长托宁概述课件.ppt

1、序 言 我们探讨的是一个既熟悉又陌生我们探讨的是一个既熟悉又陌生的话题：胆碱的话题：胆碱能能系统功能。熟悉的是系统功能。熟悉的是我们经常要用到它，陌生的是我们对我们经常要用到它，陌生的是我们对这一系统的这一系统的作用认识还很浅。作用认识还很浅。由于由于这个系统这个系统在改善在改善疾病的发生疾病的发生或改善或改善中起到极其重要的作用，我们中起到极其重要的作用，我们没有理由不将相关信息告知您！没有理由不将相关信息告知您！我们相信，有那么多投身相关研我们相信，有那么多投身相关研究的专家、学者的不断探索，新型抗究的专家、学者的不断探索，新型抗胆碱药长托宁的问世，人们将找到影胆碱药长托宁的问世，人们将找

2、到影响响疾病救治水平疾病救治水平的新理论、新方法！的新理论、新方法！曾繁忠曾繁忠l神经性胆碱能系统l非神经性胆碱能系统（一）神经性胆碱能系统依赖于神经元支配的胆碱系统神经性胆碱能系统神经性胆碱能系统 脑内神经广泛分布胆碱能受体，胆碱能受体脑内神经广泛分布胆碱能受体，胆碱能受体90%90%为为M M受体，受体，N N受体只占受体只占10%10%。乙酰胆碱在脑内参与意识、记。乙酰胆碱在脑内参与意识、记意、感觉、运动等活动。意、感觉、运动等活动。脑内脑内N N受体遇乙酰胆碱持续作用，会很快发生失敏，受体遇乙酰胆碱持续作用，会很快发生失敏，失敏态的失敏态的N N受体能影响受体能影响M M受体构象，使受

3、体构象，使M M受体对乙酰胆碱受体对乙酰胆碱敏感性增加，而对抗胆碱药亲合力下降。这是中枢神敏感性增加，而对抗胆碱药亲合力下降。这是中枢神经系统在重症疾病状态时的基本病理生理变化。经系统在重症疾病状态时的基本病理生理变化。神经性胆碱能系统神经性胆碱能系统国家自然科学二等奖国家自然科学二等奖Z-106-2-04 神经元N受体及其失敏态的药理毒理和病理生理学特征的系列研究 汪 海调控调控ACh释放释放AChE 受体名称受体名称 受体亚型受体亚型 部部 位位毒蕈碱毒蕈碱(M(M）型）型 M M1 1 CNS CNS、腺体，胃、神经节、腺体，胃、神经节 受体受体 M M2 2 心脏、神经元突触前膜、平滑

4、肌心脏、神经元突触前膜、平滑肌 M M3 3 腺体、平滑肌、腺体、平滑肌、CNSCNS、血管、血管 M M4 4 眼眼 烟碱（烟碱（N N）型）型 N N1 1 神经节、神经节、CNSCNS、肾上腺髓质、肾上腺髓质 受体受体 N N2 2 神经肌肉接头突触后膜神经肌肉接头突触后膜胆碱能受体各亚型在体内的分布胆碱能受体亚型的作用胆碱能受体亚型的作用效效应应器器 受受体体亚亚型型 生生理理效效应应 长长托托宁宁作作用用 心心 脏脏 窦窦房房结结 心心房房肌肌 房房室室结结 心心室室肌肌 M2 心心率率减减慢慢 收收缩缩减减弱弱 传传导导速速度度减减慢慢 收收缩缩略略减减弱弱 通通过过作作用用于于心

5、心血血管管中中枢枢 M1、M3受受体体使使心心率率、收收缩缩力力和和传传导导速速度度恢恢复复 胃胃肠肠道道 胃胃 壁壁 肠肠 壁壁 括括约约肌肌 M3、M2 收收 缩缩 收收 缩缩 舒舒 张张 松松 弛弛 松松 弛弛 收收 缩缩 膀膀 胱胱 逼逼尿尿肌肌 括括约约肌肌 M3、M2 收收 缩缩 舒舒 张张 松松 弛弛 收收 缩缩 腺腺 体体 汗汗 腺腺 唾唾液液腺腺 支支气气管管腺腺 M3、M1 分分 泌泌 分分 泌泌 分分 泌泌 抑抑制制分分泌泌 抑抑制制分分泌泌 抑抑制制分分泌泌 胆碱能受体亚型的作用效应器效应器 受体亚型受体亚型 生理效应生理效应 长托宁作用长托宁作用 气管、支气管气管、支

6、气管 植物神经节植物神经节 骨骼肌骨骼肌 肾上腺髓质肾上腺髓质 M3 N1 N2 N1 收收 缩缩 兴兴 奋奋 收收 缩缩 分分 泌泌 松松 弛弛 抑抑 制制 松松 弛弛 抑制分泌抑制分泌 突触后膜突触后膜 神经元神经元 突触前膜突触前膜 M1、N1 M2 M2、N1 兴兴 奋奋 抑抑 制制 调控乙酰胆碱释放调控乙酰胆碱释放 抑抑 制制 眼眼 睛睛 M4 瞳孔收缩，调节视力瞳孔收缩，调节视力 杨世杰等杨世杰等.药理学药理学.人民卫生出版社人民卫生出版社,2005,55.胆碱受体亚型特点，M3、M5与M1类似。M4与M2类似。曹云飞等曹云飞等.全麻原理及研究新进展全麻原理及研究新进展.人民军医出

