内分泌药理课件.ppt

1、2023-1-28 11 中国药科大学中国药科大学 生理心血管药理教研室室生理心血管药理教研室室 李运曼李运曼2023-1-28 12第四十五章肾上腺皮质激素类药物第四十五章肾上腺皮质激素类药物 肾上腺皮质激素（肾上腺皮质激素（adrenocorticaladrenocorticalhormoneshormones）属甾体类化合物。）属甾体类化合物。分三类：盐皮质激素分三类：盐皮质激素（mineralocorticoidsmineralocorticoids）:醛固酮醛固酮（aldosteronealdosterone）等。）等。糖皮质激素（糖皮质激素（glucocorticoids,gluc

2、ocorticoids,GCSGCS ）:氢化可的松（皮质氢化可的松（皮质醇醇,hydrocortisone,hydrocortisone）和可的松（）和可的松（cortisonecortisone）等。等。性激素性激素2023-1-28 13第一节糖皮质激素类药物第一节糖皮质激素类药物 一、化学结构及构效关系一、化学结构及构效关系 皮质激素的基本结构为类固醇（甾体，皮质激素的基本结构为类固醇（甾体，steroids)steroids)（图（图45-145-1），构效关系非常密切：），构效关系非常密切：C C3 3的酮基、的酮基、C C2020的羰基及的羰基及C C4-54-5的双键是保持生理

3、的双键是保持生理活性必需基团；活性必需基团；糖皮质激素的糖皮质激素的C C1717上有上有-OH-OH；C C1111上有上有=O=O或或-OH-OH；盐皮质激素的盐皮质激素的C C1717上无上无-OH-OH；C C1111上无上无=O=O或有或有O O与与C C1818相联；相联；C C1 12 2为双键以及为双键以及C C6 6引入引入-CH-CH3 3则抗炎作用增强、则抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱；水盐代谢作用减弱；C C9 9引入引入-F-F，C C1616引入引入-CH-CH3 3或或-OH-OH则抗炎作用更强则抗炎作用更强,水盐代谢作用更弱。水盐代谢作用更弱。2023-1-28

4、 14 糖皮质激素与盐皮质激素均为类固醇激素，糖皮质激素与盐皮质激素均为类固醇激素，它们之所以药效不同，是由于它们的化学结它们之所以药效不同，是由于它们的化学结构不同所致。构不同所致。就糖皮质激素而言，对其化学结构进行修饰就糖皮质激素而言，对其化学结构进行修饰或改进，就可以使其药效增强，并减轻副作或改进，就可以使其药效增强，并减轻副作用。用。由于糖皮质激素的抗炎作用与对代谢的影响由于糖皮质激素的抗炎作用与对代谢的影响都是中介于同一糖皮质激素受体，所以不能都是中介于同一糖皮质激素受体，所以不能将其上述两方面的作用分开。将其上述两方面的作用分开。因此，将糖皮质激素的抗炎作用与对代谢的因此，将糖皮质

5、激素的抗炎作用与对代谢的影响分开是内分泌药理专家的一个研究课题。影响分开是内分泌药理专家的一个研究课题。2023-1-28 15肾上腺皮质激素的基本结构肾上腺皮质激素的基本结构2023-1-28 16二、体内过程二、体内过程 吸收部位：糖皮质激素类药物口服、注射、吸收部位：糖皮质激素类药物口服、注射、皮肤及眼结膜都可吸收。皮肤及眼结膜都可吸收。在血液中的存在形式：结合型和游离型。在血液中的存在形式：结合型和游离型。如氢化可的松：如氢化可的松：90%90%与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合,其中其中80%80%与与CBG(corticosteroid binding CBG(corticosteroi

6、d binding globulin,globulin,皮质类固醇结合球蛋白皮质类固醇结合球蛋白),10%),10%与白与白蛋白结合；蛋白结合；10%10%为游离型。为游离型。肝脏疾病时肝脏疾病时CBGCBG和白蛋白合成障碍，肾脏疾和白蛋白合成障碍，肾脏疾病时蛋白质从尿中丢失，使结合型减少，而病时蛋白质从尿中丢失，使结合型减少，而游离型增多，故肝肾疾病时该类药物作用会游离型增多，故肝肾疾病时该类药物作用会增强。并易发生不良反应。增强。并易发生不良反应。2023-1-28 17 体内转化及代谢：体内转化及代谢：可的松与泼尼松在肝脏分别转化为氢化可的松可的松与泼尼松在肝脏分别转化为氢化可的松和泼尼

7、松龙才能发挥作用，严重肝病时不易发生和泼尼松龙才能发挥作用，严重肝病时不易发生这种转化，宜使用氢化可的松和泼尼松龙。这种转化，宜使用氢化可的松和泼尼松龙。GCSGCS在肝脏主要通过在肝脏主要通过A A环上环上4-54-5间的双键还原而失间的双键还原而失去活性，肝功能减退者对去活性，肝功能减退者对A A环还原作用减弱，可使环还原作用减弱，可使t t延长，而甲亢可使肝中还原酶活性增强，失活延长，而甲亢可使肝中还原酶活性增强，失活加速。加速。t t缩短。缩短。排泄：糖皮质激素的代谢产物大部分自尿排出，排泄：糖皮质激素的代谢产物大部分自尿排出，90%90%以上在以上在48h 48h 内出现于尿中，故测

