高纯水系统检查指南课件.ppt
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1、 高纯水系统检查指南高纯水系统检查指南2009.112009.11简介 GUIDE TO INSPECTIONS OF HIGH PURITY WATER SYSTEMS(FDA)本指南主要是从微生物方面,讨论和评估了原料药和制剂生产中用到的高纯水系统。本指南还核实探讨了不同类型的水系统设计,以及和这些系统相关的问题。像其它指南一样,本指南并非排他性指南文件,只是提供了高纯水系统审核和评估的背景信息和指导。制药产业微生物实验室质量控制检查指南(1993年5月)(The Guide To Inspections of Microbiological Pharmaceutical Quality
2、Control Laboratories(May,1993))也提供了相关的指导信息。High Purity Water 翻译为“高纯水高纯水”是考虑到本指南涵盖的对象不单单是Purified Water(纯化水),还包括了纯度更加高的“WFI”(注射用水)等。一、系统设计 系统设计的一个基本的考虑点,是所生产的产所生产的产品的类型品的类型。对热原有控制要求的非肠道给药制剂,就需要用到注射用水。该原则适用于制剂产品的配制,以及生产中使用到的直接接触产品的零部件和设备的最后洗涤处理。蒸馏和反渗透(RO)过滤,是仅有的收载于USP的可接受的制备注射用水的方法。然而,在原料药生产,生物技术行业,以及
3、一些国外的工厂,超滤(UF)的方法,被用来降低非肠道用药原料药的内毒素。一、系统设计 设计源于需求设计源于需求。所有的系统设计应该来源于产品的特殊需求,这个也是FDA对于设施系统设计确认的一个基本出发点。一、系统设计 另一个设计的考虑点就是系统的温度系统的温度。目前公认高温(65-80)系统能够自我消毒。虽然其他系统的成本可能会比高温系统低,但是其维护成本,测试成本以及潜在的问题会远远大于其在能源上的节约成本。系统是否是循环的,或是单向的,也是设计的一个重要考虑点。很明显,水处于不断运动中将不易有高水平的污染。而单向水系统是典型的“死角”。一、系统设计 最后,也有可能是最重要的一个考虑点,就是
4、系统的系统的风险评估风险评估,或者说是水的预期的质量水平。毋庸置疑,不同的产品生产,会要求不同质量的水。非肠道用药的生产,要求不含热原的很纯的水。局部用药和口服用制剂,对水的纯度要求没有那么高,也没有对热原提出要求。即便对局部用药和口服用制剂,还有些因素导致对水的质量要求会有不同。比如,抗酸剂中的防腐剂效果会打折扣,所以抗酸剂会有更加严格的微生物限度要求。质量控制部门需要评估用到此水系统的各个产品的实际情况,基于对微生物最敏感产品来设定微生物的行动限。若非如此,也可以用其它控制方法,比如在生产对微生物最敏感的产品的生产工艺中,增加降低微生物水平的工艺步骤。一、系统设计 我们在设计一个水系统的时
5、候,基本的思路应该是:什么产品?规模和规格标准?什么工艺?工艺特征,要求和限制?什么成本?如何效价结合?什么设计?具体的设计原则和技巧 怎么监控?系统的标准如何?二、系统验证 对高纯水系统验证的一个基本参考指南是PDA技术报告No.4的文件,题为“注射用水系统验证的设计理念”(Design Concepts for the Validation of a Water for Injection System.)。该文件介绍中提供了验证策略指导并申明:“验证通常包括了使用合适的挑战。但是在水系统验证中,人为引入微生物到一个在线系统中,是不可取的;更可行的方法是在特殊的检查点,安装监控设备,通过定
6、期的微生物学检测来确保系统能正确的运行,并持续的生产符合质量要求的水。二、系统验证 在审核验证报告,或在验证高纯水系统时,有几点是需要考虑的。文件系统中需要包括一份水系统详细描述和系统打印稿。图纸中应该标出系统中从进水到使用点的所有的设备。还应该标出所有的取样点及其指定位置。如果系统验证时,没有打印的图纸文件,通常是不能被接受的。连打印图纸都没有,系统如何被验证呢?质量控制经理或微生物分析员如何知道在哪里取样?在那些检查到的,没有更新的打印稿图纸的工厂,往往也能发现水系统的严重问题。打印稿的图纸,需要每年和实际的系统相核对,以确保其正确,发现没有报告的变更,以及确认报告过的变更对系统的适用性。
7、二、系统验证第一阶段:当所有的设备和管道,确认正确安装,并按设定要求运行后,就可以开始水系统验证的第一个阶段。在这个阶段,需要确定操作参数,清洗/灭菌的程序和频率。必须在制水单元和每个纯化水使用点进行每天取样,持续2-4周时间。取样程序中,应参照实际使用水的方法来规定使用点如何取样,比如,使用点连有软管的话,取样应该在软管的末端。如果操作规程中有规定在使用水前应先冲洗管道,那在这个使用点取样的时候,也要在冲洗后取样。在2-4周的检查确认后,公司应该建立水系统的操作规程。二、系统验证第二阶段:验证的第二阶段,是阐明系统按照运行规程进行操作时,能持续的生产出符合指定质量的水。取样的程序和测试周期和
