细胞信号转导-课件.ppt

1、第八章第八章 细胞信号转导细胞信号转导 细胞通讯与细胞识别细胞通讯与细胞识别 细胞信号传递细胞信号传递 细胞信号传递的基本特征与蛋白激酶的网络整合信息细胞信号传递的基本特征与蛋白激酶的网络整合信息一、细胞通讯与细胞识别一、细胞通讯与细胞识别细胞通讯细胞通讯（cell communicationcell communication）细胞识别细胞识别（cell recognitioncell recognition）细胞通讯（细胞通讯（cell communication）概念：细胞通讯是指一个细胞发出的信息通过介质传概念：细胞通讯是指一个细胞发出的信息通过介质传 递到另一个细胞并与靶细胞相应的受

2、体相互作递到另一个细胞并与靶细胞相应的受体相互作用，然后通过细胞信号转导产生胞内一系列生理生化变用，然后通过细胞信号转导产生胞内一系列生理生化变化，最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。化，最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。内分泌（内分泌（endocrineendocrine）：低浓度；低浓度；全身性；全身性；长时效。长时效。旁分泌（旁分泌（paracrineparacrine）：细胞分泌的信号分子通过扩散作用细胞分泌的信号分子通过扩散作用 于邻近的细胞。包括各类细胞因子和气体信号分子。于邻近的细胞。包括各类细胞因子和气体信号分子。概念：细胞通过其表面的受体与胞外信号物质分子选择性地相概念

3、：细胞通过其表面的受体与胞外信号物质分子选择性地相 互作用，进而导致胞内一系列生理生化变化，最终表现互作用，进而导致胞内一系列生理生化变化，最终表现 为细胞整体的生物学效应的过程。为细胞整体的生物学效应的过程。信号通路（信号通路（signaling pathway）细胞接受外界信号，通过一整套特定的机制，将胞外信号转细胞接受外界信号，通过一整套特定的机制，将胞外信号转 导为胞内信号，最终调节特定基因的表达，引起细胞的应答导为胞内信号，最终调节特定基因的表达，引起细胞的应答 反应的过程称为反应的过程称为细胞信号通路细胞信号通路。细胞识别细胞识别（cell recognition）二、细胞信号传递

4、二、细胞信号传递细胞的信号分子和受体细胞的信号分子和受体细胞内受体介导的信号传递细胞内受体介导的信号传递（一）（一）细胞的信号分子和受体细胞的信号分子和受体 类型：类型：溶解性：亲脂性的信号分子溶解性：亲脂性的信号分子 亲水性的信号分子亲水性的信号分子 化学结构：短肽、蛋白质、气体分子等化学结构：短肽、蛋白质、气体分子等 产生和作用方式：内分泌激素、神经递质、局部产生和作用方式：内分泌激素、神经递质、局部 化学介导因子和化学介导因子和气体分子气体分子 特点：特点：特异性；特异性；高效性；高效性；被灭活性。被灭活性。细胞的信号分子细胞的信号分子2 2 受体（受体（receptorreceptor

5、）概念概念：受体是一种能够受体是一种能够识别识别和和选择性结合选择性结合某种配体（信某种配体（信 号分子）的大分子物质，多为糖蛋白，一般至少号分子）的大分子物质，多为糖蛋白，一般至少 包括两个功能区域，与包括两个功能区域，与配体结合的区域配体结合的区域和和产生效产生效 应的区域应的区域。类型类型：细胞内受体：识别和结合小的脂溶性信号分子细胞内受体：识别和结合小的脂溶性信号分子 细胞表面受体：识别和结合亲水性的信号分子细胞表面受体：识别和结合亲水性的信号分子 受体与配体（信号分子）间作用的主要特征受体与配体（信号分子）间作用的主要特征 特异性；特异性；饱和性；饱和性；3 第二信使学说和分子开关第

