医科大学精品课件：2014七年制 基因表达调控与信号转导的偶联.ppt

1、第二十二章第二十二章 基因表达与细胞基因表达与细胞 信号转导的偶联机制信号转导的偶联机制 Coupling of Gene Expression and Cell Signalning 第一节第一节 细胞信号转导机制概述细胞信号转导机制概述 General Mechanism of Cell Signal Transduction 多细胞生物适应环境、调节代谢离不开内外环多细胞生物适应环境、调节代谢离不开内外环 境与细胞、细胞与细胞之间的境与细胞、细胞与细胞之间的细胞通讯细胞通讯（cell communication），这是生物体存活、生长、），这是生物体存活、生长、 分化，以及多细胞、多组织

2、系统执行正常功能分化，以及多细胞、多组织系统执行正常功能 的需要。的需要。 这种针对内外源信息所发生的细胞应答过程称这种针对内外源信息所发生的细胞应答过程称 为为信号转导信号转导（signal transduction）。）。 信号转导：指膜信号转导：指膜受体受体（或胞内受体或胞内受体）与相应的与相应的配配 体体结合结合，并启动特异性的胞内并启动特异性的胞内信号传递信号传递途径途径的过的过 程程。 Signal transduction describes the process by which a receptor interacts with a ligand at the surfac

3、e of the cell and then transmits a signal to trigger a pathway within the cell. Lewin, Gene（8th ed.） 一、细胞内存在复杂的信号转导网络一、细胞内存在复杂的信号转导网络 信信 息息 转转 导导 过过 程程 信号分子在细胞内的合成信号分子在细胞内的合成 信号分子从发出信号的细胞释放信号分子从发出信号的细胞释放 信号分子转运至靶细胞信号分子转运至靶细胞 靶细胞上的特异性受体识别信号分子靶细胞上的特异性受体识别信号分子 靶细胞内信号转导通路的启动靶细胞内信号转导通路的启动 靶细胞的代谢、功能或分化改变靶

4、细胞的代谢、功能或分化改变 信号分子的清除及靶细胞应答反应的终止信号分子的清除及靶细胞应答反应的终止 细胞间隙连接细胞间隙连接 1500Da以下以下 细胞间通讯方式细胞间通讯方式 化学信号化学信号通讯通讯 膜表面分子接触膜表面分子接触 通讯通讯 如如: T细胞的激活细胞的激活 signaling cell: 信号细胞信号细胞 target cell: 靶细胞靶细胞 signaling molecule: 信号分子信号分子 receptor: 受体受体 携带携带生物信号生物信号，在，在细胞之间细胞之间进行传递的进行传递的小分子化小分子化 学物质学物质。又称为第一信使。又称为第一信使。 信号分子（

5、信号分子（signal molecule） 化学信号通讯和信号分子的种类化学信号通讯和信号分子的种类 旁分泌旁分泌 突触突触 内分泌内分泌 细胞因子细胞因子 神经递质神经递质 激素激素 蛋白质多肽类蛋白质多肽类 氨基酸衍生物氨基酸衍生物 如肾上腺素如肾上腺素、去甲肾上腺素去甲肾上腺素、多巴胺等多巴胺等 脂类化合物脂类化合物 固醇类化合物：糖皮质激素固醇类化合物：糖皮质激素、性激素等性激素等 磷脂类化合物：甘油二酯磷脂类化合物：甘油二酯，PIP3，1-磷酸磷酸 神经酰胺神经酰胺，溶血磷脂酸溶血磷脂酸 其他小分子其他小分子 核苷酸衍生物、核苷酸衍生物、NO、CO等等 信号分子的信号分子的化学本质化

6、学本质 亲水性亲水性：不能穿过细胞膜的脂质双分子层：不能穿过细胞膜的脂质双分子层，而需而需 要与要与细胞膜受体细胞膜受体相结合相结合，把信号转入靶细胞把信号转入靶细胞。 亲脂性亲脂性：能穿过细胞膜：能穿过细胞膜，进入细胞内进入细胞内，与与胞内受胞内受 体体形成信号分子形成信号分子-受体复合物受体复合物，引起效应引起效应。 信号分子的信号分子的作用特点作用特点 信号转导网络的结构基础信号转导网络的结构基础（效应分子效应分子）是一些关是一些关 键的蛋白质和一些小分子活性物质键的蛋白质和一些小分子活性物质。其中的蛋白其中的蛋白 质被称为质被称为信号转导分子信号转导分子，小分子活性物质被称为小分子活性

