质量审计技术培训课件.pptx

1、FOR INTERNAL USE ONLY12022/11/29质量审计技术培训质量审计技术培训FOR INTERNAL USE ONLY2为什么要审计为什么要审计?Things must be as they may.威廉威廉 莎士比亚莎士比亚,Henry V,Act II,Scene 1审计是组织机构管理的一个重要方面，同时审计也常常被作为对审计是组织机构管理的一个重要方面，同时审计也常常被作为对机构管理能力，风险管理和内控流程进行评估的一项有效工具机构管理能力，风险管理和内控流程进行评估的一项有效工具 。FOR INTERNAL USE ONLY3审计员培训金字塔审计员培训金字塔结构结构

2、单类企业审计单独系统审计多类企业审计FOR INTERNAL USE ONLY4培训课程清单培训课程清单GMP审计要素审计要素各国法规要求各国法规要求文件系统审计文件系统审计偏差系统审计偏差系统审计变更系统审计变更系统审计投诉系统审计投诉系统审计公用工程系统审计公用工程系统审计物料系统审计物料系统审计校验，预防维修，厂房维护审计校验，预防维修，厂房维护审计微生物及无菌实验室审计微生物及无菌实验室审计化学及稳定性实验室审计化学及稳定性实验室审计环境监控程序审计环境监控程序审计验证系统审计验证系统审计口服固体制剂审计口服固体制剂审计无菌制剂审计无菌制剂审计原料药生产审计原料药生产审计辅料生产审计辅

3、料生产审计FOR INTERNAL USE ONLY5Auditing a Utilities System 公用工程的审计公用工程的审计FOR INTERNAL USE ONLY6内容内容目标参考资料主题 空调系统 水系统 压缩空气审计公用介质系统的关键参数FOR INTERNAL USE ONLY7目标目标 当您完成了这个培训，能够：对生产基地公用工程执行审计使用的工具和相关信息，包括这部分的内容和互联网，以支持公用系统的审计理解和运用适用的GMP标准，对公用系统进行审核，以确认符合或不符合法规规范的内容 FOR INTERNAL USE ONLY8主题主题 为生产成品药、原料药和辅料、医

4、疗器械或包装材料，应充分考虑厂房内的环境。生产无污染的产品的一个重要的但经常最不重视的环节是工厂公用介质系统。公用介质系统包括制热、通风和空调系统（HVAC）、水和压缩气体和蒸汽系统，甚至于氮气等系统。如果工厂中用到的话，每个系统必须经过确认或验证。FOR INTERNAL USE ONLY9HVAC系统系统 空气系统应能够防止污染和交叉污染。为达到这种保护，空气处理系统必须的设计必须考虑诸多因素。空气处理系统由四个步骤组成。FOR INTERNAL USE ONLY10HVAC系统系统-空气处理系统空气处理系统第一个步骤会从外界吸出空气或“新鲜”空气。这个步骤可能包括一个粗滤器可去除较大颗粒

5、的污染物，例如来自外界环境的尘埃、污染物或大的可见粒子。一些系统可采用循环的技术来“清洁”空气。当空气被循环时，空气会不间断的通过过滤器。在此过程中，一些空气可能会损失，所以一些新鲜空气或“补充”空气需要添加到系统中。第二个步骤是调节步骤。空气进入中央空气处理单元（AHU）并在此进行处理（加热、冷却、加湿或去湿并过滤）。冷却系统在此步骤中可能时一个潜在的霉菌污染。在AHU中，新鲜空气和再循环的空气，如果有的话，将被混合。第三个步骤将空气输送到个房间或区域。空气由一个风扇或吹风机通过扩散器输送到各具体房间。在空气进入到房间前，它们可能会被强制通过另一个过滤器系统（例如HEPA或ULPA）然后通过

6、扩散器分散到房间内。第四个步骤是将空气排出各区域。这个系统包括回风口。回风口可将空气抽吸会管道系统中。回风口可位于天花板或在墙壁上。设计时应考虑空气的运动和如何达到最好的环境条件。在洁净区中，回风口通常在墙壁上。回风口应能够产生负压。FOR INTERNAL USE ONLY11一个好的一个好的HVAC系统具备系统具备 一个设计良好的空气处理系统首先应有一个好的设计，并妥善的安装、确认和维护。作为最低要求，它应有一个封闭的管道来避免未经过滤的空气进入系统，出于同样的原因，应有密封性能良好的过滤器。有不同洁净度要求的不同区域应有彼此独立的空气处理系统。过滤的水平应要达到的空气洁净度水平相适应。再