6、二信使学说（第二信使学说（second messenger theory）：）：胞胞外化学物质外化学物质(第一信使第一信使)不能进入细胞不能进入细胞,它作用于细胞表它作用于细胞表面受体面受体,而导致产生胞内第二信使而导致产生胞内第二信使,从而激发一系列生从而激发一系列生化反应化反应,最后产生一定的生理效应最后产生一定的生理效应,第二信使的降解使第二信使的降解使其信号终止其信号终止.由由Sutherland于于70年代提出，并因此而获得诺贝尔奖。第年代提出，并因此而获得诺贝尔奖。第 二二 信使有信使有cAMP、cGMP、三磷酸肌醇、二酰基甘油等。三磷酸肌醇、二酰基甘油等。分子开关分子开关：磷酸化

7、和去磷酸化磷酸化和去磷酸化 GTPGTP和和GDPGDP的交替结合的交替结合 在信号转导过程中,除表面受体表面受体和第二信使第二信使分子外,还有两组进化上保守的胞内蛋白胞内蛋白在信号转导途径中行使功能 1是GTPase开关蛋白 2是蛋白激酶和蛋白磷酸酶开关蛋白 蛋白激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将蛋白激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将 ATP 的的 磷酸磷酸基转移到底物特定的氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化。基转移到底物特定的氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化。蛋白激酶在信号转导中有两个方面的作用：一是通过磷酸蛋白激酶在信号转导中有两个方面的作用：一是通过磷酸化调节蛋白质的活性；二是通过蛋白质的逐级磷酸化

8、，使信化调节蛋白质的活性；二是通过蛋白质的逐级磷酸化，使信号逐级放大，引起细胞反应。号逐级放大，引起细胞反应。蛋白激酶蛋白激酶 二二 信号转导系统及其特性信号转导系统及其特性(一)信号转导系统的基本组成与信号蛋白 通过细胞表面受体介导的信号途径通过细胞表面受体介导的信号途径:1不同形式的胞外信号刺激首先被细胞表面受体识别 2胞外信号(第一信使)通过适当的分子开关机制实现信号的跨膜转导,产生胞内第二信使或活化的信号蛋白 3信号放大:信号传递至胞内效应器蛋白,引发胞内信号放大级联反应 4细胞反应由于受体的脱敏或受体下调,启动反馈机制从而终止或降低细胞反应 从细胞表面到细胞核的信号途径,除表面受体外

9、,还包括下列蛋白:1 转承蛋白转承蛋白:负责简单的将信息传递给信号链的下一组分负责简单的将信息传递给信号链的下一组分 2 信使蛋白信使蛋白:携带信号从一部分传到另一部分携带信号从一部分传到另一部分 3 接头蛋白接头蛋白:起连接信号蛋白的作用起连接信号蛋白的作用 4 放大和转导蛋白放大和转导蛋白:通常由酶或离子通道蛋白组成通常由酶或离子通道蛋白组成,介导产介导产生信号级联反应生信号级联反应 5 传感蛋白传感蛋白:负责信号不同形式的转换负责信号不同形式的转换 6 分歧蛋白分歧蛋白:将信号从一条途径传播到另一途径将信号从一条途径传播到另一途径 7 整合蛋白整合蛋白:从从2条或多条信号途径接受信号条或

10、多条信号途径接受信号,并在向下传并在向下传递之前进行整合递之前进行整合 8 潜在基因调控蛋白潜在基因调控蛋白:在细胞表面被活化受体激活在细胞表面被活化受体激活,然后迁然后迁移到细胞核刺激基因转录移到细胞核刺激基因转录(二)细胞内信号蛋白的相互作用 是靠蛋白质模式结合域的特异性介导的(三)信号转导系统的主要特性信号转导系统的主要特性 1 特异性 2 放大作用第二节第二节 细胞内受体介导的信号传导细胞内受体介导的信号传导 甾类激素介导的信号通路甾类激素介导的信号通路 一氧化氮介导的信号通路一氧化氮介导的信号通路血管内皮细胞接受乙酰胆碱，引起胞内Ca2+浓度升高，激活一氧化氮合酶，细胞释放NO，NO