7、物质被称为 第二信使第二信使。 信号转导分子（信号转导分子（signal transducer） 二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号 受体：靶细胞中能够受体：靶细胞中能够特异性结合特异性结合外源信号分子外源信号分子， 并将信号传至细胞内产生并将信号传至细胞内产生生物效应生物效应的的蛋白质蛋白质。 与受体呈特异性结合的信号分子称为与受体呈特异性结合的信号分子称为配体配体 （ligand）。 膜受体膜受体：水溶性信号分子：水溶性信号分子 离子通道离子通道受体受体 G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 单次跨膜受体单次跨膜受体 胞内受体胞内受体：脂溶性信号分子：脂溶性信号

8、分子 离子通道受体离子通道受体 G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 单次跨膜受体单次跨膜受体 信号分子信号分子由由信号细胞信号细胞（signaling cell）释放分释放分 泌泌，经运输系统经运输系统，达到达到靶细胞靶细胞（target cell）， 与特异性与特异性受体受体结合结合，作用于作用于效应分子效应分子，激活细激活细 胞内的胞内的信号级联信号级联，产生效应产生效应。 三、第二信使浓度和分布变化是三、第二信使浓度和分布变化是 重要的信号转导方式重要的信号转导方式 第二信使：细胞内的小分子化学物质，接收到上第二信使：细胞内的小分子化学物质，接收到上 游信号后，其浓度和胞内分布可发生迅速改变，游

9、信号后，其浓度和胞内分布可发生迅速改变， 进而调节特定的靶分子，使信号向下游传递。进而调节特定的靶分子，使信号向下游传递。 小分子细胞内信使的特点小分子细胞内信使的特点 不应位于能量代谢途径的中心；不应位于能量代谢途径的中心； 在细胞中的浓度或分布在外源信号的作用下在细胞中的浓度或分布在外源信号的作用下 发生迅速改变；发生迅速改变； 可作为别位效应剂作用于靶分子。可作为别位效应剂作用于靶分子。 四、细胞信号通路由分子开关控制四、细胞信号通路由分子开关控制 蛋白激酶蛋白激酶 （protein kinase）与蛋白磷酸酶）与蛋白磷酸酶 (protein phosphatase)催化蛋白质的可逆性磷

10、酸化修饰。催化蛋白质的可逆性磷酸化修饰。 蛋白质的磷酸化与去磷酸化是控制信号转导分子活蛋白质的磷酸化与去磷酸化是控制信号转导分子活 性的最主要方式。性的最主要方式。 磷酸化修饰可能提高酶分子的活性，也可能降低其磷酸化修饰可能提高酶分子的活性，也可能降低其 活性，取决于酶的构象变化是否有利于酶的作用。活性，取决于酶的构象变化是否有利于酶的作用。 磷酸化磷酸化/去磷酸化修饰改变蛋白质功能去磷酸化修饰改变蛋白质功能 蛋白激酶（蛋白激酶（protein kinase）：能够将：能够将ATP的的g g-磷酸磷酸 基团基团转移至底物蛋白的氨基酸受体上的一大类酶。转移至底物蛋白的氨基酸受体上的一大类酶。 蛋

11、白激酶分类（根据氨基酸受体）蛋白激酶分类（根据氨基酸受体） 蛋白蛋白丝丝/ /苏氨酸激酶苏氨酸激酶 丝丝/ /苏氨酸的羟基苏氨酸的羟基 蛋白蛋白酪氨酸激酶酪氨酸激酶 酪氨酸的酚羟基酪氨酸的酚羟基 蛋白组蛋白组/ /精精/ /赖氨酸激酶赖氨酸激酶 咪唑环、胍基、咪唑环、胍基、e e- - 氨基氨基 蛋白半胱氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶 巯基巯基 蛋白天冬氨酸蛋白天冬氨酸/ /谷氨酸激酶谷氨酸激酶 羧基羧基 例：例：PKA、PKG、PKC、钙调素依赖的蛋、钙调素依赖的蛋 白激酶、蛋白酪氨酸激酶、白激酶、蛋白酪氨酸激酶、MAPK 蛋白激酶分类（根据细胞定位）蛋白激酶分类（根据细胞定位） 细胞质细胞质蛋白

12、激酶，通常是蛋白丝蛋白激酶，通常是蛋白丝/ /苏氨酸激酶，苏氨酸激酶， 负责胞浆内大多数的磷酸化事件，也有如负责胞浆内大多数的磷酸化事件，也有如src等等 酪氨酸激酶；酪氨酸激酶； 受体型（细胞膜）受体型（细胞膜）蛋白激酶，大多数为蛋白酪蛋白激酶，大多数为蛋白酪 氨酸激酶，也有少数为丝氨酸激酶，也有少数为丝/ /苏氨酸激酶。苏氨酸激酶。 蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶（protein phosphatase） 具有催化已磷酸化蛋白发生具有催化已磷酸化蛋白发生去磷酸化去磷酸化反应的一类反应的一类 酶分子酶分子。 与蛋白激酶相对应存在与蛋白激酶相对应存在，共同构成共同构成磷酸化磷酸化与与去磷去磷 酸化酸化这