7、循环的空气比例应根据预期空气结晶度要求而改变。还应考虑交叉污染的风险。不用再循环的空气可将交叉污染的风险降到最低，当应用到不同的原料药或成品药时，应采用此方法。当产品可能暴露于空气中或按照法规要求，应使用空气过滤、灰尘收集和排风系统。过滤器应位于系统中最能发挥其作用的位置。吸风口和回风口不应在邻近位置。灰尘收集器和袋滤器应在最终滤器的上游。应建立温度和湿度的要求来保证产品不受污染。取决于产品和环境的要求，换气次数应和行业标准一致，即越干净的环境，换气次数越多。（参见ISO-14644，洁净区和相关受控环境：第一部分：洁净区空气洁净度分级）FOR INTERNAL USE ONLY12一个好的一

8、个好的HVAC系统一般特征系统一般特征 在不同洁净度的洁净区间的压差是用来保证环境洁净，基本原则时越洁净的环境，压力越高。为降低交叉污染风险，这在产生粉尘的活动例如片剂生产时，当隔离是需要的手段时，这时的原则是，走廊或气闸的压力较高，洁净区的压力较低，从而保证空气不扩散到环境中。压力差应保持在设计标准，并定期测试或监测。应有一个批准的规程和备用电源以备HVAC失效或停电。管道应长且直以保证空气自由流动。管道的设计应便于容易和有效的清洁。如果压力出现意外下降，应有报警系统通知现场人员。根据环境要求，应有一个确定的气流方向。应有足够的控制和监测设备来监测各区域气压、微生物、尘埃、湿度和温度。干燥的

9、工艺区域（即干燥、研磨和包装）的空气处理单元应时独立的。FOR INTERNAL USE ONLY13过滤过滤HVAC系统的建造应避免污染。这可以通过在系统中安装过滤器来实现。这些过滤器应包括在日常预防性维护计划中。应建立更换过滤器的规程和详细描述更换进行测试的规程。这些过滤器可能从ULPA高效过滤器到尘埃滤器及袋滤器而各有不同。每种滤器都应监测。监测过滤器压降是重要的，因为压降增加可能导致过滤器的截留率下降。应建立相应的限度。进气口和回风口应分开，从设计上避免吸入回风。排风口应远离进气口。每个风扇和马达和其管路应有标识，表明气流方向。每个应独立控制，而不是经过气闸控制，所以当出现问题的时候，

10、可被隔离开。FOR INTERNAL USE ONLY14气压差气压差 在换气次数和压差为关键的区域，空调系统必须被监测和记录。必须测定气压和保持正确的压差。如果压差不能保持，应有书面规程规定采取何种行动措施。风机和风扇应定期预防性维护。管道系统应定期检漏。预防性维护的建立必须建立在书面质量标准的基础上。过滤器是HVAC系统的主要组成部分，因为滤器决定了通过的空气尘埃粒子的尺寸，亦即卫生级别。根据空气洁净度的要求，应使用不同类型的过滤器。如果在区域内有颗粒，通常排风口会有一个袋滤器来截留排出的颗粒。FOR INTERNAL USE ONLY15潜在问题潜在问题 HVAC系统出现的一些状况可能导

11、致系统故障并增加污染风险。一些状况列表如下：项目项目问题问题 导致的后果导致的后果气流控制器堵塞气压差失控控制阻尼器调节性能变差压差系统性能差加湿器水/蒸汽质量差微生物污染风险冷却单元不能去除冷凝水微生物污染风险过滤器截留滤错误损坏安装不正确污染风险（颗粒、微生物）过滤器完整性失效污染风险（颗粒、微生物）管道材料不适宜管道泄漏内部隔热侵蚀风险吸入未经过滤的空气不能妥善安装FOR INTERNAL USE ONLY16维护维护 1、空气系统应有预防性维护（PM）计划。如果更换HEPA或ULPA过滤器，应为同类更换。在更换过器时应进行过滤器完整性测试（捡漏）和效率测试（过滤器流量测试），同时也应定

12、期测试。2、冷却单元或冷凝器应有一个预防性维护计划。死水（冷凝水）可滋生细菌，这些细菌可污染过滤器（根据其截留效率）和生产区域。如果空气不经过合适的干燥，可提供霉菌生长的介质。3、压力控制可通过自控或固定风量调节器和风扇速度控制器实现。如果过滤器变脏，空气流速下降，同时压差会改变。这可能导致在区域内气流逆向和交叉污染。关键区域的压差必须有规定、监测、并有报警系统。每个房间的超压必须参照工厂的一个参照点（零点）。风扇电机变风量控制器也通常用来控制流量。4、房间内的物品可严重干扰空气流，甚至阻碍它，所以可能有局部空气不流动。机器或家具若阻碍空气进入室内可能会造成不能吹扫的局部区域，在这些区域的粒子