7、版社人民军医出版社,2005,321.目前研究结果，M受体分为5个亚型。M1、M3和M5受体结构相似，功能也基本一致。M2和M4受体结构相似，功能也基本一致。后交感神经系统具有复杂的微小神经节结构，分布在具有神经活动的内脏，如心脏、输尿管、消化管等器官壁内。根据它们所在的不同部位，分别称为心脏、肠、输尿管、膀胱后交感神经系统。该系统的机能大致分两个方面：一是将中枢的控制信息传递到脏器，其次是在完全失去中枢控制的条件下通过局部反射弧独立地完成机能调节功能。心心 脏脏 消消 化化 道道膀膀 胱胱生生 殖殖 道道后交感神经系统的特点 (1)它的形成是由胚胎时原始成神细胞(prone-uroblast

8、)沿着交感与副交感神经纤维发育游走而来。(2)仅支配具有自动运动功能的脏器。(3)与交感、副交感纤维构成突触联系而与躯体反射弧的传出成分无突触联系。(4)与交感、副交感系统一起具有公共的传入通路，并具有自己的感觉性环节。(5)与神经系统其它部分不存在拮抗性关系。(6)是一种基础神经支配，比交感与副交感神经系统对中枢有更大的独性。(7)具有自身的递质。心脏后交感神经的一般机能 大部分心脏后交感神经节位于心房外膜下组织,神经节受左、右迷走神经支配；神经节的细胞可分为运动性与感觉性两种，前者与胆碱能及肾上腺素能纤维形成突触联系，后者与器官壁感觉神经末梢相联系。后交感神经节与一般植物性神经节不同的是包

9、含有感觉成分，由此产生信息通过神经节内的突触网络进行加工整合，实行机能的调节。因而，在心脏内存在着固有的反射弧。正常机体的心脏活动是外来神经与心内感受系统对心内神经系统共同完成的结果。（二）非神经性胆碱能系统不依赖于神经支配的胆碱系统 乙酰胆碱（乙酰胆碱（AChACh）是一种最古老的分子，广泛）是一种最古老的分子，广泛存在于原生动物、原始植物、细菌、藻中，其已存在于原生动物、原始植物、细菌、藻中，其已有近有近2020多亿年的进化过程；是维持最基本生命活多亿年的进化过程；是维持最基本生命活动的重要分子。动的重要分子。I.Wessler et al./Jpn.J.Pharmacol.85,2-10

10、(2001)德国梅茵兹大学的综述指出：德国梅茵兹大学的综述指出：在进化水平上，这个经典的神经递质是极端保在进化水平上，这个经典的神经递质是极端保守的，在原核和真核细胞中均存在。守的，在原核和真核细胞中均存在。在植物，在植物，AchAch参与水平衡和光合作用；参与水平衡和光合作用；在人类，参与细胞基本功能的调节，如：增殖、在人类，参与细胞基本功能的调节，如：增殖、分化、运动、胞间相互作用、分泌以及营养物质分化、运动、胞间相互作用、分泌以及营养物质的运输等。的运输等。I.Wessler et al./Jpn.J.Pharmacol.85,2-10(2001)乙酰胆碱的生物学作用的概述：乙酰胆碱的生

11、物学作用的概述：在神经性乙酰胆碱系统，作为调节神经元与在神经性乙酰胆碱系统，作为调节神经元与效应细胞间快速信息传递的效应细胞间快速信息传递的神经递质神经递质；在非神经性乙酰胆碱系统，作为参与调控细在非神经性乙酰胆碱系统，作为参与调控细胞基本功能的胞基本功能的局部细胞信号分子局部细胞信号分子。I.Wessler et al./Jpn.J.Pharmacol.85,2-10(2001)研究发现：研究发现：乙酰胆碱乙酰胆碱 (ACh(ACh)在人类的每一个细胞中都在人类的每一个细胞中都或多或少的存在。或多或少的存在。其广泛存在于其广泛存在于上皮细胞上皮细胞（呼吸道、消化道、（呼吸道、消化道、泌尿生殖

12、道、表皮）、泌尿生殖道、表皮）、间皮间皮（胸膜、心包）、（胸膜、心包）、内内皮、肌肉和免疫细胞皮、肌肉和免疫细胞（粒细胞、淋巴细胞、巨噬（粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、小泡巨细胞）中。细胞、小泡巨细胞）中。I.Wessler et al./Jpn.J.Pharmacol.85,2-10(2001)研究发现：研究发现：N N受体和受体和M M受体广泛表达在人类非神经性组织中，受体广泛表达在人类非神经性组织中，AChACh 以自分泌或旁分泌方式，以自分泌或旁分泌方式，通过相应的受体控制通过相应的受体控制细胞和器官的内环境稳定或调节细胞的基本功能：细胞和器官的内环境稳定或调节细胞的基本功能：基因表达、