13、一重要的蛋白质活性的开关系统这一重要的蛋白质活性的开关系统。 对蛋白激酶所引起的变化产生衰减信号对蛋白激酶所引起的变化产生衰减信号。 G蛋白蛋白/小小G蛋白功能蛋白功能与与GTP/GDP结合状态有关结合状态有关 鸟苷酸结合蛋白（鸟苷酸结合蛋白（guanine nucleotide binding protein，G protein）简称）简称G蛋白，亦称蛋白，亦称GTP结结 合蛋白，是一类信号转导分子，在各种细胞信合蛋白，是一类信号转导分子，在各种细胞信 号转导途径中转导信号给不同的效应蛋白。号转导途径中转导信号给不同的效应蛋白。 G蛋白结合的核苷酸为蛋白结合的核苷酸为GTP时为活化形式，作时

14、为活化形式，作 用于下游分子使相应信号途径开放；当结合的用于下游分子使相应信号途径开放；当结合的 GTP水解为水解为GDP时则回到非活化状态，使信号时则回到非活化状态，使信号 途径关闭。途径关闭。 G蛋白主要有两大类：蛋白主要有两大类： 异源三聚体异源三聚体G蛋白：蛋白：与与7次跨膜受体结合，次跨膜受体结合， 以以亚基（亚基（G）和）和、亚基亚基(G)三聚体的三聚体的 形式存在于细胞质膜内侧形式存在于细胞质膜内侧 低分子量低分子量G蛋白（蛋白（21kD） 五、细胞信号转导通路的结构基础是五、细胞信号转导通路的结构基础是 蛋白质复合物蛋白质复合物 细胞中的各种蛋白分子不是独立的，而是聚细胞中的各

15、种蛋白分子不是独立的，而是聚 集在一起形成蛋白质复合体，共同完成各种集在一起形成蛋白质复合体，共同完成各种 生命活动。生命活动。 信号转导复合体保证信号转导的高效、精确和多样性信号转导复合体保证信号转导的高效、精确和多样性 生物利用蛋白质复合物系统完成信号转导功能的生物利用蛋白质复合物系统完成信号转导功能的 优势是：优势是： 复合体中信号转导分子之间复合体中信号转导分子之间直接接触直接接触，可有效、迅速，可有效、迅速 传递信号；传递信号； 多个蛋白质形成的复合物可产生多个蛋白质形成的复合物可产生放大效应放大效应； 可以根据细胞外信号强弱形成有差别的信号复合体，可以根据细胞外信号强弱形成有差别的

16、信号复合体， 输出多种信号，产生多方面的协同效果；输出多种信号，产生多方面的协同效果； 信号转导复合体增加了信号转导反应的复杂性、多样信号转导复合体增加了信号转导反应的复杂性、多样 性和调控层次，使调节更精细、更准确。性和调控层次，使调节更精细、更准确。 1. 信号迅速发生并迅速终止；信号迅速发生并迅速终止； 2. 反应过程具有反应过程具有级联放大级联放大效应；效应； 3. 不同的信号产生相同或类似生物学效应，信号不同的信号产生相同或类似生物学效应，信号 通路之间存在通路之间存在会聚会聚现象；现象； 4. 不同信号通路之间存在着广泛的不同信号通路之间存在着广泛的联动联动现象。现象。 六、细胞信

17、号转导的规律六、细胞信号转导的规律 第二节第二节 控制基因表达的细胞信号转导网络控制基因表达的细胞信号转导网络 Signal Transduction Network Controlling Gene Expression 一、细胞通过改变基因表达状态适应一、细胞通过改变基因表达状态适应 细胞内外环境细胞内外环境 信号分子信号分子 信号通路信号通路 基因表达基因表达 细胞功能细胞功能 胰岛素胰岛素 PI3K-Akt 糖原分解糖原分解 糖异生糖异生 糖代谢糖代谢 血管紧张素血管紧张素II Src-Arrestin c-fos 细胞增殖细胞增殖 EGF Ras-MAPK c-fos 细胞增殖细胞增

