兴奋收缩耦联心肌变力性调节及心衰课件.pptx

1、第四军医大学第四军医大学FOURTH MILITARY MEDICAL UNIVERSITY心力衰竭一.兴奋收缩偶联 兴奋是膜上的电变化（动作电位），而收缩是肌纤维内部收缩蛋白的变化。由肌膜上的电变化变成肌丝滑行的收缩过程，称为兴奋-收缩耦联。兴奋收缩耦联主要包括三个主要步骤：电兴奋通过横管系统传入；三联管结构处的信息传递；肌浆网（即纵管系统）对Ca2+释放和回摄。在肌浆网膜上的钙泵主动转运下，逆浓度差将肌浆内的Ca2+转运到肌浆网中，使肌浆中Ca2+浓度降低，与肌钙蛋白结合的Ca2+发生解离，肌动(纤)蛋白和肌球(凝)蛋白横桥的相互作用被抑制，引起肌肉舒张。钙诱导肌质网释放钙和钙瞬变在心肌T

2、管膜上的L型Ca2+通道内口和接头肌质网（JSR）上的钙释放通道（ryanodine受体，RYR）十分靠近，经L型Ca2+通道内流的Ca2+触发RYR释放肌质网内的Ca2+，称为钙诱导钙释放（calcium-induced calcium release,CICR）。反向Na+/Ca2+交换进入的Ca2+也参与触发肌质网内贮存钙的释放，所以心肌细胞收缩依赖于细胞外Ca2+的内流，心肌细胞兴奋-收缩耦联的特点是由Ca2+内流触发肌质网释放钙。钙瞬变在兴奋-收缩耦联中，细胞内Ca2+浓度升高的时间很短暂，胞内游离Ca2+浓度很快回降至正常，Ca2+浓度的这种变化称为钙瞬变（calcium tran

3、sient），心肌细胞的收缩由钙瞬变引起，钙瞬变的幅值越大，心肌细胞的收缩强度也越大。形成钙瞬变升支的Ca2+增量中，经L-型钙通道和反向Na+/Ca2+交换内流的Ca2+约占10%20%，80%90%是肌质网释放的。胞质内Ca2+浓度升高并与肌钙蛋白结合后，Ca2+很快被解离、运走，胞质内的Ca2+浓度很快降低,形成钙瞬变降支。降低胞质内Ca2+浓度有四条途径：肌质网膜上的钙泵摄取的Ca2+约占胞内Ca2+的90%；细胞膜上的钠-钙交换体（NCX）将胞质中的Ca2+与细胞外的Na+进行交换，增加Na+跨膜梯度的因素都会加快NCX的运转，使细胞内钙浓度降低；细胞膜上存在钙泵 将胞质中的Ca2+

4、泵出细胞外；部分钙进入线粒体。慢性心功能不全和心衰的治疗交感神经活性亢进，心率加快，QT间期缩短，心肌肥厚、心脏增大和心肌纤维化的存在，局部心肌QT间期缩短不同步，QTc异常增大，心肌复极不均一，心电活动不稳定，形成了折返性心动过速的电生理基础。肌质网膜上的钙泵摄取的Ca2+约占胞内Ca2+的90%；洋地黄，利尿剂，血管扩张剂，受体激动剂，磷酸二酯酶抑制剂。KATP通道的开放 缩短APD，减少钙内流，IP时释放的腺苷，激活PKC使KATP开放，克罗卡林，吡那地尔作用于细胞膜的KATP，二氮嗪与尼可地尔对线粒体KATP敏感，线粒体占心肌重量的40%，开放线粒体的KATP是决定心肌细胞生成的关键之

5、一，提供保护心肌的新药。已知心脏、肾脏、胃肠道、脑、肝和骨骼肌都有内分泌功能。心肌的原发性损害（如心肌炎、心肌梗死及心肌病等）可导致心肌细胞变性、坏死、收缩蛋白大量丧失而造成原发性心肌收缩能力降低。波生坦(ET-1受体拮抗剂)可用于治疗高血压和心衰有效。钙增敏剂(硫马唑、匹莫苯)增加心肌对钙的敏感性，增强钙与肌钙蛋白C的结合力，心缩力增加。L-型Ca2+通道开放肌质网钙泵由受磷蛋白调节，脱磷酸的受磷蛋白可抑制肌质网钙泵。（2）肌质网钙泵和受磷蛋白（phospholamban）（1）心肌质量及室壁厚度增大：室壁厚度增加，需要较大的充盈压才能使心腔容积相应增大，即僵硬度增大。第二阶段 心功能代偿阶

6、段第一阶段 功能受到保护阶段心肌细胞的收缩、舒张依赖于胞质内Ca2+的浓度在一定范围内，Ca2+浓度越高，Ca2+-TnC(肌钙蛋白C)形成的量多，肌动蛋白结合粗丝的横桥数也越多，收缩力越强。钙瞬变的幅值和心肌细胞收缩强度也大。通常情况下，心肌胞质内的Ca2+浓度仅能使约1/2的TnC与Ca2+结合，所以心肌细胞具有很大的收缩储备。受体兴奋，使细胞外Ca2+经L型Ca2+通道内流，肌动蛋白与粗丝横桥结合增多，同时横桥周期加快，心肌的收缩速度加快，收缩力量增强，表现为正性变力作用。受体兴奋还促进受磷蛋白的磷酸化，加速游离Ca2+的摄取，加快胞内Ca2+浓度的降低，同时促进TnI的磷酸化，加快Ca