13、增生、分化、细胞骨架的形成、细胞间基因表达、增生、分化、细胞骨架的形成、细胞间接触、细胞运动、迁移、纤毛运动、电活动、分泌接触、细胞运动、迁移、纤毛运动、电活动、分泌和吸收等。和吸收等。也参与对免疫机能的调控，如细胞因子也参与对免疫机能的调控，如细胞因子的释放，免疫细胞的增生和激活等。的释放，免疫细胞的增生和激活等。I.Wessler et al./Jpn.J.Pharmacol.85,2-10(2001)研究提示研究提示 乙酰胆碱可以刺激巨噬细胞释放中性粒、嗜酸粒细胞和单核细胞趋化活性物质。初步的研究表明初步的研究表明 黏膜炎症和乙酰胆碱水平增高造成的细胞损害和器官功能紊乱有关。Sato E

14、,Koyama S,Okubo Y,et al.Acetylcholine stimulates alveolar macrophages to release inflammatory cell chemotactic activityJ.Am J Physiol,1998,2746）:L970-979.免疫刺激后的淋巴细胞可增强胆碱能系统的表达；激活后的乙酰胆碱受体参与淋巴细胞的免疫调节。如果能合理调控失控的免疫炎症反应，将为提高ALI/ARDS的治愈提供新的切入点。Fujii T.An independent,nonneuronal cholinergic system in lymph

15、ocytes and its roles in regulation of immune functionJ.Nippon Yakurigaku Zasshi,2004,123（3）:179-188.研究发现：研究发现：细胞内信号转导作用通过细胞内信号转导作用通过 N N受体和受体和M M受体的受体的介导在细胞内产生作用。这两种类型的受体与细介导在细胞内产生作用。这两种类型的受体与细胞内的离子通道或多或少的相互作用，并且是关胞内的离子通道或多或少的相互作用，并且是关键酶形成中的重要影响因素。键酶形成中的重要影响因素。I.Wessler et al./Jpn.J.Pharmacol.85,2-1

16、0(2001)研究发现：研究发现：N N受体的亚型介导离子通道产生一个迅速的短受体的亚型介导离子通道产生一个迅速的短暂的开放，引起钠离子、钾离子和钙离子的转移；暂的开放，引起钠离子、钾离子和钙离子的转移；G G蛋白偶联型蛋白偶联型M M受体可以调节受体可以调节cAMPcAMP和和cGMPcGMP门控门控性通道的活动，这和调节钾离子通道和钙离子通性通道的活动，这和调节钾离子通道和钙离子通道一样。道一样。I.Wessler et al./Jpn.J.Pharmacol.85,2-10(2001)德国梅茵兹大学的研究得出结论：德国梅茵兹大学的研究得出结论：认为认为N N受体和受体和M M受体的活动可

17、以启动多信号活动：受体的活动可以启动多信号活动：跨膜离子活动的激活跨膜离子活动的激活（钠离子、钾离子、钙离子），（钠离子、钾离子、钙离子），细胞内细胞内CaCa2+2+流动，流动，cAMPcAMP的增加，的增加，NONO的释放，前列腺的释放，前列腺素和其他分子的释放，酪氨酸酶的激活，小素和其他分子的释放，酪氨酸酶的激活，小G G蛋白蛋白和有丝分裂激活蛋白的激活和有丝分裂激活蛋白的激活。I.Wessler et al./Jpn.J.Pharmacol.85,2-10(2001)德国梅茵兹大学关于德国梅茵兹大学关于NNASNNAS的功能作用的功能作用：非神经性乙酰胆碱系统除了受体介导的生理作非神经

18、性乙酰胆碱系统除了受体介导的生理作用外，还可以用外，还可以干预细胞的生物学特性干预细胞的生物学特性。非神经性乙酰胆碱的合成和降解可以影响非神经性乙酰胆碱的合成和降解可以影响胆碱胆碱和乙酰和乙酰CoACoA在细胞内的有效数量。这两种成分在碳在细胞内的有效数量。这两种成分在碳水化合物、脂肪、氨基酸代谢，在磷脂酰胆碱，在水化合物、脂肪、氨基酸代谢，在磷脂酰胆碱，在含有乙酰磷脂、类花生酸类物质的代谢中和在甘氨含有乙酰磷脂、类花生酸类物质的代谢中和在甘氨酸的合成中都有重要作用。酸的合成中都有重要作用。I.Wessler et al./Jpn.J.Pharmacol.85,2-10(2001)关于人类关于