13、计数或微生物数可能增加。因此在设计HVAC系统的时候，考虑房间内的物品时相当重要的。设计生产用洁净室时很重要的一点是压差概念。5、在验证阶段，发烟试验可将确保气流流向正确。可通过在不同点取空气样品，确保空气质量符合设计要求。如果发生偏差，必须对布局或空气处理系统进行调整。FOR INTERNAL USE ONLY17洁净室空气要求洁净室空气要求 洁净室，由于其对洁净度的高水平要求，要求使用HEPA或ULPA过滤器来避免微生物和尘埃粒子污染。在生产注射剂和无菌药品时，推荐在终端配置过滤器。原因在于这些终端滤器可提供更好的保护（任何管道造成的问题都被消除），这对于有高洁净度要求的洁净室是首选方法。

14、HEPA或ULPA过滤器可根据具体应用的房间，可在洁净区竖直或水平放置。对于排风口，如果是竖直放置，低回风量较好，原因是空气可更好的分配。按照既定频率监测空气流速是相当重要的，因为流速的严重降低可增加污染的可能性，流速的改变也可影响空气层流。过滤器的压差表明过滤器的堵塞：尘埃附着在过滤器上时，压差会增加。为保持空气体积恒定，风扇的速度可能增加，导致的后果如下：过滤器损坏，未经过滤的空气通过过滤器 粒子和微生物将被“推过”过滤器FOR INTERNAL USE ONLY18洁净室空气要求洁净室空气要求在排风系统安装后，有必要测定其是否按照设计目的运行，以提供产品要求的良好环境。空气流向的发烟试验

15、可帮助确认各区域没有吹扫不到的部分。空气流向应测试湍流，因为这可能干扰空气吹扫。某一区域的恢复时间（自净时间）也是一个需要测定的重要参数。当门开后，人会进入或离开房间，初始条件被干扰，在短期内，恢复之前，房间的条件可能不满足既定条件。因此知道这段时间多久是重要的。但是，通常可接受的洁净室从低洁净级别到高洁净级别的自净时间是不少于15分钟。洁净室应按照“动态”来确认，此时房间内有规定数量的人员。在确认后，应由流程保证房间内人员的数量不得超过。温度和相对湿度也很重要（洁净区内舒适度，产品的稳定性等）。温度和相对湿度的检测器应给予特别关注，其位置和校验状态等，及特殊要求，例如气雾剂生产用粉末或胶囊灌

16、装。FOR INTERNAL USE ONLY19文件记录文件记录 应有SOP规定在发生尘埃粒子超标时采取的具体措施。如果工厂的HVAC系统的停机时间超过预先确认的时间，洁净区必须按照SOP的规定进行监控和清洁。应有更换过滤器单元和更换后测试的SOP。这些测试可包括，对于ULPA和HEPA过滤器，过滤器完整性测试，流速和检漏。空调系统的维护应有SOP。此SOP应包括维护的频率，维护的内容，维护时使用的工具等。应有SOP列出如果HVAC系统超过规定限度（行动限），采取的具体措施。FOR INTERNAL USE ONLY20文件记录文件记录空调系统的验证文件应完整。应审核验证文件以确保按照GMP

17、操作，应包括：安装的详细描述（图纸、安装的不见、描述等）要求的规格：系统的应用目的？其需要达到的性能要求？如何操作系统的标准操作规程 性能控制 如何维护系统说明 维护记录应表明系统已经被良好的维护 人员培训记录 环境测试记录FOR INTERNAL USE ONLY21水系统水系统 在原料药和成品药生产时用的最广泛的起始物料或原料是水。它的应用范围从起始物料到清洁剂到灭菌过程用的蒸汽源。因为这样，水的化学和微生物质量时非常关键的。水的生产、储存和分配应给予特别关注。药品的风险越高，水的纯度应越高。水系统的一般考虑：每个工艺用水的水质的理由应有文件记录。水质要求取决于其在生产工艺中的应用步骤和成

18、品药的给药途径。生产用水必须按照预先确定和批准的方案进行取样和检测。这也包括饮用水源。对于任何需经处理达到既定质量水平的水，必须使用经过验证、确认和维护的处理工艺和分配系统。水必须在密闭的管路内循环，而不是对外界环境开放。接头和阀门必须卫生型的。不得使用可滋生细菌的螺纹件。如果需要，可拆卸并灭菌这些接头和阀门。储罐中的水应在及时使用或循环。FOR INTERNAL USE ONLY22水系统验证水系统验证 水系统验证应持续一整年，因为季节环境的改变会影响工厂水系统原水的质量。验证应遵循与其它验证一样的标准，并产生等同的文件。FOR INTERNAL USE ONLY23水处理和纯化水处理和纯化

19、 在水应用于制药行业之前，它需要被处理。环境污染物和微生物污染物需要被去除。原水应是饮用水，符合WHO和其他监管机构的要求。原水可从市政供水系统或专业公司、或在工厂现场加工处理。如果水从供应商处购买，应有测试报告或检测报告单。在接收水后，可能需要将其软化或去离子化。这可去除钙粒子和镁离子，这些离子可导致水垢或碳酸盐的形成。在处理的第一步，细菌可在树脂床中滋长。因此，定期监控和再生树脂时十分必要的。当水被去离子化后，即可被加工成纯化水或注射用水。纯化工艺可能时反渗透、去离子化或蒸馏。欧洲药典规定注射用水应采用蒸馏法制备。如果使用反渗透工艺，水通过膜，污染物等被截留下来。反渗透将纯水通过半透膜推回

