阿帕替尼不良反应处理(最新)课件.pptx

1、阿帕替尼不良反应处理 明确药物不良事件与药物不良反应概念 不良事件（AE）是和使用医学治疗有时间上联系的任何不愉快的以及与使用目的无关的体征（包括异常的实验室检查结果）、症状或疾病，不论是否认为与此医学治疗有关。药物的不良反应（ADR）是在正常的用药期间和使用正常药物剂量中，药物直接导致的伤害（药物副作用、毒性作用等等）不良反应与不良事件的关系药物不良反应肿瘤副作用药物不良事件不良反应不良事件可能由药物不良反应引起，也有可能是肿瘤进展产生的副作用引起。药物不良事件治疗消化道肿瘤的VEGF-VEGFR药物靶点适应症贝伐珠单抗1 VEGF1.转移性结直肠癌 2.晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌索拉

2、非尼2 肿瘤细胞的靶部位CRAF/BRAF/V600EBRAF/c-Kit/FLT-3 肿瘤血管靶部位的CRAF/VEGFR-2/VEGFR-3/PDGFR-1.治疗不能手术的晚期肾细胞癌2.治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌舒尼替尼3 PDGFR和 PDGFR VEGFR1、VEGFR2和VEGFR KIT/FLT3/CSF-1R/RET1.不能手术的晚期肾细胞癌（RCC）2.甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）3.不可切除的，转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤（pNET）成年患者阿帕替尼4VEGFR2单药适用于进展或复发的晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌三线化疗1.安维汀安维

3、汀说明书；说明书；2.多吉美多吉美说明书；说明书；3.索坦索坦说明书；说明书；4.艾坦艾坦说明书说明书贝伐单抗常见不良反应1.60.21.90.41.66.50.71018.78.65.519.91.37.71.740.93.38.22.212.523.210.46.221.120510152025高血压蛋白尿出血伤口愈合问题动脉血栓静脉血栓GI穿孔衰弱/疲劳腹泻恶心呕吐神经毒性中性粒细胞减少口腔炎单纯化疗化疗+贝伐珠单抗TheOncologist 2013;18:100410123 3级级不良事件发生率(%)一项汇总分析，纳入一线AVF2107,NO16966,ARTIST,AVF0780,

4、AVF2192和AGITG MAX随机对照研究以及二线E3200随机对照研究，共3763名患者。索拉非尼常见不良反应2221391155171631183204051015202530354045乏力HFS腹泻恶心呕吐高血压肝损出血索拉非尼安慰剂N Engl J Med.2008;359(4):378-90.药物相关不良事件发生率(%)*有统计学差异一项多中心，3期，双盲，安慰剂对照研究，纳入初治的进展期肝细胞癌患者602名不良事件安罗替尼组(n=294)安慰剂组(n=143)所有级别3级所有级别3级高血压疲劳甲状腺刺激素升高高甘油三酯血症厌食症手足综合征 高胆固醇血症咳嗽腹泻-谷氨酰转移酶升

5、高蛋白尿咽痛199(67.7)153(52.0)137(46.6)131(44.6)135(45.9)129(43.9)123(41.8)122(41.5)104(35.4)92(31.3)85(28.9)83(28.2)40(13.6)1(0.3)1(0.3)9(3.1)3(1)11(3.7)03(1)3(1.0)16(5.4)7(2.4)024(16.8)41(28.7)12(8.4)34(23.8)46(32.2)13(9.1)20(14.0)41(28.7)21(14.7)28(19.6)19(13.3)10(7.0)00003(2.1)000010(7)1(0.7)0不良事件安罗替尼

6、组(n=294)安慰剂组(n=143)所有级别3级所有级别3级体重减轻 口腔粘膜炎 发声困难上呼吸道感染尿路感染血尿低密度脂蛋白升高 咯血血胆红素升高低钠血症次氯酸血症 血小板计数减少头痛粪便潜血 关节痛68(23.1)68(23.1)68(23.1)37(12.6)34(11.6)44(15)62(21.1)60(20.4)77(26.2)69(23.5)22(7.5)31(10.5)33(11.2)26(8.8)22(7.5)2(0.7)3(1)3(1)0002(0.7)9(3.1)5(1.7)24(8.2)4(1.4)3(1.0)002(0.7)12(8.4)4(2.8)7(4.9)4(

7、2.8)6(4.2)8(5.6)11(7.7)13(9.1)21(14.7)12(8.4)1(0.7)6(4.2)5(3.5)3(2.1)2(1.4)001(0.7)00002(1.4)2(1.4)5(3.5)00001(0.7)安罗替尼组的不良事件复杂且发生率高于安慰剂组与安慰剂(37.1%)相比，安罗替尼组(61.9%)的3级不良事件发生率更高以下AEs在安罗替尼组中的发生率明显高于安慰剂组：高血压(67.7)，疲劳(52.0%)，促甲状腺激素升高(TSH，46.6)，高甘油三酯血症(44.6%)，厌食症(45.9%)，手足综合征(HFSR，43.9)，高胆固醇血症(41.8)，咳嗽(41