8、第一阶段的相同。在这个阶段末,收集的数据,应该能表明系统能持续的生产出符合指定质量的水。二、系统验证第三阶段:验证的第三阶段被设计来证明水系统按照运行规程长期运行后依然可以持续生产出符合指定质量的水。在这个阶段的验证中,可以确认任何可能影响系统运行和最终水质好坏的原水质量波动。取样方法和频率按照常规运行规程执行。对于注射用水系统,应该每天至少取样测试一个使用点,且保证所有使用点要每周至少取样测试一次。当公司积累了一整年的有价值的数据后,水系统的验证方能结束。二、系统验证 虽然以上验证计划不是水系统验证的唯一方法,但是它涵盖了水系统验证必须要素。首先,必须有数据支持你的运行规程。其次,必须有数据
9、证明,运行规程的有效性以及系统能持续的生产出符合指定质量的水。最后,必须有数据证明原水的季节性波动不会对系统的运行,和水的质量产生负面的影响。二、系统验证 验证的最后一部分,就是对数据的汇总编辑,并在最终的报告中下结论。最终的验证报告,必须由负责水系统运行和质量保证的适当的人签字批准。二、系统验证 会发生的典型问题是系统的运行规程不能有效的避免系统被排水后残留在管道中的非无菌空气污染。在图-1系统中,当清洗机或软管在冲洗运行操作结束后,排空,潜在的问题就产生了。远离回路的阀门可能也在排空水后被关闭,等到第2天或下次系统启动的时候,靠近回路系统的阀门先打开的话,排空后留在管道内的非无菌气体就会污
10、染整个系统。解决该问题的方法就是在操作程序中规定打开靠近回路系统的阀门之前,必须先打开远离回路的阀门,这样在使用前就能冲洗管道。图-1二、系统验证 高纯水系统验证的另一个主要考虑的问题,就是可接受标准。在一段时间内得到一致的检测结果,是系统验证首要的因素。二、系统验证阶段 注射用水 纯化水 第一阶段 2-4周 每天每点全检 为系统运行确立规程和标准 4周 每天每点全检 为系统运行确立规程和标准 第二阶段 2-4周 每天每点全检 确认已建立的系统运行规程和标准 4周 每周每点全检 确认已建立的系统运行规程和标准 第三阶段 一年时间 每天至少一点全检,每点至少一周一次全检 确认长时间运行以及季节对
11、系统稳定性的挑战 一年时间 每月每点全检 确认长时间运行以及季节对系统稳定性的挑战 三、微生物限度注射用水系统:对注射用水的微生物检测结果的要求,是期望能够无菌的。但是经常会在非无菌区域取样,所以实际上不可能是真实的无菌,偶尔会由于取样时的污染导致发现低水平的菌落数。药政当局的政策接受低于10CFU/100毫升这样的行动限.对于注射用水而言,无所谓合格或是不合格的限度,在这里只有一个行动限的控制。当超出行动限时,公司应该调查问题的产生原因,采取措施纠正问题,并评估用此水生产的产品的微生物污染问题,记录调查结果。三、微生物限度 关于取样量,对注射用水来说,100-300ml是适宜的。取样量低于1
12、00ml是不能接受的。对注射用水(WFI)来说,真正关心的问题是内毒素。因为有时候WFI的内毒素LAL合格,但微生物还是超出了行动限。同时监控WFI系统的内毒素水平和微生物限度很重要。三、微生物限度纯化水系统:对纯化水系统来说,微生物的限度规格就不那么明确了。USP XXII规格中,规定了符合联邦环境保护局法规的饮用水要求,被认为是最低的标准。有些机构曾试图对纯化水建立有意义的微生物限度。CFTA(Cosmetic,Toiletry and Fragrance Association,化妆品香水协会)3建议的规格标准是1ml中不超过500个微生物。USP XXII有一个指南是1ml中不超过10
13、0个微生物。尽管大家都对微生物规格做了讨论,还是没有建立一个标准(除了EPA标准)(EPA即Environmental Protection Agency)。药政当局的策略是,行动限超过100CFU/ml的纯化水系统,都是不可接受的。三、微生物限度 存在于水系统中的微生物,或是悬浮在水中,或是附着在管道壁和储罐壁。当附着在壁上时,就形成了细菌生物膜,会不断的脱落微生物。因此,污染情况不是均匀的分散在系统中,取样也不能代表系统污染的类型和水平。一个样品中检测出10CFU/ml,而在后来的样品中检出100甚至1000CFU/ml,也不是不可能的。三、微生物限度三、微生物限度 因此,要建立非无菌药品
14、生产所用的高纯水系统的可接受的微生物限度水平,要对产品的用途,剂型(防腐剂体系)和制造工艺有好的理解。USP在专论中,针对非无菌产品的微生物特性提出了指南。专论中指出,在非无菌产品中的微生物控制限度,应该按照产品的使用途径,产品特性,和对使用者潜在的危害去评价。因此,并不仅仅是有些专论中列出的指标微生物会带来问题。每个工厂应该自己评价自己的产品和产品制造的方法,基于用到此水系统的风险最高的产品,来建立可接受的行动限,不要超过行动限最大值,即100CFU/ml.四、注射用水系统(WFI)在审核和评估WFI系统时,有几个考虑点:对大多数蒸馏设备生产厂家来说,原水进行预处理都是推荐的行为,尤其一定会
15、推荐使用反渗透单元来预处理原水。原水的质量在整个系统生命周期内会受到季节变化和其他外界因素(这些因素是不受制药厂控制的)的影响。比如,在春季(至少在美国东北部地区),原水中的格兰氏阴性菌就会增加。另外,新的建造物或是火灾,会导致老管道中的水枯竭,然后导致被不同细菌群落高度污染的水涌入进来。这些都会对原水质量发生大的影响.四、注射用水系统(WFI)水系统必须设计在这些可预期的极端条件下正常运行。明显的,获悉极限条件的唯一方法,就是定期监控原水质量。如果原水来自于城市供水系统,可以用城市当局的检测报告,替代工厂内部的检测。五、蒸馏器 图 3至图5代表了WFI系统的典型图表。现在很多新的系统都使用了
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