19、人类NNASNNAS的防御及抗菌作用：的防御及抗菌作用：非神经性乙酰胆碱系统对上皮和粘膜的调节功非神经性乙酰胆碱系统对上皮和粘膜的调节功能有助于上皮的防御机制，例如，紧密连接的形成，能有助于上皮的防御机制，例如，紧密连接的形成，分泌过程，纤毛运动和局部免疫应答。分泌过程，纤毛运动和局部免疫应答。通过通过M M受体，乙酰胆碱可以调节上皮细胞的细受体，乙酰胆碱可以调节上皮细胞的细胞外被的复合糖的侧面，因此促进了细菌与粘膜复胞外被的复合糖的侧面，因此促进了细菌与粘膜复合糖的结合，从而限制了细菌的进一步侵入。合糖的结合，从而限制了细菌的进一步侵入。I.Wessler et al./Jpn.J.Phar

20、macol.85,2-10(2001)关于乙酰胆碱受体拮抗剂的功能作用：关于乙酰胆碱受体拮抗剂的功能作用：乙酰胆碱受体拮抗剂引起上皮细胞和内皮细乙酰胆碱受体拮抗剂引起上皮细胞和内皮细胞的细胞形态和细胞间接触的改变，细胞收缩使胞的细胞形态和细胞间接触的改变，细胞收缩使丝状体之间发生回缩并且使细胞之间相互分离。丝状体之间发生回缩并且使细胞之间相互分离。这个发现提示非神经性乙酰胆碱通过调节细胞形这个发现提示非神经性乙酰胆碱通过调节细胞形态和细胞表面运动性可以控制躯体内表面的细胞态和细胞表面运动性可以控制躯体内表面的细胞屏障作用（气管、胃、肠）和外表面的细胞屏障屏障作用（气管、胃、肠）和外表面的细胞屏

21、障作用（皮肤）。作用（皮肤）。I.Wessler et al./Jpn.J.Pharmacol.85,2-10(2001)病理生理学方面病理生理学方面 非神经性乙酰胆碱系统可以高效干预细胞的功非神经性乙酰胆碱系统可以高效干预细胞的功能障碍。例如能障碍。例如:神经性皮炎患者表皮层胆碱含量比正神经性皮炎患者表皮层胆碱含量比正常人增加常人增加1515倍倍,患者颊粘膜释放的患者颊粘膜释放的 AChACh也有增加。也有增加。乙酰胆碱与急性或慢性炎症的产生有关联。乙酰胆碱与急性或慢性炎症的产生有关联。糖糖皮质激素实质上减少表皮中皮质激素实质上减少表皮中 AChACh和和ChATChAT 的含量，从的含量，

22、从而产生了抗炎的作用而产生了抗炎的作用。I.Wessler et al./Life Sciences 72(2003)2055-2061 德国梅茵兹大学另一份关于血管内皮中德国梅茵兹大学另一份关于血管内皮中NNASNNAS的研究报告明确指出：的研究报告明确指出：我们和其他作者同时证实了血管内皮中存我们和其他作者同时证实了血管内皮中存在非神经性胆碱系统的基本单位。在非神经性胆碱系统的基本单位。研究者强调，非神经系统的研究结果使我研究者强调，非神经系统的研究结果使我们正处在这一令人们兴奋的开始点。们正处在这一令人们兴奋的开始点。日本北海道大学的研究证实：日本北海道大学的研究证实：淋巴细胞中独立的存

23、在非神经性胆碱系统。淋巴细胞中独立的存在非神经性胆碱系统。T T细胞中的胆碱受体在调控细胞中的胆碱受体在调控ILIL2 2的合成中起着重的合成中起着重要作用。要作用。研究发现该作用可能是由研究发现该作用可能是由M M1 1受体介导，通过受体介导，通过APAP1 1、MAPMAP激酶激酶和和c-JunNc-JunN末端激酶依赖的途径。末端激酶依赖的途径。（一）抗胆碱药的西方认识历史和研究现状l公元1世纪Dioscorides，Celcus使用阿片和曼德拉草镇痛，用莨菪诱导睡眠，减轻疼痛,内服和外用。Pliny（罗马学者）称莨菪具有葡萄酒的特性。l7世纪Paulus时期阿片停止使用；欧洲基督教处于

24、知识停滞阶段，神学理论认为疼痛是上帝的目的，不需要减轻。抗胆碱药应用也受到影响。l公元9世纪-16世纪德伊斯兰革命带来了科学的发展也包括医学；当时认为阿片是最强的麻醉药，其次是曼德拉草,莨菪,毒芹。主要用于牙痛,耳痛,眼痛，关节痛，痛风。l随后莨菪的应用被废弃。l莨菪在伦敦药典1746-1788年中被删去，l1809年后恢复使用,这归功于Storch 男爵的研究和推荐，用其提取物治疗癫痫、其他神经症状和抽搐性疾病。l 20世纪初及随后的60年，东莨菪碱和吗啡被联合用于产前，目的是产生半麻醉睡眠（Twilight sleep）:在此状态下产妇维持半清醒状态，但忘记了分娩过程，被称为Gauss,K