7、2+-TnC的解离速率，所以心肌的舒张速率也明显加快。由于摄取Ca2+是一个耗能的过程，所以在心力衰竭和心肌供血不足时,往往出现心脏的舒张功能受损。肌肉收缩及舒张中的变化 收缩中的变化（1）除极沿着T管系统向细胞内扩散。（2）肌质网的终末池释放Ca2+，Ca2+浓度升高。（3）Ca2+与肌钙蛋白结合，使肌动蛋白与肌球蛋白结合的部位暴露。（4）肌动蛋白与肌球蛋白（横桥）结合，细丝向粗丝方向滑行，肌肉缩短。在不同的心衰动物模型中，发现随着心衰程度的加重，肌质网钙泵mRNA和蛋白水平下降，而且肌质网钙泵的活性较蛋白水平下降更明显，受磷蛋白水平亦可下降。心室重构是心力衰竭发生、发展的基础1）增加或降低

8、对Ca2+的亲和力，在不同的心衰动物模型中，发现随着心衰程度的加重，肌质网钙泵mRNA和蛋白水平下降，而且肌质网钙泵的活性较蛋白水平下降更明显，受磷蛋白水平亦可下降。心肌细胞数量减少及结构改变 心衰心室肌细胞静息时Ca2+i显著高于正常人。钠通道激动剂，如藜芦碱、BDF9148和维司力农等可增加动作电位除极期进入细胞内的Na+，进而提高胞浆Ca2+浓度，提高心肌变力性。（2）6070年代 血管扩张剂：降低后负荷阻断心衰降低前负荷减轻肺淤血第二阶段 心功能代偿阶段（1）改善血流动力学为主的药物：牵张激活机制可能参与心脏触发活动，导致发生室性异位搏动及其它心律失常。腺苷酸环化酶的激动剂（佛司克林F

9、orskolin)（3）Ca2+与肌钙蛋白结合，使肌动蛋白与肌球蛋白结合的部位暴露。心肌兴奋收缩偶联、变力性调节及心力衰竭 舒张中的变化 （1）Ca2+被泵入肌浆网 （2）Ca2+从肌钙蛋白中释放 （3）肌动与肌凝蛋白之间的相互作用被抑制（两者解离）PKA磷酸化L-钙通道蛋白，ryanodine受体 PKA使受磷蛋白磷酸化解除对SR钙泵的抑制，即提高SR钙泵摄取Ca2+的速率，PKA又使肌钙蛋白C（troponin）磷酸化，使其对Ca2+的敏感性下降，有利于心肌舒张。钙内流的机制钙内流的机制交感儿茶酚胺 1受体GsACcAMPPKA氨力农茶碱(-)PDE失活两种Ca2+通道的磷酸化Ca2+释放

10、心缩力受磷蛋白和肌钙蛋白的磷酸化钙瞬变降支速率舒张功能钙瞬变幅度、速率 二.心肌变力性调节 1.经钙通道的调控 2.经受体和cAMP的机制引起心肌内cAMP水平升高(激素、药物）腺苷酸环化酶的激动剂（佛司克林Forskolin)磷酸二酯酶抑制剂（氨力农、米力农、异丁甲基黄嘌呤、茶碱）cAMP的亲脂性衍生物（二丁基-cAMP，8-溴-苄基-cAMP，8-溴-cAMP等）被PKA磷酸化的心肌功能蛋白有L型-钙通道蛋白、受磷蛋白、肌钙蛋白I、肌钙蛋白C、ryanodine受体和肌球蛋白轻链。钙通道、ryanodine受体和肌球蛋白轻链的磷酸化可增强收缩功能。受磷蛋白的磷酸化解除了它对SR钙泵的抑制；

11、提高了SR钙泵摄取Ca2+的速率，肌钙蛋白C的磷酸化可使其对Ca2+的敏感性下降，两者加速钙瞬变降支的速率，可增强心肌的舒张功能。3.增加细胞内Ca2+BAYK8644、YC-170、H160/51等Ca2+促进剂直接与DHPR的1亚单位上的特定位点结合，使钙通道开放概率增加，Ca2+瞬变幅度增加，心肌收缩加强。Ca2+激动剂BAYy5959对心脏有选择性作用。4.激动反向Na/Ca交换 血管紧张素、内皮素、1受体激动剂、E-4031等对心肌反向Na/Ca交换有激动作用，是它们正性变力作用的重要机制。5.增加细胞内Na+胞浆Na+浓度升高使膜两侧Na+浓度梯度减小，减少了经Na/Ca交换排出的

12、 Ca2+，使胞浆内Ca2+浓度升高。钠通道激动剂，如藜芦碱、BDF9148和维司力农等可增加动作电位除极期进入细胞内的Na+，进而提高胞浆Ca2+浓度，提高心肌变力性。三联管结构处的信息传递；L-型Ca2+通道开放降低胞质内Ca2+浓度有四条途径：交感神经活性亢进，心率加快，QT间期缩短，心肌肥厚、心脏增大和心肌纤维化的存在，局部心肌QT间期缩短不同步，QTc异常增大，心肌复极不均一，心电活动不稳定，形成了折返性心动过速的电生理基础。心肌的原发性损害（如心肌炎、心肌梗死及心肌病等）可导致心肌细胞变性、坏死、收缩蛋白大量丧失而造成原发性心肌收缩能力降低。胚胎基因再表达：收缩蛋白与钙调节的基因改