18、殖 VEGF PLC-IP3- Ca2+ COX-2 细胞增殖、血细胞增殖、血 管收缩管收缩 TGF- Smad c-myc p15 细胞周期阻滞细胞周期阻滞 Wnt -catenin cyclin D2 c-myc 细胞增殖细胞增殖 雌激素雌激素 ER-ERE cyclin D1 c-myc VEGF 细胞增殖细胞增殖 二、细胞内存在复杂的控制基因表达的二、细胞内存在复杂的控制基因表达的 信号转导网络信号转导网络 （二）信号转导网络在转录后水平调控基因表达（二）信号转导网络在转录后水平调控基因表达 （一）信号转导通路在转录水平调控基因表达（一）信号转导通路在转录水平调控基因表达 DNA调节序

19、列的修饰、染色质的结构状调节序列的修饰、染色质的结构状 态、各种转录因子及转录辅因子态、各种转录因子及转录辅因子 影响影响mRNA稳定性和翻译速度的各种稳定性和翻译速度的各种RNA 结合蛋白、结合蛋白、miRNA、参加蛋白质生物合成全过、参加蛋白质生物合成全过 程的多种蛋白分子及其复合体程的多种蛋白分子及其复合体 接受细胞信号诱导的转录因子分类接受细胞信号诱导的转录因子分类 细胞内众多的组织特异性或可调细胞内众多的组织特异性或可调 控的转录因子接受受体传递的信控的转录因子接受受体传递的信 号，依据细胞分工和功能的需求号，依据细胞分工和功能的需求 实现基因表达的时空特异性实现基因表达的时空特异性

20、 影响转录共调节因子影响转录共调节因子p300的信号通路的信号通路 （三）细胞内有几种（形式）连接信号（三）细胞内有几种（形式）连接信号 转导通路与基因表达的重要开关转导通路与基因表达的重要开关 1. 可逆可逆磷酸化磷酸化是连接细胞信号转导与基因表是连接细胞信号转导与基因表 达调控的重要开关达调控的重要开关 细胞内许多重要的细胞内许多重要的蛋白丝蛋白丝/苏氨酸激酶苏氨酸激酶是细是细 胞内胞内小分子第二信使小分子第二信使的靶蛋白分子的靶蛋白分子。这些蛋白激这些蛋白激 酶被活化后可以直接或间接地作用于细胞内的转酶被活化后可以直接或间接地作用于细胞内的转 录调节因子录调节因子，是连接细胞信号转导与基

21、因表达调是连接细胞信号转导与基因表达调 控的重要开关控的重要开关 蛋白丝蛋白丝/苏氨酸激酶是细胞内小分子第二信使的苏氨酸激酶是细胞内小分子第二信使的 靶蛋白分子靶蛋白分子 蛋白激酶蛋白激酶A是是cAMP的靶分子的靶分子 cAMP作用于作用于cAMP依赖性蛋白激酶（依赖性蛋白激酶（cAMP- dependent protein kinase，cAPK），即蛋白激），即蛋白激 酶酶A（protein kinase A，PKA）。）。 PKA活化后活化后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸或可使多种蛋白质底物的丝氨酸或 苏氨酸残基发生磷酸化苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态改变其活性状态，底物底物 分子包

22、括一些糖分子包括一些糖、脂代谢相关的酶类脂代谢相关的酶类、离子通道离子通道 和某些转录因子和某些转录因子 。 DAG和钙离子的靶分子是蛋白激酶和钙离子的靶分子是蛋白激酶C 蛋白激酶蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），属于属于 丝丝/苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶，广泛参与细胞的各项生理广泛参与细胞的各项生理 活动活动。 PKC作用的底物包括质膜受体作用的底物包括质膜受体、膜蛋白膜蛋白、多种酶多种酶 和转录因子等和转录因子等，参与多种生理功能的调节参与多种生理功能的调节。 目前发现的目前发现的PKC同工酶有同工酶有12种以上种以上，不同的同工不同的同工 酶有不同的酶学特性酶有不

23、同的酶学特性、特异的组织分布和亚细胞特异的组织分布和亚细胞 定位定位，对辅助激活剂的依赖性亦不同对辅助激活剂的依赖性亦不同。 PIP3的靶分子是蛋白激酶的靶分子是蛋白激酶B 蛋白激酶蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）也是一）也是一 类丝类丝/苏氨酸蛋白激酶，其激酶活性区序列与苏氨酸蛋白激酶，其激酶活性区序列与 PKA（68）和）和PKC（73）高度同源。）高度同源。 由于由于PKB分子又与分子又与T细胞淋巴瘤中的逆转录病细胞淋巴瘤中的逆转录病 毒癌基因毒癌基因v-akt编码的蛋白编码的蛋白Akt同源，又被称为同源，又被称为 Akt。 蛋白激酶的逐级磷酸化是细胞信号通路的重要