8、定尿中糖皮质内出现于尿中，故测定尿中糖皮质激素的代谢产物激素的代谢产物17-17-羟皮质素、羟皮质素、17-17-酮皮质素可反酮皮质素可反应肾上腺应肾上腺-垂体系统的功能。垂体系统的功能。2023-1-28 18 三、药理作用三、药理作用 1.1.抗炎作用抗炎作用 超生理剂量的超生理剂量的GCSGCS对各种原因如物理、对各种原因如物理、化学、免疫等所致的炎症及炎症的不同化学、免疫等所致的炎症及炎症的不同阶段均有强大的抗炎作用，包括以渗出阶段均有强大的抗炎作用，包括以渗出为主的急性炎症和以增生为主的慢性炎为主的急性炎症和以增生为主的慢性炎症。症。抗炎机制如下抗炎机制如下:2023-1-28 19

9、 1 1）抑制细胞因子的产生）抑制细胞因子的产生 细胞因子（细胞因子（cytokinecytokine）在炎症中的作用：）在炎症中的作用：促进血管内皮细胞粘附白细胞，进而使促进血管内皮细胞粘附白细胞，进而使其从血液渗出到炎性部位其从血液渗出到炎性部位 嗜中性白细胞及巨噬细胞活化嗜中性白细胞及巨噬细胞活化 使血管通透性增加使血管通透性增加 刺激成纤维细胞增生刺激成纤维细胞增生 刺激淋巴细胞增殖与分化刺激淋巴细胞增殖与分化 2023-1-28 110与慢性炎症有关的细胞因子与慢性炎症有关的细胞因子 白介素白介素1(IL-1),3,4,5,6,8;1(IL-1),3,4,5,6,8;肿瘤坏死因子肿瘤

10、坏死因子(TNF);(TNF);巨噬细胞集落因子巨噬细胞集落因子(GM-CSF)(GM-CSF)等等2023-1-28 111GCSGCS抗细胞因子的机制抗细胞因子的机制 抑制细胞因子的转录抑制细胞因子的转录 增加增加mRNAmRNA的断裂而使的断裂而使IL-1IL-1、IL-3IL-3及及GM-CSF(GM-CSF(巨巨噬细胞集落因子噬细胞集落因子)等细胞因子合成减少等细胞因子合成减少;抑制某些细胞因子受体的合成抑制某些细胞因子受体的合成;抑制一氧化氮合成酶的活性抑制一氧化氮合成酶的活性 GCSGCS可抑制巨噬细胞中一氧化氮合成酶（可抑制巨噬细胞中一氧化氮合成酶（NO NO synthase

11、synthase，NOSNOS）而发挥抗炎作用，因为各种）而发挥抗炎作用，因为各种细胞因子均可诱导细胞因子均可诱导NOSNOS，使，使NONO生成增多而增加生成增多而增加炎性部位的血浆渗出、水肿形成及组织损伤，炎性部位的血浆渗出、水肿形成及组织损伤，加重炎症症状。加重炎症症状。2023-1-28 1122 2）抑制炎症介质的产生）抑制炎症介质的产生 炎症介质炎症介质:白三烯（白三烯（LTLT）：有较强的白细胞趋化作用）：有较强的白细胞趋化作用 增加血管壁通透性增加血管壁通透性 前列腺素（前列腺素（PGPG）：可引起红、肿、热、痛等炎症反）：可引起红、肿、热、痛等炎症反应。应。GCSGCS可通过

12、增加脂皮素（可通过增加脂皮素（lipocortin-1lipocortin-1）的合成及）的合成及释放而抑制白三烯（释放而抑制白三烯（LTLT）、前列腺素（）、前列腺素（PGPG）的生）的生成成.脂皮素可抑制磷脂酶脂皮素可抑制磷脂酶A2A2（PLA2PLA2）的活性，进而抑）的活性，进而抑制细胞膜释放花生四烯酸而发挥作用。制细胞膜释放花生四烯酸而发挥作用。缓激肽：可引起血管舒张和致痛，缓激肽：可引起血管舒张和致痛，GCSGCS可使血管紧张素转化酶（可使血管紧张素转化酶（ACEACE）的活性增加，）的活性增加，进而使缓激肽降解，产生抗炎作用。进而使缓激肽降解，产生抗炎作用。2023-1-28 1

13、132.2.免疫抑制作用免疫抑制作用 超生理剂量的超生理剂量的GCSGCS对病理性免疫过程的许多环对病理性免疫过程的许多环节均有抑制作用，特别是抑制免疫反应的早节均有抑制作用，特别是抑制免疫反应的早期。期。抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，抑制淋抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，抑制淋巴细胞的识别，阻断淋巴母细胞的增生；巴细胞的识别，阻断淋巴母细胞的增生；加速淋巴细胞的破坏，使血中淋巴细胞迅速加速淋巴细胞的破坏，使血中淋巴细胞迅速减少；减少；抑制体液免疫，使抗体生成减少；抑制体液免疫，使抗体生成减少；消除免疫反应所致的炎症反应。消除免疫反应所致的炎症反应。2023-1-28 1143.3.抗毒作用