8、.5%)和腹泻(23.33)等Han B,Li K,Wang Q,et al.JAMA Oncol.2018;4(11):1569-1575.阿帕替尼与其它抗血管生成靶向药物的不良反应相类似毒性类别类别1-4级发生率胃癌三期全国四期华北非干预非血液毒性蛋白尿47.7%23.4%12.8%高血压35.3%22.3%33.7%手足皮肤反应27.8%17.5%17.5%乏力20.4%18.68%18.3%小结 抗血管生成治疗药物在给患者带来卓越疗效的同时，也具有一些常见的不良反应，主要体现为：高血压、蛋白尿、出血、乏力、腹泻、手足皮肤反应等。阿帕替尼与其它抗血管生成靶向药物的不良反应相类似，主要为高

9、血压、手足皮肤反应、蛋白尿、乏力。不良反应的出现主要为用药后的前20天。阿帕替尼常见不良反应处理高血压蛋白尿手足皮肤反应乏力秦叔逵、李进，临床肿瘤学杂志,2015,20(9):841-847.与其它抗血管生成靶向药物不良反应类似 患者依从性好，对不良反应耐受性好 通过处理措施可降低影响程度，实现逆转 通过处理措施可控制不良反应再发生可预期可耐受可逆转可控制阿帕替尼的不良反应的特点高血压是抗血管生成药物的常见不良反应.高血压是肿瘤抗血管生成药物，特别是VEGF/VEGFRR抑制剂最常见的不良反应之一，可以引起继发性高血压或使原有的高血压病情加重。1.Mariette H,et al.J Hype

10、rtens,2009,27(12):2297-2309.2.Rini BI.Clin Adv Hematol Oncol,2010,8(6):415-416.3.Kostas N,et al.Bio Drugs,2011,25(3):159-169.阿帕替尼相关高血压的发生情况36.32%5.38%00255075100高血压3级高血压4级高血压发生率（%）阿帕替尼/期临床研究血压升高大多出现在阿帕替尼服药后2周左右，多数为轻至中度增高，一 般通过应用降压药可使血压得到良好原有高血压病患者血压控制不佳(150/100mmHg)，或有高血压合并血栓病史，需长期服用抗凝药物的患者应慎用阿帕替尼。阿

11、帕替尼相关高血压的防治建议分级定义防治建议1级收缩压120139Hg，或舒张压8089Hg严密监测血压；限盐，戒烟酒；继续服用阿帕替尼，无需剂量调整2级收缩压140159Hg，或舒张压9099Hg严密监测血压；继续服用阿帕替尼，一般无需剂量调整；应采用降压药治疗，且不得随意停药3级收缩压160Hg，或舒张压100Hg暂停服用阿帕替尼；单药控制不良的高血压，应考虑联合用药；请心血管专科医师会诊和治疗；严密监测血压；如血压控制良好，可降低剂量后继续服用阿帕替尼4级危及生命（恶性高血压或持久性神经损伤，高血压危象）立即和永久停服阿帕替尼；请心血管专科医师会诊，积极处理高血压，且严密监测血压和其他生命

12、体征5级死亡高血压分级标准(NCI-CTC AE 4.0)和防治建议高血压高血压降压药的选择遵循中国高血压防治指南2010，并且参考患者的心血管事件风险AB合并有蛋白尿的患者，一般推荐使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体拮抗剂（ARB）C阿帕替尼主要由肝脏CYP3A4酶进行代谢，非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（如维拉帕米和地尔硫卓）能抑制CYP3A4系统，因此不建议采用该类药物控制血压1.中国高血压防治指南2010 2.老年高血压的诊断与治疗中国专家共识(2011版)3.Mariette H,et al.J Hypertens,2009,27(12):2297-2309.高血压高血

13、压阿帕替尼相关蛋白尿的发生情况44.361.79050100蛋白尿3级蛋白尿发生率（%）阿帕替尼的/期临床研究 蛋白尿一般在阿帕替尼服药后周左右发生，通常无症状，系可逆性 通过暂停给药或剂量下调而缓解，无严重的肾脏损伤发生，一般无需特殊处理阿帕替尼相关蛋白尿的防治建议分级定义防治建议1级尿蛋白（+）或24小时尿蛋白定量3.4gI.暂停服用阿帕替尼；II.请肾脏内科专科医师会诊；III.进行药物干预；IV.蛋白尿恢复至2 级后，可降低剂量服用阿帕替尼；V.如果2 次减量后仍发生3级蛋白尿，则应永久终止阿帕替尼治疗蛋白尿分级标准(CI-CTC AE 4.0)和防治建议 基于ACEI及ARB类药物可