24、特征蛋白激酶的逐级磷酸化是细胞信号通路的重要特征 MAPK的逐级磷酸化是的逐级磷酸化是 将膜受体接受的信号转将膜受体接受的信号转 导至核内基因表达控制导至核内基因表达控制 的重要环节，是细胞生的重要环节，是细胞生 长、分化和应激反应的长、分化和应激反应的 共同信号通路共同信号通路 MAPK作用机制：被作用机制：被激活后转移至细胞核激活后转移至细胞核内内， 使一些使一些转录因子发生磷酸化转录因子发生磷酸化，改变细胞内基因改变细胞内基因 表达的状态表达的状态。另外另外，它也可以使一些其他的酶它也可以使一些其他的酶 发生磷酸化使之活性发生改变发生磷酸化使之活性发生改变。 MAPK调控的生物学效应：参

25、与多种细胞功能调控的生物学效应：参与多种细胞功能 的调控，尤其是在的调控，尤其是在细胞增殖、分化及凋亡细胞增殖、分化及凋亡过程过程 中，是多种信号转导途径的共同作用部位。中，是多种信号转导途径的共同作用部位。 MAP种类种类 转录因子转录因子 蛋白激酶蛋白激酶 ERK Elk-1、 c-Fos、c-Jun Rsk2、P70S6K JNK c-Jun 、SP-1、ATF-2 P38 c-Myc、CREB、SP-1、 ATF-2 PRAK、MSK 部分部分MAPK底物举例底物举例 蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号 蛋白质酪氨酸激酶（蛋白质酪氨酸激酶（Prot

26、ein Tyrosine kinase， PTK）催化蛋白质分子中的酪氨酸残基磷酸化。）催化蛋白质分子中的酪氨酸残基磷酸化。 受体型受体型PTK：胞内部分含有胞内部分含有PTK的催化结构域；的催化结构域； 非受体型非受体型PTK ：主要作用是作为受体和效应分子主要作用是作为受体和效应分子 之间的信号转导分子之间的信号转导分子 ； 核内核内PTK：细胞核内存在的细胞核内存在的PTK。 许多生长因子类受体属于许多生长因子类受体属于PTK 部分受体型部分受体型PTK 结构示意图结构示意图 EGFR MET IGFR PTK domain Src家族家族/ZAP70家族家族/Tec家族家族/JAK家族

27、家族 属于非受体型属于非受体型PTK 非受体型非受体型PTK的结构的结构 Src 家族家族 SH3 SH1 SH2 Myr P SH3 SH1 SH2 SH3 SH1 SH2 PH SH1 like SH1 ZAP70 家族家族 Tec 家族家族 JAK 家族家族 细胞核内也存在着细胞核内也存在着PTK，这对于信号在核内的传，这对于信号在核内的传 递有重要意义。递有重要意义。 重要的核内重要的核内PTK有有Abl和和Wee。 细胞核内细胞核内PTK参与转录过程和细胞周期的调节。参与转录过程和细胞周期的调节。 2. G蛋白蛋白/小小G蛋白蛋白的的GTP/GDP结合状态决结合状态决 定信号通路的开

28、关定信号通路的开关 异源三聚体异源三聚体G蛋白直接介导受体信号转换蛋白直接介导受体信号转换 亚基亚基 （G） 、亚基亚基 (G) 具有多个具有多个 功能位点功能位点 亚基具有亚基具有GTP酶活性酶活性 与受体结合并受其活化调节的部位与受体结合并受其活化调节的部位 亚基结合部位亚基结合部位 GDP/GTP结合部位结合部位 与下游效应分子相互作用部位与下游效应分子相互作用部位 主要作用是与主要作用是与亚基形成复合体并定位于质膜内侧；亚基形成复合体并定位于质膜内侧； 在哺乳细胞，在哺乳细胞，亚基也可直接调节某些效应蛋白。亚基也可直接调节某些效应蛋白。 人类基因组中存在人类基因组中存在17个个 G 基

29、因，存在至少基因，存在至少5个个 G 基因和基因和12个个 G 基因。基因。 人类基因组中存在着至少人类基因组中存在着至少800个编码个编码 G 蛋白偶联蛋白偶联 受体受体（G protein-coupled receptors，GPCRs ）的）的 基因。基因。 Ras超家族成员是重要的信号转导分子超家族成员是重要的信号转导分子 低分子量低分子量G蛋白（蛋白（21kD），它们在多种细胞信），它们在多种细胞信 号转导途径中亦具有开关作用。号转导途径中亦具有开关作用。 Ras是第一个被发现的小是第一个被发现的小G蛋白，因此这类蛋白蛋白，因此这类蛋白 质被称为质被称为Ras家族，因为它们均由一个家

