pKa9.8(较弱较弱)3.稳定性稳定性:Captopril结晶固体稳定性好结晶

41、固体稳定性好,其甲醇溶液也稳定其甲醇溶液也稳定Captopril水溶液易发生氧化和水解水溶液易发生氧化和水解a.氧化氧化:(含含SH)水溶液易水溶液易O 二硫化合物二硫化合物(SS)O 受受pH、金属离子、金属离子(尤其尤其Cu2+、Fe3+)和浓度的影和浓度的影响响,pH 230mg/100ml 230mg/100ml血浆血浆o 甘油三酯甘油三酯 140mg/100ml 140mg/100ml血浆血浆o HDL低，也易发生动脉粥样硬化低，也易发生动脉粥样硬化(HDL起运转胆固醇起运转胆固醇的作用的作用)动脉粥样硬化动脉粥样硬化o 血脂长期过高，血脂及其分解产物逐渐沉积血脂长期过高，血脂及其分

42、解产物逐渐沉积在血管壁上，导致细胞和组织增生，出血、在血管壁上，导致细胞和组织增生，出血、血栓形成或钙质沉着血栓形成或钙质沉着o 动脉内积聚的脂质外观呈黄色粥样，因此称动脉内积聚的脂质外观呈黄色粥样，因此称为动脉粥样硬化为动脉粥样硬化o 使动脉血管增厚变硬，弹性降低，管腔变窄，使动脉血管增厚变硬，弹性降低，管腔变窄，最终引发所支配的器官组织缺血性病变最终引发所支配的器官组织缺血性病变o 药物分类药物分类o 羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂还原酶抑制剂:洛伐他汀（洛伐他汀（1987）、辛伐他汀）、辛伐他汀1988、普伐他汀、普伐他汀1989氟伐他汀氟伐他汀1994阿托伐他汀阿托伐他汀1

43、997瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀2003o 影响胆固醇和甘油三酯代谢药物影响胆固醇和甘油三酯代谢药物:o 苯氧基烷酸类苯氧基烷酸类:非诺贝特非诺贝特o 烟酸类烟酸类:o 其他类其他类:阿托伐他汀阿托伐他汀1997 1998年年18亿亿 1999年年40亿亿200164亿亿2002年年79亿亿2003年年103亿亿羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂还原酶抑制剂乙酸羟甲戊二酰辅酶A甲羟戊酸胆固醇HMG _ COA还原酶内源性的胆固醇合成内源性的胆固醇合成(限速酶)HMG-CoA还原酶胆固醇OHHO-OHOOHHO-OCoA-SOHHOHHO-OOCoA-SHMG-CoA甲羟戊酸洛伐他汀洛伐他汀(

44、Lovastatin)HHHOHOOOO1 12 21 12 25 57 71 12 21 12 24 41S-1(R*),3,7,8(2S*,4S*)8a-2-甲基丁酸甲基丁酸 1,2,3,7,8a-六氢六氢-3,7-二甲基二甲基-8-2-(四氢四氢-4-羟基羟基-6-氧氧-2H-吡喃吡喃 a-2-)乙基乙基-1-萘酯萘酯1987年结构特点结构特点135721462-（四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2-）基8-乙基2-甲基丁酸酯基3-甲基六氢萘（母核）7-甲基HOHHOOHOOS构型RS构型S构型发现o 1976年，日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（compactin），

45、即美伐他汀（mevastatin)n 抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固o 因结构复杂，当时工业化生产技术所限，日本医药企业未继续研究。发现o西方医药界对先导物mevastatin甚感兴趣，投入大量人力、物力进行研究。o不到20年的时间，西方各国共计开发包括mevastatin在内的十多个他汀类调血脂药。o洛伐他汀（lovastatin）是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的。o默克公司开发，1987年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物。发现发现omevastatin的活性代谢物普伐他汀（pravastatin）;olovastatin的甲基化衍生物辛伐他汀（simvastatin）;o