25、ronig 和Freiburg技术，首创者是德国医生Von Steinbuchtel。l该技术以对剂量严格要求而著称，使产妇的疼痛得以减轻，后来的研究发现东莨菪碱与吗啡合用时并没有实际减轻分娩的痛苦，只是使产妇忘记了疼痛和分娩。二十世纪末西方提出二十世纪末西方提出NNAsNNAs概念概念,将人类对乙酰胆将人类对乙酰胆碱的碱的认识提升到一个新的高度认识提升到一个新的高度 研究发现研究发现非神经性乙酰胆碱系统（非神经性乙酰胆碱系统（NNAsNNAs）具）具有广泛的生物学功能有广泛的生物学功能,提示该系统功能异常在一些提示该系统功能异常在一些疾病疾病：炎症、局部及系统感染、动脉粥样硬化、炎症、局部及

26、系统感染、动脉粥样硬化、痴呆症以及肿瘤等中具有重要的作用。因此，痴呆症以及肿瘤等中具有重要的作用。因此，NNAsNNAs已成为药物研究的新靶标。已成为药物研究的新靶标。I.Wessler et al./Life Sciences 72(2003)2055-2061 抗胆碱药能够解除血管平滑肌痉挛，调节微血管舒缩，开放闭锁的微循环前后通路，使阻隔、淤积在微循环的血液进入循环，重新恢复灌流。血管舒张可能涉及两种机制，抗胆碱药可能担负着不同的作用，但其中之一起主导作用1212 Phillips JK,Hickey H,Hill CE.Heterogeneity in mechanisms under

27、lying vasodilatory responses in small arteries of the rat hepatic mesenteryJ.Auton Neurosci,2000,83（3）:159-170.Nishida等观察到胆碱能阻滞剂消除了血细胞延滞时间，而刺激迷走神经却相反。这可能涉及到抗胆碱能药能够增强红细胞变形性，降低全血黏度、血浆黏度、血细胞比容，抑制红细胞和血小板聚集及白细胞附壁等作用。Nishida T,Ueshima S,Kazuo H,et al.Vagus nerve is involved in lack of blood reflow into si

28、nusoids after rat hepatic ischemiaJ.Am J Physiol Heart Circ Physiol,2000,278（5）:H1565-1570.抗胆碱药调控胞浆内Ca2+的有效浓度1616，对血管收缩产生直接作用。Ungvari Z,Csiszar A,Koller A.Increases in endothelial Ca(2+)activate K(Ca)channels and elicit EDHFtype arteriolar dilation via gap junctionsJ.Am J Physiol Heart Circ Physiol,

29、2002,282（5）:H1760-1767.乙酰胆碱及其受体或多或少地存在于免疫系统的各种效应细胞和组织上，如淋巴细胞(CD4CD8B-cells)、巨噬细胞、肥大细胞、单核细胞、胸腺、脾脏。Kawashima K,Fujii T.Extraneuronal cholinergic system in lymphocytesJ.Pharmacol Ther,2000,86（1）:29-48.Wessler I,Kirkpatrick CJ,Racke K.The cholinergic pitfall:acetylcholine,a universal cell molecule in bi

30、ological systems,including humansJ.Clin Exp Pharmacol Physiol,1999,26（3）:198-205.早期研究早期研究2222发现植物凝集素发现植物凝集素（phytohaemagglutinin，PHA）可增加脾脏细胞和淋巴细胞的丝分裂素反应，导致乙酰胆碱显著增高，而影响到细胞的分化。这可能涉及到乙酰胆碱对这些细胞的激活和克隆扩增有关。Kawashima K,Fujii T,Misawa H,et al.Presence and synthesis of acetylcholine in the bloodJ.J Neurochem,

31、1996,66(S):73.PHA处理T细胞后可以明显上调M5 mAChR mRNA，并且这种效应能被MAPK激酶抑制剂抑制。Fujii T,Watanabe Y,Inoue T,et al.Upregulation of mRNA encoding the M5 muscarinic acetylcholine receptor in human T and B lymphocytes during immunological responsesJ.Neuro Chemical Research,2003,28（34）:423-429.Ach能够抑制脂多糖刺激巨噬细胞释放TNF-、IL-1、

32、IL-6，但没有影响到IL-10，Ach能够调节免疫细胞释放细胞因子2424。Ach处理人支气管上皮细胞可释放粒细胞巨噬细胞克隆刺激因子，此因子作为营养因子增加嗜酸性粒细胞和淋巴细胞迁移到黏膜。Fujii T,Kawashima K,et al.An independent nonneuronal cholinergic system in lymphocytesJ.Jpn J Pharmacol,2001,85（1）:11-15.Middlebrook等2525观察到用烟碱处理幼龄小鼠胸腺后，未成熟T细胞数目增加而成熟T细胞减少,这意味着nAChRs参与了胸腺细胞的发育调控。Middlebr

33、ook AJ,Martina C,Chang Y,et al.Effects of nicotine exposure on T cell development infetal thymus organ culture:arrest of T cell maturationJ.J Immunology,2002,169（6）:2915-2924.抗胆碱药可能有一定拮抗和抑制体液免疫的损害,促进多克隆淋巴细胞增殖,抑制局部免疫复合物及补体活化成分诱发的炎症,增强巨噬细胞吞噬能力的作用。但由于阿托品一类的药物缺乏受体选择性，带来很多不利的负面效应，而限制了这类药物的应用。Wessler IK,K

