药物化学解热镇痛药和非甾体抗炎药授课用-课件.ppt
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- 药物 化学 解热 镇痛 非甾体 抗炎药 授课 课件
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1、药物化学课件解热镇痛药药物化学课件解热镇痛药和非甾体抗炎药和非甾体抗炎药 解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药是全球用量最大的药物之一,大多是全球用量最大的药物之一,大多都具有解热、镇痛和抗炎的作用,都具有解热、镇痛和抗炎的作用,少数药物仅有解热、镇痛作用,而少数药物仅有解热、镇痛作用,而无抗炎作用。无抗炎作用。解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药 自自1971年英国的年英国的John Vane发现了环发现了环氧化酶氧化酶-1(COX-1),阐明了抗炎药的作),阐明了抗炎药的作用机制以来,开发出许多解热镇痛药和非用机制以来,开发出许多解热镇痛药和非甾体抗炎药,目前已有甾
2、体抗炎药,目前已有百余百余种药物上市,种药物上市,全世界每天约有全世界每天约有3000万万人使用这类药物来人使用这类药物来缓解疼痛。其中,非甾体抗炎药是抗风湿缓解疼痛。其中,非甾体抗炎药是抗风湿病的一线药物。病的一线药物。解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第一节第一节 解热镇痛药解热镇痛药解热镇痛药解热镇痛药解热镇痛药的作用机制解热镇痛药的作用机制解热作用解热作用 作用于下丘脑体温调节中枢,同时作用于下丘脑体温调节中枢,同时还可抑制前列腺素的合成与释放还可抑制前列腺素的合成与释放,使升高使升高的体温调节降至正常。的体温调节降至正常。使发热病人的体温恢复正常使发热病人的体温恢复正常
3、对正常人体温无明显影响对正常人体温无明显影响解热镇痛药解热镇痛药镇痛作用镇痛作用 该类药物的镇痛作用与中枢镇痛药该类药物的镇痛作用与中枢镇痛药吗啡类不同,它仅对头痛、牙痛、肌肉吗啡类不同,它仅对头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛和神经痛等痛、关节痛和神经痛等慢性钝痛慢性钝痛有较好有较好作用,而对创伤性作用,而对创伤性剧痛剧痛和内脏平滑肌痉和内脏平滑肌痉挛引起的挛引起的绞痛绞痛无效,这类药物一般也不无效,这类药物一般也不易出现吗啡类药物的所引起的易出现吗啡类药物的所引起的耐受性耐受性和和成瘾性成瘾性。解热镇痛药解热镇痛药吡唑酮类:吡唑酮类:安乃近安乃近水杨酸类水杨酸类:阿司匹林阿司匹林苯胺类:苯胺类:对
4、乙酰氨基酚对乙酰氨基酚解热镇痛药解热镇痛药解热镇痛药的分解热镇痛药的分类类解热镇痛药解热镇痛药1.1 水杨酸类解热镇痛药水杨酸类解热镇痛药发展史发展史 植物来源的水杨酸是人类最早植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一。使用的药物之一。早在早在15世纪世纪就有记载咀嚼柳树就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。皮可以减轻疼痛。1838年,年,人们人们从植物中提取得到水杨酸,从植物中提取得到水杨酸,1860年年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸,从而碳成功地合成得到水杨酸,从而开辟了一条大量且廉价合成水杨开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。酸的途径。COOHOH水
5、 杨 酸解热镇痛药解热镇痛药解热镇痛药解热镇痛药 1875年年Buss(巴斯)(巴斯)首次将水杨酸钠作为解热首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临镇痛和抗风湿药物用于临床。床。水杨酸的酸性比较强水杨酸的酸性比较强(),即使将其制成钠盐(),即使将其制成钠盐后,对胃肠道的刺激仍比后,对胃肠道的刺激仍比较大,因此,对水杨酸的较大,因此,对水杨酸的结构改造一直是人们关注结构改造一直是人们关注的重点。的重点。OHCOONa水杨酸钠水杨酸钠解热镇痛药解热镇痛药OHCOOH水杨酸水杨酸OHCONH2OHCOOHOOCOCOCH3COOHNHCOCH3OHOCOCH3COONHCOCH3水杨酰胺水杨酰