13、变 如-MyHc 向-MyHc转变而列为禁忌的受体阻断剂成为治疗充血性心衰的有效药物(IV级严重心衰除外)。慢性心功能不全和心衰的治疗 阻断血管紧张素（1-7）的降解，使其水平增加，从而通过加强刺激血管紧张素（1-7）受体，进一步起到扩张血管及抗增生的作用。NHE主要参与调节PHi和细胞收缩力，也参与I/R。（1）5060年代 纠正血流动力学异常强心苷治疗心衰的首选药变为酌情选用。硝酸甘油的舒血管作用与其释放NO有关。如梗死区的延展（expansion）和扩张型心肌病(4)血管收缩机制和信号转导的异质性.Ca2+敏感性的调节 通过增加收缩蛋白对Ca2+的敏感性来发挥作用，这类强心剂也称为钙增敏

14、剂 1）增加或降低对Ca2+的亲和力，2）干预肌钙蛋白-原肌球蛋白复合物与肌动蛋白的相互反应,3）通过降低Ca2+与肌钙蛋白解离的速率，提高肌钙蛋白与Ca2+的亲和力。MCI-154增加肌钙蛋白与Ca2+的亲和力来发挥Ca2+增敏作用。7.张力-频率关系 心室肌在高于生理驱动频率范围时，随刺激频率增加，收缩力也增加（正性阶梯现象）。发现刺激频率增加时钙瞬变幅度也明显增加。因为增加了单位时间内动作电位平台期的总长度，使通过DHPR内流的Ca2+增多。二是除极引起的快Na+通道激活次数增加，使细胞内Na+水平升高，Na+水平升高又通过Na/Ca交换机制使细胞内Ca2+水平升高。8.降低心脏的后负荷

15、 血管舒张药中,硝酸酯类以舒张小静脉为主,钙通道阻滞剂和肼屈嗪以舒张小动脉为主,使心脏的后负荷降低,改善心功能。9.生长激素和生长激素释放肽（Growth hormone and grouth hormone releasing peptides,GH and GHRP）促进心肌的生长而增加心脏的作功和心室壁的张力，改善心功能。三.心肌收缩能力降低的机制 心肌收缩时产生的张力大小主要决定于活化横桥数，它取决于兴奋后心肌胞浆Ca2+浓度的瞬间升高程度及肌钙蛋白对钙瞬变的敏感性。心肌缩短的速度决定于横桥摆动的速率，它主要取决于肌球蛋白ATP酶的活性及充足的能量供应。此外，心肌细胞与胶原网络之间的有

16、序组合，收缩蛋白和骨架蛋白的有序组合，心室各部分在收缩时间和强度上的高度协调，上述因素在心室收缩活动中，对力的产生、传导及整合中也有重要作用。肌球蛋白的两端由连接蛋白（connectin）或双联蛋白（titin）固定在肌节的Z线上。连接蛋白是一个细长的大分子蛋白质，具有黏性和弹性，它有固定肌球蛋白的作用，还使心肌具有黏弹性，使肌节不易被拉长。当心肌收缩后发生舒张时，由连接蛋白产生的弹性回复力（restoring force）是形成心室舒张初期抽吸力的主要因素。心肌细胞数量减少及结构改变 心肌的原发性损害（如心肌炎、心肌梗死及心肌病等）可导致心肌细胞变性、坏死、收缩蛋白大量丧失而造成原发性心肌收

17、缩能力降低。（1）心肌细胞坏死：缺血或缺氧 心肌细胞周围纤维化：心肌改建过程中间质胶原的过度增加 体液因子对心肌细胞的直接毒性作用（2）心肌细胞凋亡 心肌细胞坏死和凋亡是在老年心脏和衰竭心脏观察到的细胞减数的原因。（3）心肌细胞的组织结构改变：心肌细胞肥大的初期，线粒体数目增多，肌原纤维增多，细胞核增大，心肌肥大增粗时，肌丝不成比例的（与线粒体相比）增加，肌节不规则叠加，显著增大的细胞核对邻近肌节的挤压,使肌原纤维排列紊乱。肌丝滑行的阻力增大。在不同的心衰动物模型中，发现随着心衰程度的加重，肌质网钙泵mRNA和蛋白水平下降，而且肌质网钙泵的活性较蛋白水平下降更明显，受磷蛋白水平亦可下降。（六）

18、心力衰竭治疗决策的演变对于有症状心衰患者，ACEI能显著减低死亡率、住院率和再梗死率。而列为禁忌的受体阻断剂成为治疗充血性心衰的有效药物(IV级严重心衰除外)。降低胞质内Ca2+浓度有四条途径：心衰心室肌细胞静息时Ca2+i显著高于正常人。肌球蛋白ATP酶活性降低，心肌收缩能力降低，肌球蛋白ATP酶活性降低成为肥大心肌收缩能力降低的重要原因。cAMP的亲脂性衍生物（二丁基-cAMP，8-溴-苄基-cAMP，8-溴-cAMP等）ACEI 有益于慢性心衰的治疗机制：（1）改善血流动力学为主的药物：心肌缩短的速度决定于横桥摆动的速率，它主要取决于肌球蛋白ATP酶的活性及充足的能量供应。（1）心肌质量