30、族，因为它们均由一个GTP酶酶 结构域构成，故又称结构域构成，故又称Ras样样GTP酶。酶。 在细胞中还存在一些调节因子，专门控制小在细胞中还存在一些调节因子，专门控制小G 蛋白活性：蛋白活性： 增强其活性的因子：增强其活性的因子：如如鸟嘌呤核苷酸交换因子鸟嘌呤核苷酸交换因子 （guanine nucleotide exchange factor，GEF）和和鸟鸟 苷酸释放蛋白苷酸释放蛋白（guanine nucleotide release protein， GNRP）； 降低其活性的因子：降低其活性的因子：如如鸟嘌呤核苷酸解离抑制鸟嘌呤核苷酸解离抑制 因子因子（guanine nucleo

31、tide dissociation inhibitor， GDI）和和GTP酶活化蛋白酶活化蛋白（GAP）等等。 （四）生物大分子相互作用是信号转导（四）生物大分子相互作用是信号转导 网络控制基因表达的物质基础网络控制基因表达的物质基础 信号转导通路形成要求信号转导分子之间可特信号转导通路形成要求信号转导分子之间可特 异性地相互识别和结合异性地相互识别和结合，即蛋白质即蛋白质-蛋白质相互蛋白质相互 作用作用，这是由信号转导分子中存在的一些特殊这是由信号转导分子中存在的一些特殊 结构域介导的结构域介导的。这些结构域被称为这些结构域被称为蛋白相互作蛋白相互作 用结构域用结构域（protein in

32、teraction domain）。 蛋白相互作用结构域有如下特点蛋白相互作用结构域有如下特点 一个信号分子可以含有一个信号分子可以含有两种以上两种以上的蛋白质的蛋白质 相互作用结构域；相互作用结构域； 同一类蛋白质相互作用结构域可存在于同一类蛋白质相互作用结构域可存在于多多 种不同的分子种不同的分子中；中； 这些结构域本身均为这些结构域本身均为非催化结构域非催化结构域。 信号转导分子中的蛋白相互作用结构域的分布和作用信号转导分子中的蛋白相互作用结构域的分布和作用 蛋白激酶蛋白激酶 Btk PH TH SH3 SH2 催化区催化区 衔接蛋白衔接蛋白 Grb2 SH3 SH2 SH3 转录因子转

33、录因子 stat DNA 结合区结合区 SH2 TA 细胞骨架蛋白细胞骨架蛋白 tensin / SH2 PTB 蛋白相互作用结构域蛋白相互作用结构域 缩写缩写 识别模体识别模体 Src homology 2 SH2 含磷酸化酪氨酸模体含磷酸化酪氨酸模体 Src homology 3 SH3 富含脯氨酸模体富含脯氨酸模体 pleckstrin homology PH 磷脂衍生物磷脂衍生物 Protein tyrosine binding PTB 含磷酸化酪氨酸模体含磷酸化酪氨酸模体 WW WW 富含脯氨酸模体富含脯氨酸模体 蛋白相互作用结构域及其识别模体蛋白相互作用结构域及其识别模体 衔接蛋白

34、和支架蛋白连接信号通路与网络衔接蛋白和支架蛋白连接信号通路与网络 衔接蛋白衔接蛋白（adaptor protein）是信号转导通路中是信号转导通路中 不同信号转导分子的不同信号转导分子的接头接头。 发挥作用的结构基础：发挥作用的结构基础：蛋白相互作用结构域蛋白相互作用结构域。 功能：募集和组织功能：募集和组织信号转导复合物信号转导复合物。 大部分衔接蛋白的结构中只有大部分衔接蛋白的结构中只有2个或个或2个以上的蛋个以上的蛋 白相互作用结构域白相互作用结构域，除此以外几乎不含有其他的除此以外几乎不含有其他的 序列序列。 衔接蛋白连接信号转导分子衔接蛋白连接信号转导分子 衔衔 接接 蛋蛋 白白 N

35、 Nck ck 结结 构构 与与 相相 互互 作作 用用 分分 子子 示示 意意 图图 SH2 C N SH3 SH3 SH3 HGFR, VEGFR, BCR-Abl PDGFR, EphB1 SLP-76, HPK1, p130cas IRS-1,p62doc CKIg g2,WASP,IRS-1, DOCK180, NIK IRS-1,DOCK180, Sos, NIK,Pak1,Pak3,NAP4,WIP, dynamin, synaptojanin、 Abl,c-Cbl Abl,c-Cbl,NAP1,Sam68 支架蛋白保证特异和高效的信号转导支架蛋白保证特异和高效的信号转导 支架蛋