6、胺双水杨酸双水杨酸酯酯贝诺酯贝诺酯解热镇痛药解热镇痛药 1886年,水杨酸苯酯被合成并用于临床。年,水杨酸苯酯被合成并用于临床。1859年年Gilm首次合成得到乙酰水杨酸,但首次合成得到乙酰水杨酸,但40年后(年后(1899年)才由年)才由Bayer公司的公司的Dreser应用于临床,改名为应用于临床,改名为阿司匹林(阿司匹林(asprin),至今已有),至今已有100多年的多年的 。OHOO水杨酸苯酯水杨酸苯酯乙酰水杨酸乙酰水杨酸OCOCH3COOH 阿司匹林阿司匹林 解热镇痛药解热镇痛药OHCOOHFF125二氟尼柳二氟尼柳OHCOONCH3CH3CH3OH-+水杨酸胆碱水杨酸胆碱抗炎活性
7、比抗炎活性比aspirin强强4倍。倍。salicylic acid和胆碱成和胆碱成盐后,加速盐后,加速salicylic acid的吸收,口服后血的吸收,口服后血药浓度在药浓度在10min内达峰。内达峰。解热镇痛药解热镇痛药COOOCOCH3 2-AlOH2+阿司匹林铝阿司匹林铝赖氨匹林赖氨匹林OCOOONH3NH3OO-+-+aspirin的盐类衍生物,的盐类衍生物,在胃内不分解,因此在胃内不分解,因此对胃无刺激。对胃无刺激。对胃刺激小,水溶对胃刺激小,水溶性好,可制成注射性好,可制成注射剂,起效快。剂,起效快。解热镇痛药解热镇痛药水杨酸类解热镇痛药的代表药物水杨酸类解热镇痛药的代表药物解
8、热镇痛药解热镇痛药但含量不超过但含量不超过0.003%(W/W)时则无影响。)时则无影响。临床用途临床用途1、解热、镇痛、抗炎、解热、镇痛、抗炎2、具有强效的抗血小板聚集作用、具有强效的抗血小板聚集作用3、预防结肠癌、预防结肠癌解热镇痛药解热镇痛药副作用副作用:可引起胃肠道出血或溃疡可引起胃肠道出血或溃疡 本品对消化道的刺激一方面是由于本品对消化道的刺激一方面是由于aspirin本身具有本身具有羧基羧基,而且在制备过程中,而且在制备过程中引入或贮存过程分解产生的引入或贮存过程分解产生的水杨酸水杨酸杂质也杂质也会增加对胃肠道的刺激;另一方面会增加对胃肠道的刺激;另一方面aspirin还可以还可以
9、抑制对胃粘膜具有保护作用的前列抑制对胃粘膜具有保护作用的前列腺素的合成腺素的合成,所以长期使用本品时,会引,所以长期使用本品时,会引起消化道出血。起消化道出血。解热镇痛药解热镇痛药第一节 解热镇痛药芳基丙酸类:布洛芬、萘普生孪药 Twin drug治疗剂量下,不良反应小;苯乐来(扑炎痛、贝诺酯)该类药物的镇痛作用与中枢镇痛药吗啡类不同,它仅对头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛和神经痛等慢性钝痛有较好作用,而对创伤性剧痛和内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效,这类药物一般也不易出现吗啡类药物的所引起的耐受性和成瘾性。临床上用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经等,其毒性低于phenacetin。4-异丁基-甲基苯
10、乙酸水杨酸的酸性比较强(),即使将其制成钠盐后,对胃肠道的刺激仍比较大,因此,对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。3、将-NH2移到间、对位,与水杨酸的结构相似性降低,活性消失。B、吲哚美辛+亚硝酸钠+HCl发现乙酰苯胺,具很强的解热镇痛作用,称退热冰并在临床上使用。(酸性或碱性溶液中水解)解热镇痛作用缓和持久,无抗炎作用;水杨酸的酸性比较强(),即使将其制成钠盐后,对胃肠道的刺激仍比较大,因此,对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。苯胺类苯胺类18861886年年18871887年年上世纪上世纪7070年代年代18931893年年1.2 苯胺类解热镇痛药苯胺类解热镇痛药发展史发展史NH