19、及室壁厚度增大：室壁厚度增加，需要较大的充盈压才能使心腔容积相应增大，即僵硬度增大。通过增加收缩蛋白对Ca2+的敏感性来发挥作用，这类强心剂也称为钙增敏剂 阻断血管紧张素（1-7）的降解，使其水平增加，从而通过加强刺激血管紧张素（1-7）受体，进一步起到扩张血管及抗增生的作用。（3）心肌细胞的组织结构改变：心肌肥大晚期，突出表现是肌原纤维减少,相邻细胞的肥大程度不一；心肌与间质成分的正常比例破坏；局灶性或弥散性心肌细胞坏死及纤维化造成的心肌的不均一性（heterogencity），也是心肌收缩力降低的结构基础。2.能量代谢障碍 能量产生和储存两个环节都有内在缺陷（1）心肌细胞缺血 心肌细胞肥大

20、性生长超过毛细血管树的跟进，肥大心肌中毛细血管密度降低，毛细血管间距增大，造成肥大心肌缺血、缺氧。（2）心肌细胞能量产生障碍 心肌肥大后期使线粒体数相对减少，线粒体利用氧能力降低（3）心肌储能减少 CPK活性降低，使CP含量减少（4）收缩蛋白ATP酶活性降低 肌球蛋白头部的Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性是决定心肌收缩速率（张力发展速率及心肌缩短速率）的内在因素。肌球蛋白ATP酶活性降低，心肌收缩能力降低，肌球蛋白ATP酶活性降低成为肥大心肌收缩能力降低的重要原因。3.兴奋-收缩偶联障碍兴奋-收缩偶联是通过胞浆内Ca2+浓度的瞬变把心肌的电活动（兴奋）与机械活动（收缩）联系起来的过程。内环境

21、紊乱，细胞因子（TNF-）也是通过对细胞内Ca2+瞬变的影响而发挥负性变力作用的。钙瞬变不仅是心肌舒缩性能降低的重要机制，也是心肌对儿茶酚胺（CA）反应性降低的内在因素。（1）Ca2+内流减慢及SR释放、摄取Ca2+能力降低 SR Ca2+-ATP酶减少，是SR电压门控钙通道及SR钙释放通道的减少使心肌兴奋时钙内流及钙刺激的SR钙释放减慢。共同作用使兴奋时Ca2+瞬变峰值降低，活化横桥数减少而致心肌收缩能力降低。（2）心肌对儿茶酚胺正性变力作用的反应性降低NE耗竭 酪氨酸羟化酶活性降低所致的NE合成障碍1-肾上腺素受体下调（即数目减少）活化腺苷酸环化酶降低实验性心衰动物心肌中兴奋性G-蛋白（G

22、s）减少，抑制性G-蛋白（Gi）增多，导致AC活性降低。（二）心肌舒张性能异常的机制心室的血液充盈量及充盈压取决于松弛（relaxation）性能及顺应性（compliance）。前者是在等容舒张期及快速充盈期，使横桥迅速解离、复位，心肌主动伸展使心室压迅速降低的过程。后者是在减慢充盈期及心房收缩期，由于心肌的被动伸展性能，能容纳较多血液而室内压增加幅度不大的力学性能。1.心肌的主动松弛异常（1）心肌缺血（2）心肌肥大 肥大心肌SR摄取Ca2+降低，钙瞬变时程延长，1-肾上腺素受体下调及受磷蛋白减少，肥大心肌松弛效应的反应性降低。（3）舒张不同步：局灶性病变可造成心室不同部位间，心肌主动伸展的

23、启动、速率和程度的差异，因而使心室内压下降速率减慢。（4）心室后负荷急剧增加2.心肌的顺应性降低 心肌的顺应性（可扩张性）与僵硬度互为倒数，顺应性取决于心肌的固有僵硬度及心肌的总质量及厚度。（1）心肌质量及室壁厚度增大：室壁厚度增加，需要较大的充盈压才能使心腔容积相应增大，即僵硬度增大。（2）心肌的固有僵硬度增大：心肌纤维化，肥大心肌中的胶原含量增加，心肌缺血均可使心肌的被动弹性减低，僵硬度增大。心力衰竭(心衰)时心脏结构和功能改变的研究已经历了相当长的时间,直至2020世纪9090年代中期,已经认识到心衰发生发展的基础是心室重构,心室重构是心衰患者发病率和死亡率的决定因素,而且不一定与病因有

24、关。四.心力衰竭（一）心肌缺血时的电生理变化 静息电位（RP）降低，传导速度减慢 缺血心肌能量不足，Na+泵活性下降，使细胞内外K+浓度差减小，RP减小，因此，AP的幅度与上升速度减小，传导速度减慢或传导阻滞,平台消失。缺血也使Ca2+在细胞内蓄积，当Ca2+i增加至300nmol以上时，一种非特异性阳离子通道被激活，在缺血早期产生由Na+和K+形成的内向除极电流，可触发早期心律失常(早期后除极)。室颤阈降低 急性冠脉缺血（结扎冠脉）的初期室颤阈值降低，在冠脉闭塞3-6 min时，室颤发生率最高。ATP敏感的的K+通道（KATP）开放 KATP通道在正常情况下处于关闭状态，在心肌缺血缺氧时或代

25、谢受抑制情况下，ATP浓度下降，当降到临界水平以下时，KATP开放，K+外流引起动作电位时程（APD）和有效不应期（ERP）缩短，限制Ca2+的内流，改善供氧与耗氧的平衡。对缺血、高钾敏感性的变化 外膜下心肌对缺血和ATP缺少比内膜下心肌敏感，APD缩短较内膜心肌明显，在正常情况下，心外膜心肌的IK和Ito密度大，复极时K+外流大，心外膜心肌的APD短于心内膜，心肌缺血使心肌内外膜的APD差值加大，导致室壁复极的离散度增大（复极过程不均一）。在缺血条件下，因外膜心肌细胞的Ito明显增大，且KATP开放早，外膜心肌细胞的KATP在缺血25 min时激活。M细胞在缺血515 min激活，内膜下心肌