20、，留下离子、颗粒和浓水。水不断的通过半透膜，浓水则被循环或输送至地漏。如果水被蒸馏，水先被加热，然后又冷凝，留下有机物和微生物污染物。洁净蒸汽也通过蒸馏工艺产生。FOR INTERNAL USE ONLY24水中的污染物水中的污染物 水可支持微生物生长。水会受到细菌污染出于诸多原因。水污染的原因可能有：死水或未经循环的水 处理不当的水 循环温度低的水 水循环太慢的水 系统死点或死角 但是，良好水系统设计中重要的一部分是确保微生物污染风险降至最低。微生物污染可由在死水处的表面形成菌落和生物膜。如果能够防止细菌黏附在表面上，那么这场战争已经打赢。光滑的表面、高温、流水和无死点，这些都是良好设计的亮

21、点。FOR INTERNAL USE ONLY25培训培训 所有参与维护、取样和检测水系统的人员应接受GMP和其职责的培训。也应接受应对水系统警报的培训。FOR INTERNAL USE ONLY26水质类型水质类型水质的要去取决于药品生产工艺的要求，例如片剂要求用纯化水，无菌药品要求使用注射用书。药品的给药途径确定了使用的水的类型。无菌药品，例如注射剂，需要用纯度最高的水（WFI）来生产，应为这些产品会越过人体的防御系统直接进入体内。水有独特的化学特性，能够溶解、吸收、吸附或混旋很多物质。这些污染物需要在水用作原料前被去除。有四类常见的水，它们是：饮用水 纯化水 高纯水 注射用水FOR IN

22、TERNAL USE ONLY27饮用水饮用水 饮用水是一种至少符合WHO或国家标准的水。饮用水通常是其他在工厂内生产的水的起始物料。根据应用，其也可能不需要进一步处理或纯化。取样和测试：一般的药厂实验室通常不能测试饮用水的所有检测项目。推荐的做法是从市政供水或水供应商处获得检测报告和/或检测报告单。如果使用井水，可联系当地市政供水机构或外包水质检测给合同实验室，按照相关的标准取样并测试。饮用水的菌落数应不超过500 CFU/mL。如果要求更严的微生物计数，应建立控制菌和/或内毒素标准。饮用水若只用作原水（即不用做生产），可每月或每季度测试总厌氧菌。这些数据应和市政供水/水供应商测试数据汇总。

23、饮用水若用作生产（例如API中间体）应每周测试一个使用点，每月测试所有使用点。FOR INTERNAL USE ONLY28饮用水饮用水-材料和建造材料和建造 饮用水通常储存在水塔中以提供均匀的流量和工作压力。如果需要储存更大量的水，那么要求由一个抗菌处理步骤。UV灯、臭氧处理或加氯可用于预防微生物生长。如果预处理步骤包括在水中加入化学物质，那么这些加入的化学物质必须在加工成纯化水和注射用水前去除。在生产中使用饮用水 在API最终分离和纯化前的中间体合成时，可使用饮用水。如果没有微生物生长的风险，饮用水可用于非无菌药品。饮用水不得用做最终淋洗水。FOR INTERNAL USE ONLY29纯

24、化水纯化水 纯化水是通过适宜的方法（例如去离子化、反渗透、蒸馏等）将饮用水转化为符合药典质量标准规定的水。取样和测试：纯化水的测试、方法和质量标准在相关药典中有规定。纯化水的菌落数应不超过100 cfu/ml。控制菌的要求应视水的用途而定。一个经过验证的、受控的纯化水系统的分析测试的频率可以是每个月一次。但是，在水系统中安装在线监测设备（例如，电导率仪和TOC分析仪）来持续监控水系统的化学纯度。微生物测试通常是至少每周一次，轮流测试各使用点。FOR INTERNAL USE ONLY30纯化水纯化水储存条件：纯化水存储和分配通常是在不锈钢储罐和管路中进行的，尽管塑料替代材料已经被成功的使用。为

25、保持所存储的纯化水的质量，水系统应有一个好的卫生设计，有一个在循环分配系统，并定期消毒。例如，可在储罐中加臭氧，在分配系统中加一个紫外灯。定期关闭紫外灯并让充满臭氧的水在水系统中循环从而消毒水系统。对于不锈钢系统，其他的方法包括定期加热纯化水系统到80C，再将热水在分配系统内循环，或用蒸汽消毒。如果水没有循环，则应在24小时内使用。在生产系统中使用纯化水 纯化水在生产非无菌成品药时用作原料水。在生产非无菌API的最终分离和纯化步骤中和密封件和接触产品的包装设备的最终淋洗时可使用纯化水。纯化水也可在生产无菌药品时用做容器和密封件的最初淋洗水。纯化水在实验室中用来配制化学试剂。FOR INTERN