14、抗毒作用 细菌内毒素能使人体发热，而细菌内毒素能使人体发热，而GCSGCS不能中不能中和细菌内毒素，但能增强机体对内毒素和细菌内毒素，但能增强机体对内毒素的耐受力，能迅速退热，并缓解毒血症的耐受力，能迅速退热，并缓解毒血症状。可使实验动物对内毒素的致死量提状。可使实验动物对内毒素的致死量提高高1010倍以上。倍以上。原因：原因：GCSGCS能稳定溶酶体膜，减少内源能稳定溶酶体膜，减少内源性致热源的释放性致热源的释放;抑制下丘脑体温调节中抑制下丘脑体温调节中枢对致热原的反应。枢对致热原的反应。2023-1-28 1154.4.抗休克作用抗休克作用 超剂量的超剂量的GCSGCS具有抗休克作用，特别

15、是用于感具有抗休克作用，特别是用于感染性休克的治疗。染性休克的治疗。原因：原因：抗炎、抗免疫、抗毒（抗内毒素）；抗炎、抗免疫、抗毒（抗内毒素）；加强心脏收缩力和心输出量；加强心脏收缩力和心输出量；降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，使痉挛血管扩张；使痉挛血管扩张；稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（myocardio-depressant factormyocardio-depressant factor，MDFMDF）的）的形成，防止形成，防止MDF MDF 所致的心肌收缩无力；所致的心肌收缩无力；2023-1-28 1165

16、.对血液成分的影响对血液成分的影响 GCSGCS能刺激骨髓造血机能，使红细胞和血红蛋能刺激骨髓造血机能，使红细胞和血红蛋白含量增加白含量增加;大剂量可使血小板增多大剂量可使血小板增多;并提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；并提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；促使中性白细胞数增多，但却降低其游走、促使中性白细胞数增多，但却降低其游走、吞噬、消化功能，因而减弱对炎症区的浸润吞噬、消化功能，因而减弱对炎症区的浸润与吞噬活动与吞噬活动;使血中淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞使血中淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞减少，使淋巴组织萎缩。减少，使淋巴组织萎缩。2023-1-28 1176.6.对中枢神经系统的

17、对中枢神经系统的影响影响 能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常。大剂量激动、失眠等，偶可诱发精神失常。大剂量对儿童能致惊厥。对儿童能致惊厥。7.7.消化系统消化系统糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化，但大剂酶分泌增多，提高食欲，促进消化，但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。量应用可诱发或加重溃疡病。2023-1-28 118四、作用机制四、作用机制 糖皮质激素（糖皮质激素（GCSGCS）与其靶细胞浆内受体（）与其靶细胞浆内受体（G-G-R R）相结合后影响基因转录而发挥作用。）相结

18、合后影响基因转录而发挥作用。lG-RG-R由约由约800800个氨基酸构成。个氨基酸构成。l其其C C端与端与(glucocortids(glucocortids）GCSGCS结合，其中央有两结合，其中央有两个锌指（个锌指（zinc fingerzinc finger），各结合），各结合4 4个半胱氨酸；个半胱氨酸；l其其N N端的功能区端的功能区Tau1Tau1涉及与涉及与DNADNA结合后的转录性结合后的转录性基因转移活化以及与其他转录因子的结合基因转移活化以及与其他转录因子的结合.l人的人的G-RG-R的结合功能区中还有的结合功能区中还有TauTau2 2，它对受体进，它对受体进入核内有

19、重要作用。（图入核内有重要作用。（图45-245-2）。）。2023-1-28 119图图45-2 45-2 皮质激素受体功能区示意图皮质激素受体功能区示意图2023-1-28 120 未活化的未活化的G-RG-R与一大分子蛋白质复合物相结合，与一大分子蛋白质复合物相结合，该复合物含有两个热休克蛋白该复合物含有两个热休克蛋白9090（heat shockheat shockproteinprotein9090，HspHsp9090），其），其C C端与受体相结合。端与受体相结合。一旦一旦GCSGCS与与G-RG-R结合，结合，Hsp 90Hsp 90被解离，则被活化被解离，则被活化的的GCS-

20、G-RGCS-G-R复合物迅速进入核内，进而与靶细胞复合物迅速进入核内，进而与靶细胞基因的启动子（基因的启动子（promoterpromoter）序列的糖皮质激素）序列的糖皮质激素反应成分（反应成分（glucocorticoid response glucocorticoid response elementelement，GREGRE）或负性糖皮质激素反应成分）或负性糖皮质激素反应成分（negative glucocorticoidnegative glucocorticoidresponesresponeselementelement，nGREnGRE）相结合，相应地引起转录增加）相结合，

