肾素血管紧张素系统-课件2.ppt

1、第二十三章肾素-血管紧张素系统抑制药血管紧张素原血管紧张素原angiotensinogen血管紧张素血管紧张素I Iangiotensin IRAS激肽释放酶激肽释放酶激肽原激肽原缓激肽失活肽失活肽 肾素肾素血管紧张素系统血管紧张素系统 （renin-angiotensin system RAS）血管紧张素血管紧张素IIAngiotensin II（Ang II）肾素肾素糜蛋白酶糜蛋白酶chymaseACE（激肽酶（激肽酶II）l肾素血管紧张素系统（Renin-Angiotensin System，RAS）l激肽释放酶激肽系统（Kallikrein-Kinin System，KKS）在许多组织

2、如在许多组织如心脏、血管、脑、肾等心脏、血管、脑、肾等组织中也发现有肾素、血管紧张素、血组织中也发现有肾素、血管紧张素、血管紧张素转化酶管紧张素转化酶mRNAmRNA的表达，的表达，提示尚存在提示尚存在局部组织的肾素血管紧张素系统。局部组织的肾素血管紧张素系统。局部组织的肾素局部组织的肾素血管紧张素系统血管紧张素系统 局部组织的局部组织的RASRAS对组织的生理对组织的生理功能及其结构起重要调节作用。功能及其结构起重要调节作用。u（一）对血管、血压的影响（一）对血管、血压的影响u（二）对心脏的影响（二）对心脏的影响u（三）对肾脏的影响（三）对肾脏的影响u（四）对肾上腺皮质的影响（四）对肾上腺皮

3、质的影响肾素血管紧张素系统的功能肾素血管紧张素系统的功能（一）对血管、血压的影响一）对血管、血压的影响AngAng能增加外周血管阻力，升高血压能增加外周血管阻力，升高血压:直接收缩血管平滑肌直接收缩血管平滑肌易化外周交感神经冲动的传递易化外周交感神经冲动的传递促进肾上腺髓质释放儿茶酚胺促进肾上腺髓质释放儿茶酚胺作用于中枢神经系统作用于中枢神经系统AngAng经经AT1AT1受体介导，激活多种信号转导通受体介导，激活多种信号转导通路，促进血管平滑肌细胞的肥大与增生。路，促进血管平滑肌细胞的肥大与增生。（二）对心脏的影响（二）对心脏的影响1.正性肌力和正性频率作用正性肌力和正性频率作用 心肌细胞产

4、生的心肌细胞产生的AngAng以自分泌方式，以自分泌方式，直接作用于心肌直接作用于心肌AT1AT1受体，产生正性肌力作受体，产生正性肌力作用，或通过旁分泌方式，促进心交感神经末用，或通过旁分泌方式，促进心交感神经末梢释放儿茶酚胺。梢释放儿茶酚胺。2.2.致心肌肥厚与重构致心肌肥厚与重构u通过肌醇磷脂信使系统，可促进癌基因通过肌醇磷脂信使系统，可促进癌基因c-Fosc-Fos,c-mycc-myc的表达，进而促进心肌细的表达，进而促进心肌细胞胞DNADNA和蛋白质合成，促使心肌肥大。和蛋白质合成，促使心肌肥大。局部产生的局部产生的Ang经经AT1受体介导受体介导:（二）对心脏的影响（二）对心脏的

5、影响2.致心肌肥厚与重构致心肌肥厚与重构u促进心脏成纤维细胞增生，使其促进心脏成纤维细胞增生，使其DNADNA及蛋及蛋白质合成增加，纤维粘连蛋白基因上调。白质合成增加，纤维粘连蛋白基因上调。uAngAng促进基因重组，促进基因重组，使心肌胚胎型基使心肌胚胎型基因因表达增强。表达增强。局部产生的局部产生的Ang经经AT1受体介导受体介导:（三）（三）对肾脏的作用对肾脏的作用p使肾小球入球、出球小动脉收缩，降低肾使肾小球入球、出球小动脉收缩，降低肾血流量血流量p低浓度时，可增加近曲小管对钠离子的重低浓度时，可增加近曲小管对钠离子的重吸收；高浓度则抑制吸收；高浓度则抑制p引起肾小球血管增生重构引起肾