26、AL USE ONLY31注射用水（注射用水（WFI）注射用水（WFI）被认为是在制药系统中最高纯度的水。它必须满足所有制药生产中用到的水的最严格的要求。它应没有微生物污染物，同时满足内毒素和化学指标要求。取样和测试：注射用水的检测项目、方法和质量标准在相关药典中有规定。总微生物计数的要求时不超过10 cfu/100ml。注射用水系统通常在热的条件下（70-80 C）运行。多次分离出同一微生物要求进行调查，确定原因并采取纠正措施。WFI系统的分析检测通常每周进行。但是，就像纯化水系统一样，现在安装在线仪器进行TOC和电导率测定。WFI系统的每个回路应在一个点每周测试。所有使用点应每周测试。通常

27、每天轮流取样点进行微生物测试。其他频率更低的取样计划可采用但必须建立在水的具体使用目的、历史数据和风险评估的基础上。原水应每周测试。用于清洁但不是最终淋洗的测试的注射用水应每月测试。FOR INTERNAL USE ONLY32注射用水（注射用水（WFI）储存条件：注射用水在不锈钢储罐和分配系统中储存和分配。通常保持在较高的温度(70 80 C)，在临用前在使用点前冷却。应监控TOC和电导率。这些测试可通过连接到报警系统的在线监测系统实现。储罐应有呼吸器，呼吸器应定期监测。生产中使用注射用水 WFI被用作无菌药品生产中的原料水。在无菌药品生产中用到的容器、密封件和设备的最终淋洗时。也可用做产品

28、稀释剂。FOR INTERNAL USE ONLY33蒸汽蒸汽 蒸汽WFI被用作无菌药品生产中的原料水。在无菌药品生产中用到的容器、密封件和设备的最终淋洗时。也可用做产品稀释剂。当蒸汽会接触产品或“产品接触表面”，例如在位灭菌（SIP），应使用纯、无热源蒸汽（也叫洁净蒸汽）。它必须：有于注射用水相同的化学质量 无热源和内毒素 无挥发性氨类或水合肼 由无冷凝的蒸馏机生产 有非凝结气体限度FOR INTERNAL USE ONLY34蒸汽蒸汽洁净蒸汽应定期检测。维护：水系统应有日常维护计划。需维护的部件包括：去离子/软化树脂的更换 检查和更换热交换器部件、蒸馏机、呼吸器、接头、膜和阀门FOR IN

29、TERNAL USE ONLY35压缩气体压缩气体 压缩气体例如氮气（N2），氩气（Ar）和压缩空气可用于药品生产和接触药品。根据气体的用途，可能要求进行验证。气体可以 1）在现场生产和分配 2）从外部供应商处购买，然后在工厂内部分配或 3）从外部供应商处购买，在气源处使用（气体钢瓶）。在任何情况下气体必须符合质量标准要求。质量标准的制定应气体的使用目的和其使用环境确定。如果气体是外部供应商提供的，应从供应商处获得检验报告单来证明气体符合其属性和气体质量标准。如果气体在工厂分配系统内循环，则气体应在气源处和使用点处都得到验证。验证应包括测试最远使用点、气体属性的确认、油的测试、尘埃粒子和微生物

30、的监测。确认程序应表明气体分配系统不会降低从气源到使用点气体的质量。如果气体在受控环境中使用，它应符合所在环境的尘埃和微生物要求。验证时的样品应在不同使用点和最差情况使用点。系统应检漏。如果在工厂生产供受控环境使用的压缩空气和氮气，应使用无油空压机。监控程序应建立在产品气体的关键性基础上。监测程序应提供被监测气体的质量信息，应能证明分配系统不会降低气体的质量。监测频率应建立在气体一段时间内的使用点处的质量变化。监测程序取样时应于生产工艺用气时相同的条件下取样。如果生产时会吹扫3分钟，取样时也应吹扫3分钟。如果在使用点有终端滤器，则应在终端滤器后取样。如果对系统进行维护，则应取样检测证明系统的性

31、能没有收到维护的不良影响。所有的日常监测应有文件记录。系统应有日常维护计划。FOR INTERNAL USE ONLY36总结总结工厂的公用介质系统应妥善地安装、维护和确认或验证来确保产品质量用于控制公用介质系统的计算机应经过验证。关于公用介质系统的变更应为变更控制系统的一部分。FOR INTERNAL USE ONLY37审计公用介质系统的关键参数审计公用介质系统的关键参数在审计前 确定相关系统的范围 确定是否有需要特别关注的任何交叉污染风险 拿到现场水系统、蒸气系统、HVAC系统和压缩气体分配系统图纸 关注上一次审计是否有对于公用系统的预防措施FOR INTERNAL USE ONLY38