34、irkpatrick CJ.The Nonneuronal cholinergic system:an emerging drug target in the airwaysJ.Pulm Pharmacol Ther,2001,14（6）:423-434.胆碱能M受体:治疗药物成瘾的新靶点TRENDS in Pharmacological Sciences2002 vol 23 no.12Guodong Yang药理科学进展(英国)2002 vol.23 no.12关于关于M5研究发现大脑腹侧被盖作为奖赏通路的起始点，胆碱能受体只有M5受体。理论上阻断该处受体可以帮助戒断毒瘾。VTA内内DA神

35、神经元经元M受体受体仅含仅含M5亚亚型型腹侧被盖伏隔核前额皮质腹侧被盖伏隔核（-）被盖背外侧核 桥脑脚核吗啡通过抑制VTA内的GABA神经元，使DA神经元去抑制，引起DA神经元兴奋吗啡强化效应(CPP)戒断症状吗啡镇痛无影响l18311831，德国，德国药剂师药剂师MeinMein从颠茄从颠茄(Atropa belladonna)Atropa belladonna)中分中分离出阿托品离出阿托品l1881,1881,德国化学家德国化学家AlbertAlbert Ladenburg Ladenburg，从埃及莨菪，从埃及莨菪(Hyoscyamus muticus)Hyoscyamus muticu

36、s)和和Scopolia atropidesScopolia atropides中分离出东中分离出东莨菪碱莨菪碱l18331833年，德国化学家年，德国化学家Geiger Geiger 和和Henri HesseHenri Hesse从莨菪从莨菪(Hyoscyamus niger)Hyoscyamus niger)中分离而出天仙子胺中分离而出天仙子胺 l19571957年年FodorFodor化学合成东莨菪碱化学合成东莨菪碱东莨菪碱：l国内1960年从茄科植物白曼陀罗(Datura metel)的干燥花（洋金花）中提取的东莨菪碱，然后制成氢溴酸盐，1965年正式生产。（二）我国胆碱能系统认识及

37、研究现状l20世纪60年带起，我国以钱潮、祝寿河、杨国栋为代表的抗胆碱药研究极其临床应用不断扩大。我国通过近我国通过近4040年三代人的研究，重新认识年三代人的研究，重新认识了抗胆碱药的作用。发现了多种非了抗胆碱药的作用。发现了多种非M M受体作用，受体作用，临床用法、用量上突破了传统概念，建立了抗临床用法、用量上突破了传统概念，建立了抗胆碱药疗法新概念。胆碱药疗法新概念。抗胆碱抗胆碱药对植物神经具有双相作用。药对植物神经具有双相作用。直接阻断直接阻断M M受体、间接阻断受体、间接阻断a a肾上腺受体，既能对肾上腺受体，既能对抗儿茶酚胺引起的血管痉挛，又能对抗乙酰胆碱分泌亢抗儿茶酚胺引起的血管

38、痉挛，又能对抗乙酰胆碱分泌亢进造成的血管扩张。进造成的血管扩张。抗胆碱药能使正常人的心率加快，又能使病理状态抗胆碱药能使正常人的心率加快，又能使病理状态的心动过速的病人心率降至的心动过速的病人心率降至100100次左右。次左右。实践证明：副交感神经亢进者对其反应小，耐受量实践证明：副交感神经亢进者对其反应小，耐受量大；而交感神经亢进者对其反应大，耐受量小。大；而交感神经亢进者对其反应大，耐受量小。抗胆碱药对微血管作用具有双相性。1）、调节微血管舒缩，纠正血流病理分布动物实验动物实验发现抗胆碱药发现抗胆碱药扩张肾脏球前血管扩张肾脏球前血管而收缩球后血管而收缩球后血管剂量大小效应一致剂量大小效应一

39、致有利于拮抗急性少尿型肾衰的病生变化2 2）、改善流态，加快流速）、改善流态，加快流速实验证明抗胆碱药增加红细胞变形性，使微血管的聚集红细胞解聚，并减少微栓塞形成加快血流增加流量3）、减少微血管渗漏实验性大肠杆菌内毒素血症观察显微镜下测算硫化碳黑颗粒在微血管壁数量证明了其对微静脉和毛细血管后微静脉的防渗漏作用。作用机理：抗胆碱药通过调节自主神经、儿茶酚胺、组胺白三烯、细胞因子、氧自由基等体液因子减轻血管渗漏。大鼠和家兔烧烫伤实验显示抗胆碱药有抗渗出能明显抑制水肿形成4）、增强微血管自律运动应用抗胆碱药观察后微动脉自律运动的振幅增高频率加快血流速提高血液流量提高实验表明：大剂量抗胆碱药对肾上腺素