26、细胞在缺血30 min时激活，激活的幅度也是外膜下心肌细胞最大，缺血状态下，三层心肌细胞的KATP开放时间和程度的差异是构成APD异质性的原因之一。又M细胞的IK较内外膜显著减小，增加心室跨壁的复极离散度，导致跨壁折返的形成和心律失常的发生。（二)心衰时心肌细胞的电生理变化心力衰竭(Heart Failure，HF)指由于心脏泵血功能降低，心排出量不足，以致动脉系统灌注不足和体(肺)静脉淤血(充血)的一组病理生理状态。HF是临床上极为常见的危重病症，是心血管疾病患者丧失劳动力及死亡的重要原因之一。参与 HF发生和发展的一个重要病理生理因素是交感神经系统的过度激活和一系列神经内分泌反应。HF时一

27、方面通过代偿机制而导致过度激活，另方面可能使血管升压素(ADH)、醛固酮、内皮素(ET)分泌增加。心源性猝死最常见的原因是室性心动过速或心室颤动。因此，深入研究慢性心衰时室性心律失常发生的电生理机制。有效防止慢性心衰病人心源性猝死的发生。1RP下降 心衰时K+的平衡电位下降，IKI幅值显著下降，Na+-K+泵活性下降，RP减小。2APD延长 心衰时Ito明显下降，IKI及IK下降使AP终末期复极过程3相延长，APD延长。3.钾通道的变化 电不稳定性是心衰的一个重要特征，心衰时钾电流下调，APD延长，尤其是Ito的下调将使复极异常，心肌复肌极异常可增加心衰时猝死的几率。4.Na+-Ca2+交换增

28、加 Na+-Ca2+交换是心肌内Ca2+外流的主要机制，在人心衰和动物心衰模型中，Na+-Ca2+交换的mRNA和蛋白水平均增加，活性增加可作为心衰时肌质网钙泵活性下降的代偿，有利于心肌松弛。5.Na+-K+-ATP酶的变化 慢性心衰模型和人衰竭心脏中，左心室Na+-K+-ATP酶水平下降，易致心肌细胞内低钾，胞外高钾，从而诱发心律失常。6.易致室性心律失常 心衰发生后，反射性地使迷走神经功能降低，而交感神经兴奋性增强。在短期内对心衰产生有利的效应，持久的交感兴奋性过度增强对心脏将产生不利的影响。交感神经活性亢进，心率加快，QT间期缩短，心肌肥厚、心脏增大和心肌纤维化的存在，局部心肌QT间期缩

29、短不同步，QTc异常增大，心肌复极不均一，心电活动不稳定，形成了折返性心动过速的电生理基础。6.易致室性心律失常 心衰时心肌细胞因缺血、缺氧及变性等可使整个或部分心肌，特别是不同部位、或同一部位不同心肌细胞甚至是同一心肌细胞在不同电活动周期，其膜电位水平、除极程度均可能不完全一致，这种心肌电活动的不均一性可导致各种心律失常，并有随心肌损害加重、心功能恶化而更呈显著的趋势。牵张激活机制可能参与心脏触发活动，导致发生室性异位搏动及其它心律失常。先天性长QT综合征的复极钾电流下降，说明钾通道下调和APD延长、复极异常之间存在关系。复极离散说明心电活动不稳定性增加。心肌肥厚和心衰时APD延长是获得性L

30、QT综合征的重要原因，伴随APD延长和外向钾电流的减弱，易于早后除极、多形性室性心动过速或尖端扭转性心动过速、猝死的发生。（三）.心衰时心肌细胞兴奋-收缩耦联的变化 1电-机械耦联(肌浆网功能)障碍 心衰心室肌细胞静息时Ca2+i显著高于正常人。受刺激兴奋时，Ca2+i仅轻度升高，心舒张期Ca2+i下降速率远比正常低(肌浆网回收Ca2+速率下降，复活速率下降，Ca2+i升高)。2.钙调蛋白的变化心衰时兴奋-收缩耦联发生障碍主要在于与钙平衡相关的蛋白密度和功能发生了改变。（1）钙释放通道（ryanodine receptor，RyR）心衰时内流的钙诱发肌质网释放钙效应下降，导致钙瞬变延长，心肌收

31、缩时对钙的利用下降，钙泵活性下降，但RyR下调造成肌浆网钙释放减少。（2）肌质网钙泵和受磷蛋白（phospholamban）钙转运到肌质网依靠SR-Ca2+-ATP酶。肌质网钙泵、Na+-Ca2+交换和肌膜钙泵共同消除胞内钙，促使心肌松弛。肌质网钙泵由受磷蛋白调节，脱磷酸的受磷蛋白可抑制肌质网钙泵。在不同的心衰动物模型中，发现随着心衰程度的加重，肌质网钙泵mRNA和蛋白水平下降，而且肌质网钙泵的活性较蛋白水平下降更明显，受磷蛋白水平亦可下降。（四）.心衰发展的三个阶段 心衰是一种慢性和发展性的过程，促发心衰的因素有很多，在其发展过程中必须有心功能障碍，心衰发展是连续性三个阶段。第一阶段第一阶段