21、相应地引起转录增加或减少，继而通过或减少，继而通过mRNAmRNA影响介质蛋白合成（图影响介质蛋白合成（图45-345-3）。）。2023-1-28 1212023-1-28 122五、临床应用五、临床应用 1.1.替代疗法：用于急、慢性肾上腺皮质功替代疗法：用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症（包括肾上腺危象）、脑垂体前叶能减退症（包括肾上腺危象）、脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后作替代疗法。功能减退及肾上腺次全切除术后作替代疗法。2.2.严重感染：严重感染：用于严重感染并伴有明显毒血症者，如中用于严重感染并伴有明显毒血症者，如中毒性菌痢、暴发型流行性脑膜炎等。目的是毒性菌痢、暴发型流行性

22、脑膜炎等。目的是消除炎症和过敏反应，迅速缓解症状，以防消除炎症和过敏反应，迅速缓解症状，以防止心、脑等重要器官的损害，使病人度过危止心、脑等重要器官的损害，使病人度过危险期。但是，险期。但是，GCSGCS无抗菌作用，并可减低机体无抗菌作用，并可减低机体的防御能力，因此，在用于严重感染时一定的防御能力，因此，在用于严重感染时一定要与足量而有效的抗菌素合用。要与足量而有效的抗菌素合用。2023-1-28 123 3.3.自身免疫性疾病及过敏性疾病自身免疫性疾病及过敏性疾病（1 1）自身免疫性疾病）自身免疫性疾病 风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、全身性红斑

23、狼疮等，应用皮质激素后可缓解症全身性红斑狼疮等，应用皮质激素后可缓解症状。一般采用综合疗法，不宜单用，以免引起状。一般采用综合疗法，不宜单用，以免引起不良反应。异体器官移植手术后所产生的排异不良反应。异体器官移植手术后所产生的排异反应也可应用皮质激素。反应也可应用皮质激素。（2 2）过敏性疾病）过敏性疾病 荨麻疹、过敏性鼻炎、支气管哮喘和过敏性荨麻疹、过敏性鼻炎、支气管哮喘和过敏性休克等，应以肾上腺受体激动药和抗组胺药治休克等，应以肾上腺受体激动药和抗组胺药治疗为主，皮质激素为辅。疗为主，皮质激素为辅。2023-1-28 124 4.4.抗休克治疗抗休克治疗 对感染中毒性休克应与抗菌素合用；对

24、感染中毒性休克应与抗菌素合用；对过敏性休克应与肾上腺素（首选药）合用，对过敏性休克应与肾上腺素（首选药）合用，对心源性休克，须结合病因治疗；对心源性休克，须结合病因治疗；对低血容量性休克应补足体液及电解质，如疗对低血容量性休克应补足体液及电解质，如疗效不明显，可用超剂量效不明显，可用超剂量GCSGCS。5.5.血液病可用于急性淋巴细胞性白血病、再血液病可用于急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等的治疗，但停药后易复发。和过敏性紫癜等的治疗，但停药后易复发。6.6.局部应用对接触性皮炎、湿疹等都有疗效。局部应用对接触

25、性皮炎、湿疹等都有疗效。宜用氢化可的松、泼尼松龙或氟氢松。宜用氢化可的松、泼尼松龙或氟氢松。2023-1-28 125六、六、长期大量应用引起的不良反应长期大量应用引起的不良反应 1 1）医源性肾上腺皮质功能亢进：因物质代谢）医源性肾上腺皮质功能亢进：因物质代谢和水盐代谢紊乱所致，如满月脸、水牛背、向和水盐代谢紊乱所致，如满月脸、水牛背、向心性肥胖、停药后可自行消退。心性肥胖、停药后可自行消退。2 2）骨质疏松：与其促进骨基质蛋白质分解、）骨质疏松：与其促进骨基质蛋白质分解、抑制骨基质蛋白质合成及增加钙、磷排泄有关。抑制骨基质蛋白质合成及增加钙、磷排泄有关。3 3）诱发或加重感染：因）诱发或加

26、重感染：因GCSGCS抑制机体防御功能抑制机体防御功能所致。所致。4 4）诱发或加重胃、十二指肠溃疡）诱发或加重胃、十二指肠溃疡:5 5）其他）其他:欣快，激动失眠；还可引起高血压欣快，激动失眠；还可引起高血压和动脉粥样硬化等。和动脉粥样硬化等。2023-1-28 126复习与思考题复习与思考题 1.1.叙述糖皮质激素的药理作用及抗叙述糖皮质激素的药理作用及抗炎机制炎机制.2.2.叙述糖皮质激素的临床应用及注叙述糖皮质激素的临床应用及注意事项意事项.3.3.叙述长期大量应用糖皮质激素引叙述长期大量应用糖皮质激素引起的不良反应起的不良反应.2023-1-28 127第四十六章甲状腺激素及抗甲状腺