40、造成显著收缩的血管呈现舒张作用；对功能状态正常的血管呈现一定的收缩作用。提示其对血管张力的调节与微血管所处状态有关，具有双相调节作用。大的鼠急性DIC模型实验观察东莨菪碱合剂对早期急性DIC的疗效结果证明：10只急性DIC大鼠恢复微血流态，同时大大改善呼吸及循环功能。中断急性DIC发展使动物生存。抗胆碱药用于休克家兔血液流变学研究全血粘度明显降低红细胞比容也相应降低 采用超高速摄录像和荧光显微系统装置检测活体大鼠肠采用超高速摄录像和荧光显微系统装置检测活体大鼠肠系膜微循环中同一条微血管内的白细胞流态和流速变化。观系膜微循环中同一条微血管内的白细胞流态和流速变化。观察山莨菪碱对内毒素作用下微静脉

41、内皮细胞与白细胞粘附反察山莨菪碱对内毒素作用下微静脉内皮细胞与白细胞粘附反应增强的影响。应增强的影响。用山莨菪碱能拮抗内毒素对白细胞流态和性质的干扰，用山莨菪碱能拮抗内毒素对白细胞流态和性质的干扰，明显减少白细胞附壁滚动和粘附数量，降低白细胞与内皮细明显减少白细胞附壁滚动和粘附数量，降低白细胞与内皮细胞的粘着系数，加速微循环流动。但对正常大鼠无明显影响。胞的粘着系数，加速微循环流动。但对正常大鼠无明显影响。提示山莨菪碱主要是通过降低被内毒素激活的白细胞与内皮提示山莨菪碱主要是通过降低被内毒素激活的白细胞与内皮细胞间的粘附力，减少白细胞释放生物活性物质，保护血管细胞间的粘附力，减少白细胞释放生物

42、活性物质，保护血管内皮细胞和改善休克时的微循环障碍。内皮细胞和改善休克时的微循环障碍。临床观察发现，在补充血容量的基础上应用较大剂量的盐酸戊乙奎醚，能解除小血管痉挛、扩张血管、降低外周阻力及改善微循环，并且与阿托品相比没有增加心率的副作用。聂时南,王忠,许宝华,等.盐酸戊乙奎醚治疗休克的临床与血流动力学研究J.中国急救医学,2006,26（2）:145-146.抗胆碱药还能减少微血管通透性和渗漏，增强微血管自律运动。抗胆碱药能减轻对微血管内皮细胞骨架的影响1515 孙耕耘,肖贞良,方传彪,等.山莨菪碱减轻内毒素微血管内皮细胞骨架的影响J.中国药学通报,2000,17（2）:197-198.现已

43、清楚，所有炎症通路的细胞内决定步骤可能都在于少数几种核因子的激活。NF-B 是一类关键性的核转录因子，它与免疫细胞的活化、T和B淋巴细胞的发育、应激性反应、细胞凋亡等多种细胞活动有关。尹文等1818在创伤性ALI家兔模型上证明山莨菪碱能明显抑制肺泡巨噬细胞中NF-B的活化，降低支气管肺泡灌洗液中TNF-和IL-6的含量。尹文,虎晓岷,杨剑虹,等.山莨菪碱对创伤性肺损伤激酶IKK的影响及意义J.中国急救医学,2003,23(4):203-205.通过抗胆碱药对休克、中毒、通过抗胆碱药对休克、中毒、MODSMODS等机制等机制研究，发现其疗效的取得不完全靠解痉、扩张研究，发现其疗效的取得不完全靠解

44、痉、扩张血管、增加血流，还有细胞保护作用，血管、增加血流，还有细胞保护作用，它能提它能提高细胞对缺血、缺氧及毒素的耐受性，稳定细高细胞对缺血、缺氧及毒素的耐受性，稳定细胞膜。胞膜。心肌细胞保护作用 宁波医科所研究了抗胆碱药对高位结扎冠状动脉前降宁波医科所研究了抗胆碱药对高位结扎冠状动脉前降支所致兔心肌梗死的影响，并与心得安、生理盐水作对支所致兔心肌梗死的影响，并与心得安、生理盐水作对照。实验显示，抗胆碱药可以使得抬高的照。实验显示，抗胆碱药可以使得抬高的STST段降低，使段降低，使病理性病理性Q Q波的深度变浅及波的深度变浅及Q Q波数减少，使波数减少，使STST段恢复到等电段恢复到等电位线的

45、时间提前，使升高的血浆位线的时间提前，使升高的血浆cAMPcAMP浓度降低并较快地浓度降低并较快地恢复正常，梗死心肌重量的百分比变降低。恢复正常，梗死心肌重量的百分比变降低。应用应用8686RbRb测定抗胆碱药对小鼠心肌营养性血流量的测定抗胆碱药对小鼠心肌营养性血流量的影响，结果证明血流量增加。影响，结果证明血流量增加。非特异性钙拮抗作用是细胞保护的机制之一。缺血、缺氧、毒素在导致细胞损伤及死亡过程中，钙的细胞内超载是主要环节，钙超载又是再灌注损伤发生的重要机制之一。抗胆碱药阻断钙的细胞内流抑制细胞膜的脂质过氧化阻止花生四烯酸从细胞膜脱落减少脂质代谢产生血栓素白三烯类保护细胞膜作用保护溶酶体作