32、在审计时对于任何公用介质系统，确保所有管道都被正确地贴上介质名称（纯蒸汽、蒸馏水、压缩气体等）有表明气体流向的箭头标示。阀门、压力表、取样点等有唯一的ID号表明最小和最大操作参数 审计公用介质系统的关键参数审计公用介质系统的关键参数FOR INTERNAL USE ONLY39审计审计-HVAC 1、在关注HVAC系统的检查时，应确保房间的回风口未被阻挡进风口未被阻挡压差计工作正常若有要求，不循环空气以尽可能减少交叉污染风险，有与设计一直的压差2、确保每个加热、空调或排风系统被确认，并按照相关要求和标准操作确认有定期的预防性维护：.压差计被监控定期检查风扇和电机以确保其运行正常管道应检漏ULP

33、A滤器应通过压差测量监控，系统报警正常.3、确保关键HVAC系统的关键过滤器的压降被监控。FOR INTERNAL USE ONLY40审计审计-HVAC 4、确保有如下文件记录安装的详细描述（图纸、安装的部件、部件描述等）规定行动水平和行动水平的SOP规定如何操作系统的SOP及应监控的性能参数系统的维护SOP证明已被妥善维护的维护记录和预防性维护计划证明有完善的人员培训5、确认人员已经经过确认6、确认有恰当的培训FOR INTERNAL USE ONLY41审计审计-水系统水系统1、确认水系统的建造材料确认可接受的物料，316L不锈钢或PTFE，被使用通过检查焊点或检查记录确认内部焊接有电抛

34、光确认如果PTFE在纯化水和系统中使用，其应设计用于此用途2、确认纯化水或WFI系统为卫生接头，没有螺纹部分3、确认不与地漏或下水道直接相连4、确认系统有单向阀5、确认管路系统和储罐看起来完整确认没有表明问题的污点和漏点确保储罐保持合适的温度下，且在循环FOR INTERNAL USE ONLY426、确保阀门的指示位置与其实际状态一致7、确保阀门为没有垫圈的不锈钢球阀。检查若可拔出软管被使用，在使用后应立即去掉，并沥干 8、确保每个水系统都有适当的监控：饮用水至少符合WHO规定纯化水进行如下测试（总微生物计数、化学测试）注射用水有如下测试（如要求总微生物计数和鉴别、化学测试、热源和内毒素测试

35、）9、确认水系统取样由经培训的人员进行：确认取样容器洁净，对于注射用水，应无菌确认有水系统检测SOP,其中包括取样点、取样频率、测试要求、质量标准、每种水进行的测试项目、取样技术、具体产品的特殊测试要求确认检测实验室能够进行微生物限度测试、总微生物计数、控制菌检测、USP化学检测审计审计-水系统水系统FOR INTERNAL USE ONLY4310、确认水样品如果不能立即测试，则保存在冰箱中11、确认所有与水系统有关的人员接受GMP和其职责的培训确认他们有接受取洁净或无菌样品的培训确认他们接受响应系统报警的培训12、确认验证记录的完整性、验证工作超过一年来确认季节和环境对水的影响确认蒸气系统

36、正确运行确认关键操作参数被监控审计审计-水系统水系统FOR INTERNAL USE ONLY44审计审计-水系统水系统13、确认有文件记录确认、维护和监控确认有SOP规定水系统的维护，内容包括：维护 过滤器跟换 消毒 蒸馏水机和热交换器的维护确认维护文件包括如下记录 系统抛光 去离子器的再生 消毒 如果使用UV消毒法，则更换UV灯FOR INTERNAL USE ONLY45审计审计-压缩气体压缩气体确认压缩气体系统图纸，如在现场被使用，被检查确认所有压缩气体有检验报告单。如果从外部供应商购买气体，则每瓶气体都有检验报告单。确认现场压缩气体分配系统被确认确认在验证时，如下工作已完成：最远使用

37、点被检测多个使用点均被测试最差状况使用点被测试进行尘埃粒子和微生物测试确认气体符合使用点所在区域的环境要求监控气体没有改变环境的尘埃粒子水平确认检测气体的尘埃粒子、属性、油、水和微生物技术确认所有测试均有记录FOR INTERNAL USE ONLY46Auditing a Calibration,Preventive Maintenance and Housekeeping System校验系统，预防维修系统，厂房维护系统审计校验系统，预防维修系统，厂房维护系统审计FOR INTERNAL USE ONLY47内容内容目标参考资料主题 校验系统 预防维修系统 PM 厂房维护系统审计校验系统，