27、药第四十六章甲状腺激素及抗甲状腺药 第一节甲状腺激素第一节甲状腺激素 甲状腺激素为碘化酪氨酸的衍化物，包括甲状甲状腺激素为碘化酪氨酸的衍化物，包括甲状腺素（腺素（thyroxinthyroxin，T T4 4）和三碘甲状腺原氨酸）和三碘甲状腺原氨酸（triiodothyroninetriiodothyronine，T T3 3）。）。一、药理作用一、药理作用 1.1.维持生长发育：甲状腺激素为人体正常维持生长发育：甲状腺激素为人体正常生长发育所必需。生长发育所必需。2.2.促进代谢：甲状腺激素能促进物质氧促进代谢：甲状腺激素能促进物质氧化，增加氧耗，提高基础代谢率，使产热增多。化，增加氧耗，提

28、高基础代谢率，使产热增多。2023-1-28 128 3.神经系统及心血管效应神经系统及心血管效应 呆小病患者的中枢神经系统的发育发生障呆小病患者的中枢神经系统的发育发生障碍。甲状腺功能亢进时出现神经过敏、急躁、碍。甲状腺功能亢进时出现神经过敏、急躁、震颤、心率加快、心输出量增加等现象。因震颤、心率加快、心输出量增加等现象。因为甲状腺激素可增强心脏对儿茶酚胺的敏感为甲状腺激素可增强心脏对儿茶酚胺的敏感性。性。二、临床应用二、临床应用 主要用于甲减作替代治疗。主要用于甲减作替代治疗。1.1.呆小病属于原发性甲减，分为地方性和呆小病属于原发性甲减，分为地方性和散发性两种，前者是由于地方性缺碘所引起

29、；散发性两种，前者是由于地方性缺碘所引起；后者原因：后者原因：A.A.甲状腺发育不全或缺如。甲状腺发育不全或缺如。B.B.甲甲状腺激素合成酶异常。状腺激素合成酶异常。2023-1-28 129 重点放在预防和及早治疗。重点放在预防和及早治疗。2.2.粘液性水肿：甲减病情严重时均可出现粘粘液性水肿：甲减病情严重时均可出现粘液性水肿，后者主要病理改变为皮肤角化，液性水肿，后者主要病理改变为皮肤角化，真皮层、内脏有粘多糖沉积，导致心脏、脑真皮层、内脏有粘多糖沉积，导致心脏、脑等重要器官细胞萎缩，进而导致粘液性水肿等重要器官细胞萎缩，进而导致粘液性水肿昏迷。昏迷。后者必须立即静注大量后者必须立即静注大

30、量L-TL-T4 4（左旋甲状腺素），（左旋甲状腺素），待患者苏醒后改为口服。待患者苏醒后改为口服。3.3.单纯性甲状腺肿其治疗取决于病因。单纯性甲状腺肿其治疗取决于病因。由于缺碘所致者应补碘。由于缺碘所致者应补碘。临床上无明显原因的可给予适量甲状腺激素，临床上无明显原因的可给予适量甲状腺激素，以缓解甲状腺组织代偿性增生肥大。以缓解甲状腺组织代偿性增生肥大。2023-1-28 130四、四、不良反应不良反应 过量可引起心悸、手震颤、神经过过量可引起心悸、手震颤、神经过敏、失眠等甲状腺功能亢进的临床敏、失眠等甲状腺功能亢进的临床表现，在老人和心脏病患者中，可表现，在老人和心脏病患者中，可发生心绞

31、痛和心肌梗塞，宜用发生心绞痛和心肌梗塞，宜用受受体阻断药对抗，并应停用甲状腺激体阻断药对抗，并应停用甲状腺激素。素。2023-1-28 131第二节抗甲状腺药第二节抗甲状腺药 硫脲类、硫脲类、碘和碘化物、碘和碘化物、放射性碘放射性碘 受体阻断药。受体阻断药。2023-1-28 132一、硫脲类一、硫脲类 硫脲类可分为二类：硫脲类可分为二类：（1 1）硫氧嘧啶类：甲硫氧嘧啶）硫氧嘧啶类：甲硫氧嘧啶 丙硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶（2 2）咪唑类：甲巯咪唑）咪唑类：甲巯咪唑(他巴唑他巴唑)卡比马唑（甲亢平）卡比马唑（甲亢平）（一）药理作用及作用机制：（一）药理作用及作用机制：1.1.作用：是通过抑制甲状腺过

32、氧化酶而抑制甲状作用：是通过抑制甲状腺过氧化酶而抑制甲状腺激素的合成，药物本身则作为过氧化酶的底物腺激素的合成，药物本身则作为过氧化酶的底物而被碘化，使活化碘不能结合到甲状腺球蛋白上。而被碘化，使活化碘不能结合到甲状腺球蛋白上。2023-1-28 133 对已合成的甲状腺激素无效，须待已合成的激对已合成的甲状腺激素无效，须待已合成的激素被消耗后才能完全生效。一般用药素被消耗后才能完全生效。一般用药2 23 3周甲周甲亢症状开始减轻，亢症状开始减轻，1 13 3个月基础代谢率才恢复个月基础代谢率才恢复正常。正常。丙硫氧嘧啶还能抑制外周组织的丙硫氧嘧啶还能抑制外周组织的T T4 4转化为转化为T

