香草醛异烟腙课件.ppt

1、第第 九九 章章杂环类药物的杂环类药物的分析分析杂环化合物：碳环中含有非碳原子的环状有杂环化合物：碳环中含有非碳原子的环状有机化合物机化合物杂原子：杂环化合物中的非碳原子杂原子：杂环化合物中的非碳原子一般为一般为O、N、S按含杂原子种类与数目、环的元数与数目分为许多按含杂原子种类与数目、环的元数与数目分为许多类别，如：类别，如：呋喃类呋喃类、吡唑酮类吡唑酮类、吡啶及哌啶类吡啶及哌啶类、嘧啶类嘧啶类、喹啉类喹啉类、托烷类托烷类、吩噻嗪类吩噻嗪类、苯并二氮杂苯并二氮杂类类第一节吡啶类药物的分析第一节吡啶类药物的分析一、基本结构与主要性质一、基本结构与主要性质(一一)基本结构基本结构N吡啶环上的吡啶

2、环上的N原子的电性环境，具有叔胺原子的电性环境，具有叔胺的性质，显碱性，的性质，显碱性，pKb=8.8HNH3CCH3OOOCH3H3CONO2异烟肼异烟肼 尼可刹米尼可刹米 硝苯地平硝苯地平 (二氢吡啶类二氢吡啶类)(二二)代表药物代表药物NNHONH2NNOCH3CH3-酰氨基酰氨基,-甲酸甲酯甲酸甲酯-酰肼基酰肼基(三三)主要化学性质主要化学性质1.吡啶环的特性吡啶环的特性弱碱性：吡啶环上的弱碱性：吡啶环上的N，pKb=8.8(水中水中)一定条件下可发生开环反应一定条件下可发生开环反应2.主主要取代基的特性要取代基的特性酰肼基：还原酰肼基：还原性性 与含羰基化合物发生缩合反应与含羰基化合

3、物发生缩合反应酰胺基：水解反应酰胺基：水解反应二、鉴别试验二、鉴别试验(一一)吡啶环的开环反应吡啶环的开环反应本反应适用于本反应适用于吡啶环的吡啶环的 或或 位被羧基衍生物所取代的位被羧基衍生物所取代的尼可刹米和异烟肼。尼可刹米和异烟肼。包括有：包括有：n戊烯二醛反应戊烯二醛反应n二硝基氯苯反应二硝基氯苯反应1.戊烯二醛反应戊烯二醛反应(Kning反应反应)NRCNBrNCNBrR2H2OChP用此法鉴别尼可刹米用此法鉴别尼可刹米(黄黄色色)HOHCHCCCCHOHR+2H2OArNCHHCCCCHNHArRH2ArNH22.二硝基氯苯反应二硝基氯苯反应(Vongerichten反应反应)异烟

4、肼和尼可异烟肼和尼可刹米要先处理刹米要先处理OCONHNH2COOHCOOHCON(C2H5)2水解1.还原反应还原反应(二二)酰肼基的反应酰肼基的反应NCONHNH2+4AgNO3 +5NH3 H2O.NCOONH4+4Ag +N2 +4NH4NO3 +4H2ONCONHNH2+SeO2NCOOH+N2 +Se +H2O(红色红色)(黑色黑色)2.缩合反应缩合反应可与芳醛缩合形成腙可与芳醛缩合形成腙(香草醛、水杨醛、二甲氨基苯甲醛香草醛、水杨醛、二甲氨基苯甲醛)如：如：香草醛香草醛 异烟腙异烟腙 (黄色黄色)NCONHNH2CHOOCH3OHNCONHNCHOCH3OH+-H2O(三三)二氢

5、吡啶的解离反应二氢吡啶的解离反应二氢吡啶类药物与碱作用，二氢吡啶类药物与碱作用，1,4-位氢可发生解离位氢可发生解离,形成形成p-共轭，发生颜色变化共轭，发生颜色变化14NCOOR3R2OOCR1CH3HHR4R5如：如：(四四)沉淀反应沉淀反应吡啶环上吡啶环上N：碱性：碱性+沉淀试剂沉淀试剂沉淀沉淀 (重金属盐、苦味酸等重金属盐、苦味酸等)如：如：尼可刹米尼可刹米+CuSO4+NH4SCN 草绿色草绿色异烟肼异烟肼(尼可刹米尼可刹米)+HgCl2 白色白色硝苯地平硝苯地平+HgCl2 沉淀沉淀1.(五五)分解产物的反应分解产物的反应NCOONaHNC2H5C2H5+NaOH TSNCONC2

6、H5C2H52.NNCONHNH2NCONC2H5C2H5无水NaCO3 或 Ca(OH)2(吡啶臭味吡啶臭味)(湿润的红色石蕊试纸湿润的红色石蕊试纸蓝蓝(六六)紫外分光光度法紫外分光光度法结构中有芳杂环，紫外区有特征吸收结构中有芳杂环，紫外区有特征吸收药物药物溶剂溶剂 max(nm)异烟肼异烟肼盐酸盐酸(0.1mol/L)265420水水266378尼可刹米尼可刹米盐酸盐酸(0.1mol/L)263285氢氧化钠氢氧化钠(0.1mol/L)255/260840/860硝苯地平硝苯地平无水乙醇无水乙醇237/333-/140%11cmE(七七)红外分光光度法红外分光光度法以硝苯地平为例：以硝苯

7、地平为例：峰位峰位(cm-1)归属归属17001680 C=O(酯羰基酯羰基)1530/1350 N=O(硝基硝基)12301000 C-O(酯氧基酯氧基)860600OOP(Ar-C-H)硝苯地平的红外吸收图谱硝苯地平的红外吸收图谱三、有关物质检查三、有关物质检查(一一)异烟肼中游离肼的检查异烟肼中游离肼的检查1.杂质来源杂质来源NCH3NCOOHNCONHNH2O+NH2NH2 H2O.肼是一种肼是一种诱变剂诱变剂和和致癌物质致癌物质各国药典均对异烟肼及其制剂中游离肼规各国药典均对异烟肼及其制剂中游离肼规定了限量检查定了限量检查合成分解2.检查方法检查方法薄层色谱法薄层色谱法(ChP201

8、0)供试品溶液：供试品溶液：100mg/ml 溶剂：丙酮溶剂：丙酮-水水(1:1)对照品溶液：对照品溶液：0.08mg/ml(硫酸肼硫酸肼)(相当于游离肼相当于游离肼20 g/ml)系统适用性试验溶液：系统适用性试验溶液：1ml含异烟肼含异烟肼100mg 硫酸肼硫酸肼0.08mg供试品供试品 对照品对照品 点样：各点样：各5 l薄层板薄层板:硅胶硅胶G展开剂：展开剂：异丙醇异丙醇-丙酮丙酮(3:2)显色剂：显色剂：乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液比移值：比移值：异烟肼异烟肼0.56、游离肼、游离肼0.75标准：标准：供试品主斑点前方与对照品斑点供试品主斑点前方与对照品斑点相应的位置上不得显黄色斑点相应的位置上不得显黄色斑点限量：限量：0.02%(二二)尼可刹米中有关物质的检查尼可刹米中有关物质的检查 有关物质：有关物质：生产和贮藏过程中易引入生产和贮藏过程中易引入N-乙基烟酰胺和结构不乙基烟酰胺和结构不明的有关物质明的有关物质 检查方法：检查方法：ChP2010采用采用HPLC中的主成分自身对照法中的主成分自身对照法 杂质限量：杂质限量：0.5%(总总)详略详略