38、预防维修系统，厂房维护系统的关键参数FOR INTERNAL USE ONLY48目标目标当完成本次培训，您能够执行对于校验，预防性维修（PM)及厂房维护的审计。使用一些工具和信息，包括培训内容，因特网来支持关于校验，PM及厂房维护的审计。熟悉关于校验，PM及厂房维护的GMP标准熟悉校验，PM及厂房维护常见缺陷FOR INTERNAL USE ONLY49主题主题对于关键设备，设施的校验，PM，厂房维护有时似乎不是GMP中的重要部分，但实际上这几个系统对于维护公司合规及确保产品质量至关重要。一旦审计该部分内容，通常涉及两个GMP系统质量保证系统设施与设备系统FOR INTERNAL USE O

39、NLY50一般要求一般要求通常被审计工厂应具备下列文件 校验，PM项目的风险评估，说明风险大小，尤其是不需要校验，PM的设备，设施 校验，PM流程 超标情况的管理和相应补救措施 趋势回顾的要求，例如校验失败，维修频率 对于校验过期或禁止使用设备的控制 设备设施允许使用的可接受标准 委托校验或维修的管理 记录要求 设备初次，最终清洁要求，尤其在在无菌生产，毒性药品生产中引入/移出设备FOR INTERNAL USE ONLY51对于质量保证的要求对于质量保证的要求对于校验，PM及厂房维护，QA应与相应部门共同承担相应职责，以上任务并非仅仅是工程部门，维修部门的职责。QA职责回顾校验超标数据，评估

40、产品影响假如评估对于产品存在潜在影响，应进行相应的偏差调查FOR INTERNAL USE ONLY52校验系统校验系统所有生产和检验设备和仪器使用时都需要保证在校验效期内。为了达成该点，工厂应具备书面的流程，规定具体操作指南，校验频率，要求以及一旦遇到精度无法达到标准时采取补救措施的规定。所有设备仪器的校验要求需要书面化，内容包括：工艺要求（具体精度要求，法规要求）具体责任人，设备仪器具体位置校验流程供应商推荐以往校验情况FOR INTERNAL USE ONLY53校验系统校验系统校验频率也同校验限度，精度一样需要书面规定。最短的校验频率应是对于产品质量没有任何风险的。校验频率允许的容差时

41、间也应有规定，例如3个月7 天，1个月3 天校验状态应进行标识化，标识应贴于显眼显眼处，以方便现场人员观察。假如采用外部校验，外部校验数据数据应经过工厂人员审核，确保符合内部规定标准及限度。FOR INTERNAL USE ONLY54校验系统校验系统假如工厂内部具有校验实验室，实验室应该避免震动电压波动粉尘污染烟熏极端温度影响或者其他极端环境FOR INTERNAL USE ONLY55校验记录校验记录完成校验后，校验记录需要得到可靠的保存，校验数据需要审核，并进行趋势分析所有校验工作都需要溯源 一旦采用计算机系统进行校验周期管理，追溯，报告，计算机系统应得到适当的验证。FOR INTERN

42、AL USE ONLY56校验系统校验系统量值溯源测量值应能够间接或者直接的溯源到国家标准，一旦使用的校验标准，如自然物理常数，源标准，内部标准无法追溯到国家标准，需要充分的科学技术依据(一级参考标准)国家标准(二级参考标准)标准实验室(工作标准)公司校验实验室二级标准需要定期与一级参考标准校验，校验可以由有资质的内部或者外部人员进行FOR INTERNAL USE ONLY57校验系统校验系统假如设备在校验时发现超标，应该确保该设备不被使用。具体措施可以包括贴上“禁止使用”标签移出使用场所系统登记具体超标原因需要得到调查。产品影响也需要调查，调查范围应包括 自上次校验合格后的所有产品。需要评

43、估是否重新调节校验周期当该设备经过重新调整，符合使用要求时，可以重新投入使用。假如该设备在无菌区，生产毒性药品区，移出/移入此时需要额外注意FOR INTERNAL USE ONLY58校验系统校验系统任何人执行校验，无论是内部员工，外部供应商到厂校验，送外校验，都需要具备相应资质，并书面化。假如送外校验，当设备送回时，需要包括以下文件量值溯源校验具体时间，人员，签名执行校验时发现情况校验完毕后情况校验流程具体采用设备原始记录FOR INTERNAL USE ONLY59预防性维修预防性维修PM 被认为是一个计划性维修，其目的在于确保设备在非计划性维修发生前，能够在正常情况下运行延长设备生命周

44、期替换部分陈旧设备，避免影响设备运行，从而影响产品质量执行日常或者推荐项目，例如润滑油的添加FOR INTERNAL USE ONLY60预防性维修预防性维修所有PM均需要安排充足的周期，确保设备运行正常。PM周期需要考虑以下方面：验证过程中的数据使用频率操作经验工艺要求对于GMP影响使用环境历史数据回顾精度要求法规要求供应商推荐PM周期的评估应有文件说明，尤其是较长周期的设备。通常考虑PM周期时，可以以一个相对保守的角度考虑。FOR INTERNAL USE ONLY61预防性维修预防性维修任何维修均需要记录要求，通常记录应包括设备名称，IDPM时间下次PM时间维修前状态维修后状态使用备件，