33、T3 3，能迅速控制血清中生物活性较强的能迅速控制血清中生物活性较强的T T3 3水平，故水平，故在重症甲亢、甲亢危象时该药可列为首选。在重症甲亢、甲亢危象时该药可列为首选。有免疫抑制作用，能轻度抑制免疫球蛋白的生有免疫抑制作用，能轻度抑制免疫球蛋白的生成，使血循环中甲状腺刺激性免疫球蛋白成，使血循环中甲状腺刺激性免疫球蛋白（thyroid thyroid stimulatingstimulatingimmunoglobulinimmunoglobulinTSITSI）下降，因此）下降，因此,对甲亢患者除能控制高代谢对甲亢患者除能控制高代谢症状外，对病因也有一定的治疗作用。症状外，对病因也有一

34、定的治疗作用。2023-1-28 134 长期应用，可使血清甲状腺激素水平显著下降，长期应用，可使血清甲状腺激素水平显著下降，反馈增加反馈增加TSHTSH分泌而引起腺体增生，腺体增大、分泌而引起腺体增生，腺体增大、充血，重者可产生压迫症状。充血，重者可产生压迫症状。（二）体内过程：口服吸收迅速，生物利用度（二）体内过程：口服吸收迅速，生物利用度约为约为80%80%。2h2h达血药高峰，结合型占达血药高峰，结合型占75%75%，分布，分布于全身各组织，以甲状腺最多。易进入乳汁和于全身各组织，以甲状腺最多。易进入乳汁和通过胎盘。故孕妇及乳母不宜服用。通过胎盘。故孕妇及乳母不宜服用。（三）应用：（三

35、）应用：1.1.甲亢的内科治疗（轻症、或不甲亢的内科治疗（轻症、或不易手术和放射性碘治疗的中、重度病人）易手术和放射性碘治疗的中、重度病人）2.2.甲状腺术前准备：控制甲状腺功能至正常。甲状腺术前准备：控制甲状腺功能至正常。3.3.甲状腺危象时作辅助治疗。甲状腺危象时作辅助治疗。2023-1-28 135（四）不良反应（四）不良反应 1.1.搔痒、药疹等过敏反应，多数情况下搔痒、药疹等过敏反应，多数情况下不需停药也可消失。不需停药也可消失。2.2.粒细胞缺乏症。一般发生在治疗粒细胞缺乏症。一般发生在治疗后的后的2 23 3个月内，故应定期检查血象，个月内，故应定期检查血象，若用药后出现咽痛或发

36、热，立即停药则若用药后出现咽痛或发热，立即停药则可恢复。特别要注意与甲亢本身所引起可恢复。特别要注意与甲亢本身所引起的白细胞总数偏低相区别。的白细胞总数偏低相区别。2023-1-28 136二、碘及碘化物二、碘及碘化物(一）药理作用及临床应用一）药理作用及临床应用 碘（碘（iodineiodine）和碘化物（）和碘化物（iodideiodide）是治疗甲状腺病）是治疗甲状腺病最古老的药物，不同剂量的碘化物对甲状腺功能可最古老的药物，不同剂量的碘化物对甲状腺功能可产生不同的作用。产生不同的作用。小剂量的碘用于治疗单纯性甲状腺肿：小剂量的碘用于治疗单纯性甲状腺肿：可在食盐中按可在食盐中按1/101

37、/104 41/101/105 5的比例加入碘化钾或碘的比例加入碘化钾或碘化钠可有效地防止发病。化钠可有效地防止发病。大剂量碘产生抗甲状腺作用：大剂量碘产生抗甲状腺作用：1.1.抑制甲状腺激素释放，可能是抑制了蛋白水解酶抑制甲状腺激素释放，可能是抑制了蛋白水解酶的活性，使的活性，使T T3 3、T T4 4不能和甲状腺球蛋白解离所致。不能和甲状腺球蛋白解离所致。2.2.抑制甲状腺激素的合成。抑制甲状腺激素的合成。大剂量碘的抗甲状腺作用快而强。大剂量碘的抗甲状腺作用快而强。2023-1-28 137 3.3.抑制抑制TSHTSH的分泌的分泌 拮抗拮抗TSHTSH所致的甲状腺腺体增生，血管增生减所

38、致的甲状腺腺体增生，血管增生减轻，质地变韧，便于甲状腺手术。轻，质地变韧，便于甲状腺手术。但腺泡细胞对碘的摄取有一定的限度。当细胞但腺泡细胞对碘的摄取有一定的限度。当细胞内内I I-达到一定浓度时，摄碘能力即下降。达到一定浓度时，摄碘能力即下降。（二）不良反应（二）不良反应 1.1.一般反应：咽喉烧灼感、呼吸道刺激症状。一般反应：咽喉烧灼感、呼吸道刺激症状。2.2.过敏反应：发热、皮疹、过敏反应：发热、皮疹、血管神经性水肿，血管神经性水肿，上呼吸道水肿及严重喉头水肿。上呼吸道水肿及严重喉头水肿。3.3.诱发甲状腺功能紊乱：长期服用碘化物可诱诱发甲状腺功能紊乱：长期服用碘化物可诱发甲亢。碘还可进