46、对药物的疗效和作用机制进行了研究。活性较强，副作用较低毒性较低 理化性质o 内酯环能迅速水解 n 产物羟基酸，为较稳定化合物n 水解反应伴随的副反应则较少o 体内代谢体内代谢o Lovastatin的代谢主要发生在内酯环和萘环的的代谢主要发生在内酯环和萘环的3位上代谢位上代谢物由胆汁排泄物由胆汁排泄萘环、羟甲基衍生物_3亚甲基_3羟基_3_ 羟基酸衍生物水解内酯环6_羟基(失去活性)HHHOHOOOOOOOOOHHHOHHOOOHOHOHHOHHLovastatin开环羟基酸衍生物OOOOHHOHH3-羟基衍生物3-亚甲基衍生物HHHOHOOOOHO3-羟基甲基衍生物HHHOHOOOOOHHH

47、HOHOOOOOHO6-羟基衍生物(无活性)临床用途临床用途o 竞争抑制竞争抑制HMGCoA还原酶，使还原酶，使 LDL，HDL o 用于治疗原发性高胆固醇血症，冠心病，用于治疗原发性高胆固醇血症，冠心病，预防冠状动脉粥样硬化预防冠状动脉粥样硬化-羟-甲戊二酸单酰辅酶a新伐他汀新伐他汀(Simvastatin)o 活性比洛伐他汀强一倍活性比洛伐他汀强一倍o 降血脂降血脂OOOOHHOHH1988年阿托伐他汀 atorvastatino 多取代吡洛衍生物o 全合成品，药用其钙盐o 辉瑞公司开发，1997年在英国上市，2000年的年销售额50亿美元，2006年的年销售额超过120亿美元，位居他汀类

48、榜首。o 首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症。影响胆固醇和甘油三酯代谢药物影响胆固醇和甘油三酯代谢药物:o 苯氧基烷酸类苯氧基烷酸类:o 烟酸类烟酸类:o 其他类其他类:NOOHClOOOO非诺贝特非诺贝特烟酸烟酸降胆固醇药物的作用部位及作用机制吸收抑制剂吸收抑制剂他丁类药物他丁类药物外源性（小肠）外源性（小肠）胆固醇胆固醇内源性（肝脏）内源性（肝脏）树脂类药物树脂类药物胆酸胆酸胆固醇酯、维生素胆固醇酯、维生素D、甾体激素、甾体激素吸收吸收阻断阻断生物转化生物转化阻断阻断代谢代谢促进促进生物转化生物转化降TG的苯氧基烷酸类药物作用机制核内受体核内受体PPAR-a诱导脂蛋白诱导脂蛋白酶基因表

49、达酶基因表达脂蛋白脂蛋白酶增加酶增加促进促进CM、VLDL中中TG水解水解苯氧基烷酸类药物苯氧基烷酸类药物激活激活降TG的烟酸类药物作用机制脂肪组织中脂肪组织中TG肝脏合成肝脏合成TG自由脂肪酸自由脂肪酸LDL、VLDL烟酸类药物烟酸类药物脂肪酶脂肪酶载脂蛋白载脂蛋白三酸甘油脂非诺贝特非诺贝特o 插入插入 一个一个 苯甲酰基苯甲酰基o 异丙醇酯异丙醇酯ClOOO氯贝丁酯ClOOOO吉非罗齐吉非罗齐OOHO125152化学名：化学名：2，2-二甲基二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊二甲基苯氧基）戊酸，吉非贝齐酸，吉非贝齐5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-dimethyl

50、pentanoic acid 烟酸类烟酸类:icotinic acidNOOHNH2HOIIOIIOHO右旋甲状腺素右旋甲状腺素(Dextrothyroxine):作用特点作用特点激素类激素类,有降血脂作用有降血脂作用.服用外源性的激素药物服用外源性的激素药物,易产生激素样副作用易产生激素样副作用.甲状腺素结构中有一手性中心甲状腺素结构中有一手性中心.必需严格控制左旋的含量必需严格控制左旋的含量.o 8.抗血栓药抗血栓药Antithrombotic Drugso 血栓是产生冠脉血栓血栓是产生冠脉血栓(冠心病冠心病)和脑血栓和脑血栓 的主要病的主要病因因.o 防止血栓的形成是预防冠心病和脑血栓的