11、2苯胺苯胺NHCOCH3乙酰苯胺乙酰苯胺(1886)被称为退热冰。但后来发现其被称为退热冰。但后来发现其毒性太大,特别是高剂量,可毒性太大,特别是高剂量,可导致出现高铁血红蛋白和黄疸,导致出现高铁血红蛋白和黄疸,故在临床上已不用。故在临床上已不用。解热镇痛药解热镇痛药NHCOCH3C2H5O非那西丁非那西丁(1887)它对头痛、发热、风湿痛、神经它对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著,曾广泛用痛及痛经等效果显著,曾广泛用于临床。但后来发现于临床。但后来发现phenacetin对肾有持续性的毒性并可导致胃对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性,而被各癌及对视网膜产生毒性,而被各
12、国陆续废弃使用。国陆续废弃使用。NHCOCH3OH对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚(1893)临床上用于发热、头痛、风湿痛、临床上用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经等,其毒性低于神经痛及痛经等,其毒性低于phenacetin。在。在paracetamol上市上市50年后,才发现它是年后,才发现它是phenacetin和和acetanilide的体内代谢产物。它的的体内代谢产物。它的解热镇痛作用与解热镇痛作用与aspirin相当,但相当,但无抗炎作用。无抗炎作用。解热镇痛药解热镇痛药代表药物代表药物解热镇痛药解热镇痛药结构和命名结构和命名 N-(4-羟基苯基)乙酰胺羟基苯基)乙酰胺HOHNCH3O解热
13、镇痛药解热镇痛药理化性质理化性质酸性:白色结晶,微带酸性酸性:白色结晶,微带酸性稳定性:稳定性:空气中很稳定,水溶液中的空气中很稳定,水溶液中的稳定性与溶液的稳定性与溶液的pH值有关。值有关。pH6时最为时最为稳定稳定,其,其t1/2为年(为年(25)。)。HOHNCH3O解热镇痛药解热镇痛药(酸性或碱性溶液中水解)水解、氧化反应水解、氧化反应HONHOCH3HONH2ONH水解氧化对氨基酚对乙酰氨基酚 溶解在乙醇中呈溶解在乙醇中呈橙红色或棕色橙红色或棕色。酸性及。酸性及碱性均能促进水解反应,故制剂及保存都要碱性均能促进水解反应,故制剂及保存都要注意。注意。解热镇痛药解热镇痛药鉴别反应鉴别反应
14、HONHOCH3HONH2HClH2OHClHNO2HON2ClOHNaOHHONHON红色1、对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚水溶液水溶液+三氯化铁三氯化铁紫色紫色2、水解后、水解后重氮化重氮化-偶合反应偶合反应解热镇痛药解热镇痛药(Fecl3反应)合成路线合成路线OHNO2OHNH2OHNHCOCH3Fe,HClCH3COOHPd-C/H2CH3COOH5%,解热镇痛药解热镇痛药对乙酰对乙酰氨基酚氨基酚代代 谢谢药效和药效和药理药理理化理化性质性质解热镇痛作用缓和持久,解热镇痛作用缓和持久,无抗炎作用;无抗炎作用;抑制中枢抑制中枢PGPG前列腺素的合前列腺素的合成,对外周成,对外周PGPG合成的抑
15、制合成的抑制弱弱治疗剂量下,不良反应小;治疗剂量下,不良反应小;大剂量和长期使用,可导大剂量和长期使用,可导致肝、肾损伤致肝、肾损伤泰泰 诺诺 成成 分分扑热息痛扑热息痛解热镇痛解热镇痛盐酸伪麻黄碱盐酸伪麻黄碱减充血剂减充血剂氢溴酸氢溴酸 右美沙酚右美沙酚镇咳镇咳马来酸马来酸 氯苯那敏氯苯那敏缓解过敏缓解过敏苯乐来苯乐来(扑炎痛、贝诺酯扑炎痛、贝诺酯)Twin drugOOCH3OONHCH3O24本品系对乙酰氨基酚与阿司匹林形成的酯,在体本品系对乙酰氨基酚与阿司匹林形成的酯,在体内水解后,产生阿司匹林和对乙酰氨基酚起作用,内水解后,产生阿司匹林和对乙酰氨基酚起作用,临床用途同阿司匹林,是阿司
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