36、白支架蛋白（scaffolding proteins）一般是分子质一般是分子质 量较大的蛋白质量较大的蛋白质，可同时结合很多位于同一信可同时结合很多位于同一信 号转导通路中的转导分子号转导通路中的转导分子。 信号转导分子组织在支架蛋白上的意义：信号转导分子组织在支架蛋白上的意义： 保证相关信号转导分子容于一个隔离而稳定的信号转导保证相关信号转导分子容于一个隔离而稳定的信号转导 通路内，避免与其他不需要的信号转导通路发生交叉反通路内，避免与其他不需要的信号转导通路发生交叉反 应，以维持信号转导通路的特异性；应，以维持信号转导通路的特异性； 支架蛋白可以增强或抑制结合的信号转导分子的活性；支架蛋白

37、可以增强或抑制结合的信号转导分子的活性； 增加调控复杂性和多样性。增加调控复杂性和多样性。 第三节第三节 核受体介导的基因表达调控核受体介导的基因表达调控 信号转导信号转导 Nuclear Receptor Mediated-Gene Expression Control Signaling 细胞内的受体蛋白有的位于细胞核内细胞内的受体蛋白有的位于细胞核内，有有 的位于细胞质中的位于细胞质中，但是大多为但是大多为DNA结合蛋白结合蛋白， 具有具有转录因子活性转录因子活性，直接调节细胞的基因表达直接调节细胞的基因表达， 因此被称为核受体因此被称为核受体（nuclear receptors，NR）

38、 一、核受体超家族大多具有转录因子结构一、核受体超家族大多具有转录因子结构 核受体的基本结构核受体的基本结构 可变区可变区 保守区保守区 二、配体类型或结构域是核受体超家族二、配体类型或结构域是核受体超家族 分类的依据分类的依据 受体类别 代表性成员 类固醇 激素受体 （I型受体） 糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR） 盐皮质激素受体（mineralcorticoid receptor，MR） 雌激素受体（estrone receptor，ER） 孕激素受体（progestogen receptor，PR） 雄激素受体（androgen receptor，AR

39、） 非类固醇 激素受体 （II型受体） 甲状腺激素受体（thyroid hormone receptor，TR） 视黄酸受体（retinoid X receptor，RAR） 视黄醇X受体（retinoid X receptor，RXR） 维生素D3受体（vitamin D3 receptor，VDR） 过氧化物酶体增殖活化受体（peroxisome proliferator-activator receptor ,PPAR) 孤儿核受体 （III型受体） 神经生长因子诱导受体（nerve growth factor-induced receptor ,NGFI-B) 睾丸受体2（testis

40、 receptors 2 , TR2 ) X染色体连锁孤儿受体（X-linked orphan receptor-1） 核受体的系统命名核受体的系统命名 原则：根据原则：根据DNA结合结构域（结合结构域（C结构域）和配体结合结构结构域）和配体结合结构 域（域（E结构域）在不同核受体间的同源性进行命名结构域）在不同核受体间的同源性进行命名 目前共计分为目前共计分为6个亚家族，个亚家族，28个组别个组别 人的甲状腺素受体（人的甲状腺素受体（TR）属于第）属于第1亚家族亚家族A组组 中的第一个成员，因此被称为中的第一个成员，因此被称为NR1A1 NRxyz 核受体 核受体的亚家族 亚家族中的组别 组

41、别中的成员 三、核受体作为转录因子直接调节三、核受体作为转录因子直接调节 靶基因的表达靶基因的表达 四、辅（助）共调节因子参与核受体介四、辅（助）共调节因子参与核受体介 导的基因表达调控导的基因表达调控 SMAT (silencing mediator for retinoid and thyroid hormone receptor) 类固醇激素共激活因子类固醇激素共激活因子-1 （steroid hormone receptor superfamily coactivator, SRC-1） 共抑制因子共抑制因子N-CoR (nuclear receptor corepresser) 共调

42、节因子共调节因子没有特异性没有特异性DNA结合能力结合能力，也不参加，也不参加 RNA聚合酶聚合酶II起始复合物的构成，但是起始复合物的构成，但是通过结合于核通过结合于核 受体而影响染色质的局部结构受体而影响染色质的局部结构，在转录调控过程中，在转录调控过程中 发挥重要的作用，是核受体发挥作用所必需的一类发挥重要的作用，是核受体发挥作用所必需的一类 分子分子 共调节分子对核受体的调节共调节分子对核受体的调节 结合在糖皮质激素反应元件结合在糖皮质激素反应元件GRE而产生激活而产生激活 转录通过蛋白相互作用影响其他转录因子活性而抑制转录转录通过蛋白相互作用影响其他转录因子活性而抑制转录 结合于结合