14、以降低肾小管内压力，进而减轻蛋白尿，降低可能的心脏不良事件，可酌情使用蛋白尿蛋白尿1.Porta C,et al.Clin Exp Med,2007,7(4):127-134.2.Manchen E,et al.J Support Oncol,2011,9(1):13-23.防治建议：l 服用阿帕替尼期间应该避免手掌和足底的机械性损伤和摩擦；l 使用保湿、含有羊毛脂或尿素成分的护肤品来保护皮肤；l 避免进食辛辣、刺激性食物；如发生中度的HFSR，可以采取一些必要的支持对症治疗，如尿素软膏；局部使用抗真菌或抗生素治疗；适当服用维生素B6 以及塞来昔布等。如果有过度角化，足部皮肤持续增厚或起茧，可

15、请足疗师帮助修剪治疗，防止继续加重；且足疗后立即使用保湿软膏。阿帕替尼相关HFSR 防治建议HFSRHFSR乏力的处理Wood LS,et al.Commun Oncol.2006;3:558-562.Larkin JMG,et al.Oncologist.2010;15:1135-1146.中枢兴奋剂：如哌醋甲酯；糖皮质激素：如地塞米松、甲基强的松龙；检查患者甲状腺功能，如TSH升高，使用甲状腺激素替代治疗 中药扶正培本 其它药物：如维生素D3、促红细胞生成素药物处理 告知患者根据自身体力状况，安排休息与活动 鼓励乏力患者根据自己的喜好选择娱乐活动 少量多次进餐，保证足够热量摄入 告知患者治

16、疗相关性疲劳并不一定提示疾病进展患者教育乏力不良反应与疗效的特定应答据研究报道，以血管内皮生长因子受体为靶点的分子靶向药物，如舒尼替尼、索拉非尼等，主要的不良反应（高血压，蛋白尿，手足综合征）与疗效相关，称为特定应答（SR）2023-1-27Data on file阿帕替尼III期临床研究显示：出现高血压的患者疗效可能更好AE例数CRPRSDPDCR+PR（%）CR+PR+S D（%）中位PFS（天）P中位OS（天）P高血压有620229313.2350.00860.91212550.0037无1140340712.6337.72771422551420100200300有高血压无高血压mOS

17、 试验组中出现高血压者与未出现高血压 者的mOS分别为255天与142天，二者相 差1 1 3天，差 异 具 有 统 计 学 意 义（P=0.0037）P=0.0037高血压的出现与疗效有着明确的关联，出现高血压的患者疗效可能更好。Data on fileAE例数CRPRSDPDCR+PR（%）CR+PR+S D（%）中位PFS（天）P中位OS（天）P手足皮 肤反应有490329176.1259.181120.03063040.0003无1270240851.5731.5060142 试验组中出现手足皮肤反应者与未出现手 足皮肤反应者的mOS分别为304天与142天，二者相差162天，差异具有

18、统计学意（P=0.0003）P=0.00031420100300400304有手足皮肤反应无手足皮肤反应mOS 200 手足皮肤反应的出现与疗效有着明确的关联，出现手足皮肤反应的患者疗效可能更好。阿帕替尼III期临床研究显示：出现手足皮肤反应的患者疗效可能更好Median OS(95%CI):HTN+：6.93 months(5.72 8.18)HTN-：6.41 months(5.49 8.11)P value：0.4309Median OS(95%CI):HFSR+：8.38 months(7.03 12.09)HFSR-：5.95 months(5.22 7.06)P value：0.0

19、003Median OS(95%CI):PTN+：7.03 months(5.98 8.80)PTN-：6.34 months(5.22 7.82)P value：0.1098蛋白尿高血压手足皮肤反应AE+AE+7.03m7.03m6.93m6.93m8.38m8.38mAE-AE-6.34m6.34m6.41m6.41m5.95m5.95mP P0.1090.1098 80.4300.4309 90.00030.0003=2.4m蛋白尿与OS相关性高血压与OS相关性手足皮肤反应与OS相关性阿帕替尼IV期临床研究中期结果使用阿帕替尼后发生手足皮肤反应是阿帕替尼治疗晚期胃癌OS的独立正相关的预测因素 小结 抗血管生成药物在临床使用中，不良反应往往与疗效存在一定的相关性。阿帕替尼的常见不良反应包括高血压，蛋白尿，手足综合征、乏力等，可预期、可管理、可逆转 阿帕替尼III期临床研究的回顾性分析显示：使用阿帕替尼后出现高血压的患者疗效可能更好使用阿帕替尼后出现手足皮肤反应的患者疗效可能更好