11、扩散进入平滑肌细胞，与胞质鸟苷酸环化酶（GTP-cyclase，GC）活性中心的Fe2结合，改变酶的构象，导致酶活性的增强和cGMP合成增多。cGMP可降低血管平滑肌中的Ca2+离子浓度。引起血管平滑肌的舒张，血管扩张、血流通畅。硝酸甘油治疗心绞痛，其作用机理是在体内转化为NO，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量。第三节第三节 G蛋白耦联型受体介导的信号转导蛋白耦联型受体介导的信号转导 -细胞表面受体介导的信号传递细胞表面受体介导的信号传递细胞表面受体的细胞表面受体的类型类型：离子通道耦联受体（离子通道耦联受体（ion-channel-linked receptor）G蛋白耦联型受体（蛋白

12、耦联型受体（G-protein-linked receptor）酶耦联的受体（酶耦联的受体（enzyme-linked receptor）介导的信号传递：介导的信号传递：三种类型的细胞表面受体三种类型的细胞表面受体G G 蛋白蛋白 (G-protein)(G-protein)全称为全称为鸟苷酸接合蛋白鸟苷酸接合蛋白三聚体三聚体GTP结合调节蛋白（结合调节蛋白（trimeric GTP-binding regulatory protein）简称简称G蛋白。由蛋白。由、三个亚基组成，三个亚基组成，和和亚基通亚基通过共价结合的脂肪酸链尾结合在膜上。过共价结合的脂肪酸链尾结合在膜上。G蛋白在信号转导过

13、程蛋白在信号转导过程中起着分子开关的作用，当中起着分子开关的作用，当亚基与亚基与GDP结合时处于关闭状态，结合时处于关闭状态，与与GTP结合时处于开启状态结合时处于开启状态。G蛋白耦联型受体为蛋白耦联型受体为7次跨膜蛋白，受体胞外结构域识别胞外次跨膜蛋白，受体胞外结构域识别胞外信号分子并与之结合，胞内结构域与信号分子并与之结合，胞内结构域与G蛋白耦联。通过与蛋白耦联。通过与G蛋白蛋白耦联，调节相关酶活性，在细胞内产生第二信使，从而将胞外耦联，调节相关酶活性，在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内。信号跨膜传递到胞内。1 1 cAMP信号通路信号通路;2 2双信使磷酸肌醇信号通路：双

14、信使磷酸肌醇信号通路：蛋白耦联离蛋白耦联离子通道的信号通路子通道的信号通路（一一）cAMP信号通路信号通路概念概念：细胞外信号和相应的受体结合，导致胞内第二信使：细胞外信号和相应的受体结合，导致胞内第二信使 cAMP的水平变化而引起细胞反应的信号通路。的水平变化而引起细胞反应的信号通路。组分及分析组分及分析：受体；调节蛋白；受体；调节蛋白；腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶（AdenylylAdenylyl cyclasecyclase）；）；蛋白激酶蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）；）；环腺苷酸磷酸二环腺苷酸磷酸二 酯酶（酯酶（cAMP phosphodiesterase）。）。

15、反应链反应链：激素激素G-G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体G-G-蛋白蛋白腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 cAMPcAMPcAMPcAMP依赖的蛋白激酶依赖的蛋白激酶AA基因调控蛋白基因调控蛋白基基 因转录因转录 概念：概念：反应链反应链：胞外信号分子：胞外信号分子G-G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体G-G-蛋白蛋白 IPIP3 3胞内胞内CaCa2+2+浓度升高浓度升高CaCa2+2+结合蛋白结合蛋白 (CaMCaM)细胞反应细胞反应 磷脂酶磷脂酶C(PLC)C(PLC)DG DG激活激活PKCPKC蛋白磷酸化或促蛋白磷酸化或促NaNa+/H/H+交交 换使胞内换使胞内pHpH（三）（三）G蛋白耦联受体介