32、 功能受到保护阶段功能受到保护阶段 心肌受到损伤或心脏负荷加重,心脏的泵功能开始下降,各种适应性代偿机制开始激活,这种代偿机制主要为神经内分泌介导(SNS RAS)(SNS RAS)。部分患者可出现不同程度局灶性损伤和功能失调，但心肌整体功能正常或轻度降低。第二阶段第二阶段 心功能代偿阶段心功能代偿阶段 心脏超负荷,心肌损伤和最初阶段的适应性代偿机制在短期是有利的，长期使左心室功能进一步恶化,左心室出现结构和形状的改变，心肌肥厚和扩张，出现临床症状，神经激素和炎症细胞因子进一步激活，促进心室重构，加重心肌损伤，又进一步激活神经内分泌因子形成恶性循环。治疗的关键是阻断神经内分泌激活。第三阶段第三

33、阶段 心功能失代偿阶段心功能失代偿阶段 左心功能失代偿伴严重心衰，是心衰终末阶段，左心结构、形状和大小明显异常，室壁变薄，心功能严重受损，病人预后差，死亡率高。初始心肌损伤 心肌梗死 血流动力负荷过重 炎症继发性介导因素去甲肾上腺素、血管紧张素机械应激、内皮素炎症性细胞因子、氧化应激 心室重塑 心肌细胞肥大 心肌细胞凋亡 胚胎基因表达 细胞外基质变 疾病进展 症状 并发症 死亡（五）（五）.心室重构是心力衰竭发生、心室重构是心力衰竭发生、发展的基础 心室重构是由一系列复杂的分子和细胞机制导致心肌结构、功能和表型的变化，是一种自身不断的发展的过程，一旦起始以后，即使没有新的心肌损害，临床亦处稳定

34、阶段，仍可自身不断发展。心室重构（心肌细心室重构（心肌细胞心肌间心肌间质）心肌细胞肥大压力超负荷：肌原纤维平行增加，心肌细胞变厚 向心性心室肥厚容量超负荷：肌原纤维成长列增加，心肌细胞变长 心室扩张病理性心肌细胞肥大的分子生物学特征：胚胎基因再表达：收缩蛋白与钙调节的基因改变 如 -MyHc-MyHc 向-MyHc-MyHc转变 心肌细胞肥大不仅仅是收缩蛋白“量”的增加，更关键的是“质”的变化（胚胎基因再表达）收缩功能受损、寿命缩短心肌细胞心肌细胞凋亡亡NarulaNarula、Olivetti Olivetti 于19961996年首次证明:人体终末期衰竭心脏有心肌细胞凋亡心肌细胞凋亡是使心

35、衰从“代偿”向“失代偿”转折的关键因素心肌细胞外基质（心肌细胞外基质（ECMECM）的变化）的变化纤维胶原的过度沉积：如心肌梗死的非梗死区高血压心脏病的肥厚左室和非肥厚右室胶原降解增加：如梗死区的延展（expansionexpansion）和扩张型心肌病临床表现临床表现 心肌质量、心室容量增加和心室形状的改变，可引起心脏机械性损伤，室壁应力增加，后负荷过重，心内膜下灌注不足，心肌耗氧增加，代偿机制启动障碍，心肌电机械不同步。心肌重构的特征：心肌重构的特征：心肌细胞肥大 胚胎基因再表达 心肌细胞凋亡坏死 心肌细胞外基质的变化（六）心力衰竭治疗决策的演变心力衰竭治疗决策的演变.心衰的药物治疗历史（

36、1 1）50506060年代 纠正血流动力学异常 洋地黄：增强心肌收缩力，减慢心室率。利尿剂：减轻水肿。（2）60607070年代 血管扩张剂：降低后负荷阻断心衰 的正反馈机制心输出量；降低前负荷减轻肺淤血（3 3）70708080年代 CAMPCAMP依赖的正性肌力药体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂（4）90年代至今 修复衰竭心肌的生物学性质，阻断神经内分泌、细胞因子系统的激活和心肌重构之间的 恶性循环。治疗概念转变，从短期的、血流动力学/药力措施转变为长期的，修复性策略，目的是有利于改变衰竭心脏的生物学性质。心肌损伤 心功能 肥大 重塑凋亡ANS,RASS,ET,AVPTNF氧化应激的激活急性(

37、适应)A C E,醛 固 酮,肾 上素,AT1,ETA,ENF-受体的阻断.心衰药物治疗（1）改善血流动力学为主的药物：洋地黄，利尿剂，血管扩张剂，受体激动剂，磷酸二酯酶抑制剂。（2）以改善神经体液调节为主的药物：ACEI，ARB，受体阻滞剂，Ald拮抗剂。.心衰药物治疗 1 1）.ACEI 是治疗心衰的基石，被证明能降低心衰患者死亡率。对于有症状心衰患者，ACEI能显著减低死亡率、住院率和再梗死率。ACEI 有益于慢性心衰的治疗机制：抑制RAAS；作用于激肽酶，抑制缓激肽的降解，提高缓激肽的水平；阻断血管紧张素（1-7）的降解，使其水平增加，从而通过加强刺激血管紧张素（1-7）受体，进一步起