39、入乳汁并通过胎盘引起新生发甲亢。碘还可进入乳汁并通过胎盘引起新生儿甲状腺肿，故孕妇及乳母应慎用。儿甲状腺肿，故孕妇及乳母应慎用。2023-1-28 138三、放射性碘三、放射性碘 放射性碘：放射性碘：131131I I，其，其t t1/21/2为为8 8天。天。（一）药理作用（一）药理作用 1.1.破坏甲状腺实质：利用甲状腺高度摄碘能破坏甲状腺实质：利用甲状腺高度摄碘能力，力，131131I I可被甲状腺摄取，并可产生可被甲状腺摄取，并可产生射线射线（占（占99%99%），在组织内的射程仅约），在组织内的射程仅约2mm2mm，因此，因此，其辐射作用只限于甲状腺内，而很少波及周其辐射作用只限于甲

40、状腺内，而很少波及周围组织。围组织。2.2.用作甲状腺摄碘功能的测定：用作甲状腺摄碘功能的测定：131131I I还产生还产生射线（占射线（占1%1%），可在体外测得，故可用于甲），可在体外测得，故可用于甲状腺摄碘功能的测定。状腺摄碘功能的测定。2023-1-28 139（二）临床应用（二）临床应用 1.1.治疗甲亢治疗甲亢131131I I适用于不宜手术或手术后复发适用于不宜手术或手术后复发及硫脲类无效或过敏者，及硫脲类无效或过敏者，131131I I能使腺泡上皮破坏，能使腺泡上皮破坏，萎缩、减少分泌。萎缩、减少分泌。2.2.甲状腺功能检查小量甲状腺功能检查小量131131I I可用于检查甲

41、状腺可用于检查甲状腺功能。甲状腺功能亢进时，摄碘率高，否则相反。功能。甲状腺功能亢进时，摄碘率高，否则相反。（三）不良反应（三）不良反应 剂量过大易致甲减。剂量过大易致甲减。（四）禁忌症：（四）禁忌症：2020岁以下及孕妇、哺乳的妇女均岁以下及孕妇、哺乳的妇女均不宜用，因为儿童对放射性碘敏感，卵巢是碘易不宜用，因为儿童对放射性碘敏感，卵巢是碘易积聚的部位，放射性碘可对遗传产生不良影响。积聚的部位，放射性碘可对遗传产生不良影响。2023-1-28 140四、四、受体阻断药受体阻断药 （一）药理作用（一）药理作用 通过阻断通过阻断受体的作用而改善甲亢的症状受体的作用而改善甲亢的症状 抑制外周抑制外

42、周T T4 4脱碘成为脱碘成为T T3 3。受体阻断药不干扰硫脲类药物对甲状腺的作用，受体阻断药不干扰硫脲类药物对甲状腺的作用，且作用迅速，对甲亢所致的心率加快，心收缩力且作用迅速，对甲亢所致的心率加快，心收缩力增强很有效。增强很有效。减少甲状腺激素的合成，但单用时其控制症状的减少甲状腺激素的合成，但单用时其控制症状的作用有限。若与硫脲类药物合用则疗效迅速而显作用有限。若与硫脲类药物合用则疗效迅速而显著。著。2023-1-28 141（二）临床应用（二）临床应用 1.1.控制甲亢的症状控制甲亢的症状 主要作为辅助治疗，在硫脲类、放射性碘的主要作为辅助治疗，在硫脲类、放射性碘的疗效还未出现之前用

43、。临床上常用选择性较疗效还未出现之前用。临床上常用选择性较强的阿替洛尔与美多洛尔。强的阿替洛尔与美多洛尔。2.2.甲状腺切除术前准备甲状腺切除术前准备 大剂量可使腺体不大不脆，有利于手术，服大剂量可使腺体不大不脆，有利于手术，服用用10-1410-14天即可进行手术。天即可进行手术。（三）不良反应（三）不良反应 对心血管和支气管平滑肌的作用。对心血管和支气管平滑肌的作用。2023-1-28 142第四十七章降血糖药第四十七章降血糖药 第一节第一节 胰岛素胰岛素 一、胰岛素的分泌一、胰岛素的分泌 A A细胞：胰高血糖素细胞：胰高血糖素 B B细胞：胰岛素细胞：胰岛素 D D细胞：生长抑素细胞：生

44、长抑素 胰高血糖素分别可兴奋胰高血糖素分别可兴奋B B、D D细胞细胞 胰岛素可抑制胰岛素可抑制A A细胞细胞 生长抑素分别可抑制生长抑素分别可抑制A A、B B细胞细胞2023-1-28 143二、化学结构：二、化学结构：胰岛素（胰岛素（insulininsulin）由）由5151个氨基酸组成，是一个氨基酸组成，是一分子量为分子量为56kD56kD的酸性蛋白质，由两条多肽链的酸性蛋白质，由两条多肽链组成（组成（A A、B B链），其间通过两个二硫键相连链），其间通过两个二硫键相连,二硫键如被还原成巯基则丧失活性。二硫键如被还原成巯基则丧失活性。药用胰岛素一般多由猪、牛胰腺提得。药用胰岛素一般