43、于GRE，募集，募集N-CoR等共抑制因子而抑制转录等共抑制因子而抑制转录 其他核受体形成二聚体，结合于其他激素反应元件，影响其他核受体形成二聚体，结合于其他激素反应元件，影响 转录转录 核受体对靶基因的表达调节具有多样性核受体对靶基因的表达调节具有多样性 糖皮质激素（糖皮质激素（GR）受体复合物受体复合物 第四节第四节 膜受体介导的信号转导通路膜受体介导的信号转导通路 与基因表达调控与基因表达调控 Gene Expression Linked to Membrane Receptor Mediated-Signal Transduction 一、膜受体介导的信号转导途径与基因一、膜受体介导的

44、信号转导途径与基因 表达调节偶联表达调节偶联 细胞膜受体依据结构和信号转导机制的差异可细胞膜受体依据结构和信号转导机制的差异可 以分为以分为3种类型种类型 ： 离子通道受体离子通道受体 G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体 单次跨膜受体单次跨膜受体 特性特性 离子通离子通 道受体道受体 G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体 单次跨膜受体单次跨膜受体 内源性内源性 配体配体 神经递质神经递质 神经递质、激素、趋神经递质、激素、趋 化因子、外源刺激化因子、外源刺激 （味，光）（味，光） 生长因子生长因子 细胞因子细胞因子 结构结构 寡聚体形成的孔道寡聚体形成的孔道 单体单体 具有或不具有催化活具有或不具有催化活

45、性的单体性的单体 跨膜区跨膜区 段数目段数目 4个个 7个个 1个个 功能功能 离子通道离子通道 激活激活G蛋白蛋白 激活蛋白酪氨酸激酶激活蛋白酪氨酸激酶 细胞细胞 应答应答 去极化与超极化去极化与超极化 调节调节蛋白质功能和表蛋白质功能和表 达水平达水平 调节蛋白质的功能和调节蛋白质的功能和 表达水平，调节细胞表达水平，调节细胞 分化和增殖分化和增殖 三种膜受体的特点三种膜受体的特点 （一）（一）G蛋白偶联型受体信号通路与蛋白偶联型受体信号通路与 基因表达调控的偶联基因表达调控的偶联 G蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（GPCR）得名于这类受体的细）得名于这类受体的细 胞内部分总是与异源三聚体胞内

46、部分总是与异源三聚体G蛋白结合，受体信蛋白结合，受体信 号转导的第一步反应都是号转导的第一步反应都是活化活化G蛋白蛋白。 G蛋白偶联受体通过蛋白偶联受体通过G蛋白蛋白-第二信使第二信使-靶分子发挥作用靶分子发挥作用 G蛋白偶联区蛋白偶联区 配体结合改变受配体结合改变受 体构象体构象，暴露暴露G蛋蛋 白结合位点白结合位点 配体配体-受体复合物受体复合物 在脂双层中扩散在脂双层中扩散 并与并与G蛋白形成蛋白形成 复合物复合物，使之发使之发 生生GTP-GDP交换交换 而活化而活化 1. G蛋白循环蛋白循环 GTP取代取代GDP后后，a a亚亚 基与基与bgbg亚基解聚亚基解聚，暴露暴露 出效应蛋白

47、结合位点出效应蛋白结合位点 a a亚基结合并活化效应亚基结合并活化效应 蛋白分子蛋白分子 a a亚基亚基水解水解GTP后回到后回到 初始构象，与初始构象，与bgbg亚基亚基聚聚 合成三聚体复合物合成三聚体复合物 2. 效应分子与细胞内第二信使效应分子与细胞内第二信使 活化的活化的G蛋白可激活其下游效应分子蛋白可激活其下游效应分子 如：如： 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶（AC） 磷脂酶磷脂酶C（PLC）等等 不同不同Ga a亚基激活的下游效应分子不同亚基激活的下游效应分子不同 效应分子的作用是改变细胞内小分子信使效应分子的作用是改变细胞内小分子信使（第第 二信使二信使）的浓度和分布的浓度和分布 cA

48、MP cGMP IP3 DAG When I first entered the study of hormone action, some 25 years ago, there was a widespread feeling among biologists that hormone action could not be studied meaningfully in the absence of organized cell structure. However, as I reflected on the history of biochemistry, it seemed to me there was a real possibility that hormones might a