38、到扩张血管及抗增生的作用。2 2）.受体阻滞剂 交感神经过度激活交感神经过度激活NE心率耗氧量小静脉收缩回心血量前负荷小动脉收缩外周阻力后负荷心肌重塑心肌内胎儿基因再表达(-肌球蛋白)氧化过程凋亡心律失常心肌自律性 以上就是应用受体阻滞剂治疗心衰的理论基础，已有2020多个安慰剂对照随机试验，超过20,00020,000例慢性心衰患者应用受体阻滞剂治疗。3 3）.利尿剂 利尿剂通过抑制肾小管特定部位钠或氯的重吸收遏制心衰时的钠储留，减少静脉回流和降低前负荷，减轻肺淤血，提高运动耐量。通常用袢利尿剂和噻嗪类利尿剂。袢利尿剂增加尿钠排泄可达钠过滤负荷的20202525，且能加强游离水的清除。相反，

39、作用于远曲肾小管的噻嗪类利尿剂增加尿钠排泄分数仅为钠过滤负荷的5 51010，而且有肾功能中度损害（肌酐清除30ml/min30ml/min）时就失效。许多对照试验表明，对所有液体储留的心衰 患者，利尿剂是任何一种有效治疗策略中不可 缺少的组成部分，合理使用利尿剂是治疗心衰 取得成功的关键因素之一。4 4）.洋地黄制剂 洋地黄抑制心肌细胞膜 Na+/K+-ATP酶，使细胞内Na+水平升高，促进Na+Ca2+交换，细胞内Ca2+水平提高，从而发挥正性肌力作用。抑制副交感传入神经的Na+/K+-ATP酶，恢复心脏压力感受器敏感性，使中枢神经系统下达交感神经兴奋性减弱。此外，肾脏的Na+/K+-AT

40、P酶受抑制，可减少肾小管对钠的重吸收，增加钠向远曲小管的转移，导致肾脏分泌肾素减少。5 5）.醛固酮受体拮抗剂 醛固酮有独立于Ang以外的对心肌的不良作用，可引起低镁、低钾、SNS激活，心肌纤维化。现有证据表明醛固酮水平持续增高在慢性心衰的病理生理过程中起着重要作用。已有的两种醛固酮受体拮抗剂安体舒通和依普利酮治疗慢性心衰研究，可显著减少死亡率和心衰住院率。6 6）.血管紧张素受体拮抗剂（ARBARB）ARB在理论上可阻断经和不经ACE途径生成的Ang和AT1 受体结合，从而阻断或改善因AT1 受体过度兴奋导致许多不良作用，如血管收缩、水钠储留、心脑血管组织增生、胶原沉积、促进细胞坏死和调亡等

41、可能在心衰发生发展中起作用的因素，在与应用ACEI 的对照研究中，无统计学差异。ARB 还可能通过加强Ang与AT2受体结合以及通过缓激肽介导来发挥有益效应，近年来随着ARB临床观察资料的累计，ARB可预防房颤发生，ARB对糖尿病肾病的影响，有效降低蛋白尿和发展为终末期肾病的危险，提高了它在心衰治疗的地位。强心苷治疗心衰的首选药变为酌情选用。而列为禁忌的受体阻断剂成为治疗充血性心衰的有效药物(IV级严重心衰除外)。对症对症交感神经交感神经RAAS NPsETs-受体阻断剂受体阻断剂ACEI利钠利钠利尿利尿扩血管降压扩血管降压半衰期很短半衰期很短ET-R 阻断剂阻断剂 强心药对因对因慢性心功能不

42、全和心衰的治疗血管的个性血管的个性1.低O2使体循环血管和冠脉舒张低氧使肺血管收缩维持通气/血流比值的恒定低氧性肺动脉高压的原因2.正常冠脉扩张EDRFEDRFPGIPGI2 2AchAch、扩、扩张胃张胃EDRFEDRFPGIPGI2 2狭窄冠脉收缩3.脑血管对儿茶酚胺呈弱反应或无反应，在应激时有利于保持脑血流量的相对恒定。4.机制(1)结构的差异(2)神经支配的不均一性(3)受体分布的不均一性 受体分布的种类，密度和功能有差别(4)血管收缩机制和信号转导的异质性离子通道和血管张力离子通道和血管张力除极L-型Ca2+通道开放SRCa2+通道(大量Ca2+释入胞质)血管收缩剂PKCPKCCa2

43、+iKca(负反馈)K+外流Ca2+通道关闭血管舒张ATPKATP开放超极化Clca开放Cl外流膜除极和血管收缩超极化增强心肌收缩力的因素增强心肌收缩力的因素 钙增敏剂(硫马唑、匹莫苯)增加心肌对钙的敏感性，增强钙与肌钙蛋白C的结合力，心缩力增加。受磷蛋白(phospholamban)能阻止钙池摄取钙(抑制钙泵),用受磷蛋白抑制剂可增加细胞内钙，心肌收缩力增强。肾上腺素受体激酶(-ARK1)能下调-受体并使之脱耦联，心肌收缩力下降，抑制-ARK1对-受体的下调作用，能改善心功能。缺血/再灌注损伤是近几十年研究的热点，因为再灌注导致氧自由基释放增加，引起膜脂质过氧化和细胞内钙超载，氧自由基诱导中

44、性粒细胞与内皮细胞黏附，Ca2+i升高，线粒体摄Ca2+要消耗ATP，并形成磷酸钙沉淀，破坏线粒体结构和功能,Ca2+i升高又激活钙依赖性降解酶，使肌纤维孪缩和断裂，还激活钙依赖性蛋白水解酶，使黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶，氧自由基增加，损伤心肌。心肌保护药心肌保护药 1.Na+/Ca2+或Na+/H+交换抑制剂(如HOE-694,HOE-642)减轻 钙超载，改善心肌功能。2.KATP通道的开放 缩短APD，减少钙内流，IP时释放的腺苷，激活PKC使KATP开放，克罗卡林，吡那地尔作用于细胞膜的KATP，二氮嗪与尼可地尔对线粒体KATP敏感，线粒体占心肌重量的40%，开放线粒体的KATP是