16、导离子通道的调控蛋白耦联受体介导离子通道的调控 1 1 离子通道偶联的受体及其信号转导离子通道偶联的受体及其信号转导离子通道偶联的受体是由多亚基组成的受体离子通道偶联的受体是由多亚基组成的受体/离子通道复合体离子通道复合体,本身既有信号结合位点本身既有信号结合位点,又是离子通道又是离子通道,其跨膜信号转导无需中其跨膜信号转导无需中间步骤间步骤,又称配体门通道或递质门离子通道又称配体门通道或递质门离子通道 离子通道偶联的受体特点：受体/离子通道复合体，四次/六次跨膜蛋白 跨膜信号转导无需中间步骤 主要存在于神经细胞或其他可兴奋细胞间的突触信号传递 有选择性：配体的特异性选择和运输离子的选择性 2

17、 G蛋白耦联受体介导的离子通道及其调控 3 Gt蛋白耦联的光受体的活化诱发cGMP-门控阳离子通道的关闭第四节第四节 酶连受体介导的信号转导酶连受体介导的信号转导与酶连接的细胞表面受体又称催化性受体，包括类与酶连接的细胞表面受体又称催化性受体，包括类类型：类型：受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体丝氨酸受体丝氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶 受体酪氨酸磷酸酯酶受体酪氨酸磷酸酯酶 受体鸟苷酸环化酶（受体鸟苷酸环化酶（ANPsANPs-signals-signals）酪氨酸蛋白激酶联系的受体酪氨酸蛋白激酶联系的受体特点：特点：通常为单次跨膜蛋白；通常为单次跨膜蛋白；接受配体后发生二聚化而激活，起动其下游信号

18、转导。接受配体后发生二聚化而激活，起动其下游信号转导。受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶三由细胞表面整联蛋白介导的信号转导三由细胞表面整联蛋白介导的信号转导 整联蛋白整联蛋白是细胞表面的跨膜蛋白，由是细胞表面的跨膜蛋白，由和和两个亚基两个亚基组成的异二聚体，其胞外段具有多种细胞外基质组分组成的异二聚体，其胞外段具有多种细胞外基质组分的结合位点，包括纤连蛋白、胶原和蛋白聚糖的结合位点，包括纤连蛋白、胶原和蛋白聚糖整联蛋白整联蛋白介导细胞与胞外基质黏附，起结构整合作用，介导细胞与胞外基质黏附，起结构整合作用，更重要的是提供了一种信号途径更重要的是提供了一种信号途径细胞与胞外基质之间形成的细胞与胞外基质之

19、间形成的黏着斑黏着斑是复杂的大分子复合是复杂的大分子复合体，体，黏着斑黏着斑含有成簇的整联蛋白、细胞质蛋白、成束含有成簇的整联蛋白、细胞质蛋白、成束的应力丝（肌动蛋白纤维）的应力丝（肌动蛋白纤维）第五节第五节 信号的整合与控制信号的整合与控制 一 细胞对信号的整合 细胞的信号传递是多通路、多环节、多层次和高度复杂的可控过程。（一）细胞对信号反应表现发散性或收敛性特征 1信号的强度或持续的时间不同从而控制反应的性质 2在不同细胞中，因为有不同的转录因子组分，所以即使同样受体而起下游通路也是不同的 3整合信号会聚其他信号通路的输入从而修正细胞对信号的反应细胞信号传递的基本特征细胞信号传递的基本特征

20、与蛋白激酶的网络整合信息与蛋白激酶的网络整合信息细胞信号传递的基本特征细胞信号传递的基本特征：具有收敛（convergence）或发散（divergence）的特点细胞的信号传导既具有专一性又有作用机制的相似性信号的放大作用和信号所启动的作用的终止并存细胞以不同的方式产生对信号的适应(失敏与减量调节)（二）蛋白激酶的（二）蛋白激酶的网络整合信息网络整合信息与与信号网络系统信号网络系统中的中的cross talk 本章内容回顾本章内容回顾重点：物质跨膜运输的类型重点：物质跨膜运输的类型 钠钾泵的结构和作用机理钠钾泵的结构和作用机理 受体介导的胞吞作用受体介导的胞吞作用 受体和信号分子受体和信号分子 cAMP信号通路和信号通路和