45、材料参考流程其他文件签名FOR INTERNAL USE ONLY62预防性维修预防性维修假如维修中使用到润滑油，润滑油应避免和产品接触。润滑油应采用食品级润滑油。假如PM中进行了备品备件更换，备品备件应从工厂受控的备品备件库内领取，该库仅允许授权人员进入。备品备件的更换一定需要遵循对等条件更换，否则需要执行变更控制程序，可能需要考虑相应验证工作。关键的备品备件必须是从批准的供应商处采购。PM后的清洁非常重要，尤其是无菌区域的清洁，一旦发生维修后，相应区域应进行必要的清洁，消毒，甚至灭菌工作。FOR INTERNAL USE ONLY63厂房维护的审计厂房维护的审计厂房维护是为制药生产提供一个

46、清洁，卫生，处于良好状态的环境。厂房维护包括清洁消毒虫鼠控制废物移除设施保养FOR INTERNAL USE ONLY64清洁与消毒清洁与消毒厂房应始终保持一个清洁状态，为确保此，工厂应建立相应流程，包括清洁周期清洁程序与设备清洁剂和消毒剂清洁标准清洁与消毒工作应得到书面记录，相应人员应得到培训。假如采用外部人员进行清洁，这部分人员应得到与内部人员同样的培训，并确认与内部人员具备同样的能力。所有培训和考核工作需要得到书面记录。FOR INTERNAL USE ONLY65虫鼠控制虫鼠控制工厂应具备书面流程来控制飞虫，爬虫，鼠类，鸟类等，流程应包括具体控制措施，例如紫外灯，杀虫剂，粘鼠板等具体布

47、置图，这些地点应避免产品受到污染检查频率和趋势回顾要求具体执行人员应得到培训，一旦外部人员进行相应操作，应由内部人员陪同下进行。FOR INTERNAL USE ONLY66废弃物移除废弃物移除工厂应建立废弃物管理的流程，流程应包括移除方法，频率和废弃物的处理方式对于药品等敏感性物品或者关键材料的处理，应由具备资质的供应商处理，处理过程需要得到书面记录。废弃物的转运过程非常关键，需要得到全面的监控。FOR INTERNAL USE ONLY67设施保养设施保养设施应得到良好的保养，没有明显的缺陷。例如裂缝，剥落，缺损等。除非特殊要求，相应区域光照良好。整个设施应洁净，保养良好，整洁。FOR I

48、NTERNAL USE ONLY68审计校验系统，审计校验系统，PM系统，厂房保养系统的关键参数系统，厂房保养系统的关键参数审计前审计前 审核工厂关键设备，仪器，系统清单，确定是否新增关键设备，仪器等回顾前次审核结果，确定是否有关键预防措施需要实施。FOR INTERNAL USE ONLY69审计中审计中第一印象-“当抵达工厂的时候就已经开始”检查设施，区域的外观，清洁情况检查现场物品堆放，标示标牌等情况。确定是否有显著的问题（天花板缺失，墙面开裂，漆面剥落，肮脏的地面，垃圾未及时清理等确定关键设备，仪器均已经贴有显著标签确定厂房处于良好的维护状态，而且目视清洁确定是否存在一些虫鼠踪迹FOR

49、 INTERNAL USE ONLY70审计中审计中质量体系的审核.核实有管理层批准的书面流程.核实质量保证独立性核实质量保证部门职责包括审核超标数据，评估产品影响FOR INTERNAL USE ONLY71审计中审计中审核相应人员是否受到充分培训 核实进行校验，PM,厂房维护人员具备书面培训和确认方案核实每个员工已经执行工作相关培训并得到相应记录。假如采用外部人员，检查外部人员培训记录确认顾问/临时人员具备恰当的培训FOR INTERNAL USE ONLY72审计中审计中核实是否有校验管理程序或者政策核实具体设备的校验程序，包括关键设备清单设备校验周期设备校验参数设备校验标准精度，线性范

50、围确定校验必须完成的时间确定校验无法完成时，采取的流程标准器的规定.FOR INTERNAL USE ONLY73审计中审计中文件记录要求标签要求遇到超标情况时的处理方式趋势分析流程记录，保留历史数据的系统采用外部服务的要求假如采用计算机系统，核实计算机验证FOR INTERNAL USE ONLY74.审计中审计中核实是否有PM 程序是否有书面流程描述具体维修过程核实程序包括以下内容.需要PM的关键设备清针对具体设备的特定维修要维修周期维修方法文件记录要求维修时间表维修后清洁程序趋势分析流程备品备件控制程序用来沟通提醒预防性维护的程序，确保没有遗漏允许时间容差FOR INTERNAL USE