46、用休克模型肠内给抗胆碱药实验证明抗胆碱药能抑制小肠溶酶体酶的释放和减轻肠因子作用。同时证明有稳定肝细胞溶酶体作用。保护线粒体作用细胞内镁大部分分布于线粒体中，休克时肝细胞内镁含量较少，而血浆镁持续升高，且浓度与恶化发展呈直线相关。实验证明抗胆碱药休克低血压期血浆镁增长放慢线粒体内镁增加电子显微镜观察，莨菪可使肾细胞线粒体结构较完整，损伤减轻。对损害的肝细胞有保护作用。实验证明：实验证明：抗胆碱药可使胶原性、变态反应性、免疫性抗胆碱药可使胶原性、变态反应性、免疫性疾病病人疾病病人升高的体液免疫指标及下降的细胞免疫升高的体液免疫指标及下降的细胞免疫指标指标双方接近或转为正常。双方接近或转为正常。机

47、理：机理：1 1、抗胆碱作用能拮抗和压制免疫反应损害；、抗胆碱作用能拮抗和压制免疫反应损害；2 2、免疫调节作用抑制局部免疫复合物及补体活化成分诱发的炎、免疫调节作用抑制局部免疫复合物及补体活化成分诱发的炎症。症。抗胆碱药抗胆碱药具有兴奋呼吸和循环中枢作用。具有兴奋呼吸和循环中枢作用。临床实践已有充分证据。比如：抗胆碱药抢救临床实践已有充分证据。比如：抗胆碱药抢救流行性乙脑所致的呼吸衰竭，抢救肺性脑病所流行性乙脑所致的呼吸衰竭，抢救肺性脑病所致的呼吸衰竭，以及一切危重病导致的急性呼致的呼吸衰竭，以及一切危重病导致的急性呼吸衰竭。均已取得较为满意的效果。再如：抗吸衰竭。均已取得较为满意的效果。再

48、如：抗胆碱药用于对抗吗啡、中枢镇静剂所引起的呼胆碱药用于对抗吗啡、中枢镇静剂所引起的呼吸抑制作用。吸抑制作用。实践证明：实践证明：抗胆碱药使各种类型呼吸衰竭病人的呼吸道抗胆碱药使各种类型呼吸衰竭病人的呼吸道分泌物减少，点头样呼吸消失，呼吸频率减慢而分泌物减少，点头样呼吸消失，呼吸频率减慢而规则，抽搐停止。规则，抽搐停止。抗胆碱抗胆碱药既兴奋呼吸中枢，又抑制大脑皮层药既兴奋呼吸中枢，又抑制大脑皮层的的“分离现象分离现象”为一般中枢兴奋药所不及。为一般中枢兴奋药所不及。l阿托品1、作为干燥剂，减少腺体分泌。2、抗胆碱药具有直接兴奋呼吸中枢作用，可以拮抗吗啡所致的呼吸抑制作用。、对抗迷走神经过度兴奋

49、。4、兴奋延髓和其它皮层以下的高级中枢。l东莨菪碱1、东莨菪碱具有中枢镇静作用，与吗啡并用，可协同吗啡增强镇静和遗忘功效。2、拮抗吗啡的呼吸抑制作用，并强于阿托品。庄心良等.现代麻醉学.人民卫生出版社,2004,479.抗胆碱类药物作用比较作用部位作用部位 长托宁长托宁 东莨菪碱东莨菪碱阿托品阿托品山莨菪碱山莨菪碱周围血管周围血管解痉解痉 同同 左左 同同 左左 同同 左左大脑皮层大脑皮层普遍抑制普遍抑制 同同 左左部分抑制部分抑制左左1/12-1/8体温中枢体温中枢无明显作用无明显作用极大量抑制极大量抑制大剂量兴奋大剂量兴奋无明显作无明显作用用呼吸中枢呼吸中枢强度兴奋强度兴奋 兴兴 奋奋中度

50、兴奋中度兴奋 中中度兴奋度兴奋心心 脏脏无明显作用无明显作用阻断迷走控阻断迷走控制制 同同 左左 同同 左左支气管平滑支气管平滑肌肌解痉作用强解痉作用强 较较 强强解解 痉痉与阿托品与阿托品近似近似摘除肾上腺的动物实验证明：摘除肾上腺的动物实验证明：抗胆碱药确有类肾上腺皮质激素样作用。抗胆碱药确有类肾上腺皮质激素样作用。抗胆碱药还能明显增强抗结核药的作用，认为抗胆碱药还能明显增强抗结核药的作用，认为其具有载体样作用。其具有载体样作用。长托宁问世以来，关于其组织、细胞保长托宁问世以来，关于其组织、细胞保护作用及改善微循环作用的研究层出不穷。护作用及改善微循环作用的研究层出不穷。简介如下：简介如下