45、多由猪、牛胰腺提得。目前可通过重组目前可通过重组DNADNA技术利用大肠杆菌合成胰技术利用大肠杆菌合成胰岛素，岛素，还可将猪胰岛素还可将猪胰岛素链第链第3030位的丙氨酸用苏氨位的丙氨酸用苏氨酸代替而获得人胰岛素。酸代替而获得人胰岛素。2023-1-28 144三、体内过程三、体内过程 吸收途径：口服无效，因易被消化酶破坏。吸收途径：口服无效，因易被消化酶破坏。所有胰岛素制剂都必须注射，皮下注射吸收快，代谢所有胰岛素制剂都必须注射，皮下注射吸收快，代谢快，快，t t1/21/2为为9 91010分钟，但作用可维持数小时。因其分分钟，但作用可维持数小时。因其分布于组织后，与组织结合而在其中发挥作

46、用。布于组织后，与组织结合而在其中发挥作用。代谢：主要在肝、肾灭活，经谷胱甘肽转氨酶还原二代谢：主要在肝、肾灭活，经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸也可被肾硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸也可被肾胰岛素酶直接水解。严重肝肾功能不良者能影响其灭胰岛素酶直接水解。严重肝肾功能不良者能影响其灭活。活。为延长胰岛素的作用时间，可制成中效及长效制剂。为延长胰岛素的作用时间，可制成中效及长效制剂。用碱性蛋白质与之结合，使等电点提高到用碱性蛋白质与之结合，使等电点提高到7.37.3，接近体，接近体液液pHpH值，再加入微量锌使之稳定，这类制剂经皮下及值，再加入微量锌使之稳定，

47、这类制剂经皮下及肌内注射后，在注射部位发生沉淀，再缓慢释放、吸肌内注射后，在注射部位发生沉淀，再缓慢释放、吸收。所有中、长效制剂均为混悬剂，不可静注。收。所有中、长效制剂均为混悬剂，不可静注。2023-1-28 145四、药理作用四、药理作用 1.1.糖代谢：降低血糖糖代谢：降低血糖 促进糖的利用促进糖的利用 促进糖原的合成和贮存促进糖原的合成和贮存 抑制糖原分解和异生抑制糖原分解和异生 2.2.脂肪代谢促进脂肪合成并抑制其分解，脂肪代谢促进脂肪合成并抑制其分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成。减少游离脂肪酸和酮体的生成。3.3.蛋白质代谢胰岛素可增加氨基酸的转运蛋白质代谢胰岛素可增加氨基酸的转运

48、和蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解。和蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解。4.4.使细胞内使细胞内K K+浓度增加浓度增加2023-1-28 146五、作用机制五、作用机制 胰岛素受体为四聚体，两个胰岛素受体为四聚体，两个-亚单位位于质亚单位位于质膜外，含胰岛素结合部位，两个膜外，含胰岛素结合部位，两个-亚单位为亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。机制机制1 1：胰岛素与受体结合，可激活受体本身：胰岛素与受体结合，可激活受体本身的酪氨酸蛋白激酶，通过的酪氨酸蛋白激酶，通过G G蛋白激活磷脂酶蛋白激活磷脂酶C,C,水解膜上的磷脂酰二磷酸肌醇水解膜上的磷脂

49、酰二磷酸肌醇(PIP(PIP2 2），生成），生成IPIP3 3和和DGDG。二者通过激活蛋白激酶。二者通过激活蛋白激酶C,C,后者使转后者使转运葡萄糖的蛋白酶磷酸化，从而加速葡萄糖运葡萄糖的蛋白酶磷酸化，从而加速葡萄糖的转运。的转运。2023-1-28 147 机制机制2 2：认为胰岛素与：认为胰岛素与-亚单位结合，亚单位结合，移入胞内后可激活酪氨酸蛋白激酶，继移入胞内后可激活酪氨酸蛋白激酶，继而催化受体蛋白自身及胞内其他蛋白的而催化受体蛋白自身及胞内其他蛋白的酪氨酸残基磷酸化，启动了磷酸化的连酪氨酸残基磷酸化，启动了磷酸化的连锁反应（锁反应（phosphorylation phosphor

50、ylation cascadecascade）。）。使转运葡萄糖的蛋白酶磷酸化（激活），使转运葡萄糖的蛋白酶磷酸化（激活），从而加速葡萄糖的转运。从而加速葡萄糖的转运。InsulinInsulin可激活膜上的可激活膜上的NaNa+-K-K+-ATP-ATP酶而酶而使膜内使膜内K K+浓度增加。浓度增加。2023-1-28 148图36-1 胰岛素受体的基本结构图注：、=亚单位-S-S-=双硫键=糖基化部位胰岛素与-亚单位相结合；-亚单位胞内部分含酪氨酸蛋白激酶图36-1 胰岛素受体的基本结构图注：、=亚单位-S-S-=双硫键=糖基化部位胰岛素与-亚单位相结合；-亚单位胞内部分含酪氨酸蛋白激酶图