45、决定心肌细胞生成的关键之一，提供保护心肌的新药。3.促心肌血管增生 成纤维细胞生长因子(FGF)，血管内皮生长因子(VEGF)促进血管生成，保护心肌。4.鸟苷酸环化酶激动剂 通过生成cGMP舒张血管与抗心肌肥大。NaNa+/Ca/Ca2+2+交换与交换与NaNa+/H/H+交换交换 正向Na+/Ca2+交换(NCX)是Ca2+外排的主要途径,反向NCX参与心肌兴奋-收缩耦联及变力性调节,也是导致I/R时钙超载的原因。心肌缺血时H+增加，激活Na+/H+交换体(NHE),使Na+i增加，激活反向NCX使Ca2+i升高(钙超载)。NHE抑制剂如KB-R7943(异硫脲衍生物)和SEA0400均有保

46、护心肌作用，使心肌梗死面积减小。NHE主要参与调节PHi和细胞收缩力，也参与I/R。已知心脏、肾脏、胃肠道、脑、肝和骨骼肌都有内分泌功能。血管内皮分泌的血管活性物质血管内皮分泌的血管活性物质1.舒血管物质EDRF(NO)、PGI2、EDHF等。2.缩血管物质ET、TXA2等。硝酸甘油的舒血管作用与其释放NO有关。波生坦(ET-1受体拮抗剂)可用于治疗高血压和心衰有效。抗心肌肥厚与血管重构的新趋势抗心肌肥厚与血管重构的新趋势1.胶原合成抑制剂胶原合成在心肌肥大与重构中起重要作用，用羟化酶抑制剂可抑制胶原合成。2.TNF抑制剂 TNF 在心衰晚期升高，增加房性心律失常的发生率，用TNF拮抗剂(et

47、anercept)能改善心衰的心脏功能，同时对类风湿关节炎有效。谢谢一.兴奋收缩偶联 兴奋是膜上的电变化（动作电位），而收缩是肌纤维内部收缩蛋白的变化。由肌膜上的电变化变成肌丝滑行的收缩过程，称为兴奋-收缩耦联。兴奋收缩耦联主要包括三个主要步骤：电兴奋通过横管系统传入；三联管结构处的信息传递；肌浆网（即纵管系统）对Ca2+释放和回摄。两种Ca2+通道的磷酸化Ca2+释放心缩力受磷蛋白和肌钙蛋白的磷酸化钙瞬变降支速率舒张功能钙瞬变幅度、速率 治疗概念转变，从短期的、血流动力学/药力措施转变为长期的，修复性策略，目的是有利于改变衰竭心脏的生物学性质。对缺血、高钾敏感性的变化 外膜下心肌对缺血和AT

48、P缺少比内膜下心肌敏感，APD缩短较内膜心肌明显，在正常情况下，心外膜心肌的IK和Ito密度大，复极时K+外流大，心外膜心肌的APD短于心内膜，心肌缺血使心肌内外膜的APD差值加大，导致室壁复极的离散度增大（复极过程不均一）。（3）Ca2+与肌钙蛋白结合，使肌动蛋白与肌球蛋白结合的部位暴露。当心肌收缩后发生舒张时，由连接蛋白产生的弹性回复力（restoring force）是形成心室舒张初期抽吸力的主要因素。PKA使受磷蛋白磷酸化解除对SR钙泵的抑制，即提高SR钙泵摄取Ca2+的速率，PKA又使肌钙蛋白C（troponin）磷酸化，使其对Ca2+的敏感性下降，有利于心肌舒张。参与 HF发生和发

49、展的一个重要病理生理因素是交感神经系统的过度激活和一系列神经内分泌反应。作用于激肽酶，抑制缓激肽的降解，提高缓激肽的水平；（2）以改善神经体液调节为主的药物：阻断血管紧张素（1-7）的降解，使其水平增加，从而通过加强刺激血管紧张素（1-7）受体，进一步起到扩张血管及抗增生的作用。对缺血、高钾敏感性的变化 外膜下心肌对缺血和ATP缺少比内膜下心肌敏感，APD缩短较内膜心肌明显，在正常情况下，心外膜心肌的IK和Ito密度大，复极时K+外流大，心外膜心肌的APD短于心内膜，心肌缺血使心肌内外膜的APD差值加大，导致室壁复极的离散度增大（复极过程不均一）。NHE抑制剂如KB-R7943(异硫脲衍生物)

50、和SEA0400均有保护心肌作用，使心肌梗死面积减小。当心肌收缩后发生舒张时，由连接蛋白产生的弹性回复力（restoring force）是形成心室舒张初期抽吸力的主要因素。硝酸甘油的舒血管作用与其释放NO有关。心肌细胞凋亡坏死 心肌细胞外基质的变化生长激素和生长激素释放肽（Growth hormone and grouth hormone releasing peptides,GH and GHRP）促进心肌的生长而增加心脏的作功和心室壁的张力，改善心功能。被PKA磷酸化的心肌功能蛋白有L型-钙通道蛋白、受磷蛋白、肌钙蛋白I、肌钙蛋白C、ryanodine受体和肌球蛋白轻链。钙通道、ryan