6、小球血管增生重构（四）对肾上腺皮质的影响（四）对肾上腺皮质的影响促进心肌间质纤促进心肌间质纤维化的作用，促维化的作用，促使心肌肥厚重构使心肌肥厚重构醛固酮醛固酮分泌分泌保钠排钾，水保钠排钾，水钠潴留，血容钠潴留，血容量、血压量、血压激活激活兴兴奋奋分分解解激激肽肽B2受受体体激肽酶激肽酶（ACE）激肽释放酶激肽释放酶失活肽失活肽缓激肽缓激肽磷脂酶磷脂酶CIP3、Ca2+NO合酶、磷合酶、磷脂酶脂酶A2兴奋兴奋NO、PGI2舒张血管，降低血压；抗血小舒张血管，降低血压；抗血小板聚集；抗心血管增生重构板聚集；抗心血管增生重构激肽原激肽原?血管紧张素血管紧张素原血管紧张素转换血管紧张素转换酶（酶（A

7、CEACE）（激肽酶（激肽酶）AT2血管紧张素血管紧张素效应AT1肾素肾素Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors ACEIu明显的降压作用、平稳降压明显的降压作用、平稳降压u不引起反射性心率加快不引起反射性心率加快u不易产生耐受性不易产生耐受性1.1.降压作用降压作用2.对血流动力学的影响v扩张动静脉，外周阻力扩张动静脉，外周阻力 v减少醛固酮分泌，血容量减少醛固酮分泌，血容量 ，血压，血压v特点：特点：u对正常人，不影响心排出量对正常人，不影响心排出量u对慢性心功能不全者，可降低心前后对慢性心功能不全者，可降低心前后负荷，改善心功能。负荷，改善心功能

8、。u可增加心、脑、肾血流量可增加心、脑、肾血流量 3.3.保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用 减少氧自由基产生减少氧自由基产生抑制抑制bradykininbradykinin降解降解促进促进NONO及及PGI2PGI2生成生成促进促进LDLLDL的氧化及巨噬细胞的氧化及巨噬细胞功能，抑制血管平滑肌细胞功能，抑制血管平滑肌细胞的增生和迁移的增生和迁移 高血压、心力衰竭、高血压、心力衰竭、动脉硬化与高血脂引起的内皮细胞功动脉硬化与高血脂引起的内皮细胞功能损伤。延缓其动脉粥样能损伤。延缓其动脉粥样 硬硬 化病变的进程。化病变的进程。逆逆转转u降低高血压、慢性心功

9、能不全病人心降低高血压、慢性心功能不全病人心脏的前、后负荷脏的前、后负荷u减少减少AngAng的生成，抑制的生成，抑制AngAng对心肌对心肌及血管平滑肌细胞的促增生作用及血管平滑肌细胞的促增生作用u减轻减轻aldosteronealdosterone的促进心肌间质纤维的促进心肌间质纤维化作用化作用4.4.抑制和逆转心血管病理性重构抑制和逆转心血管病理性重构4.4.抑制和逆转心血管病理性重构抑制和逆转心血管病理性重构逆转左室重量指数达逆转左室重量指数达1313改善心脏的收缩和舒张功能改善心脏的收缩和舒张功能增加冠状动脉血流量增加冠状动脉血流量降低动脉壁中层的厚度降低动脉壁中层的厚度增加动脉的顺

10、应性增加动脉的顺应性改善组织的血流动力学改善组织的血流动力学5.5.对肾脏的保护作用对肾脏的保护作用u扩张肾出球小动脉，使肾小球毛细血管压力降低。u抑制肾小球间质细胞增生及基质蛋白积聚，防止或减轻肾小球硬化病变。6 6.对胰岛素敏感性的影响对胰岛素敏感性的影响增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。实验表明此作用可能和缓激肽感性。实验表明此作用可能和缓激肽 B2 B2 受体有关。受体有关。降压降压作用作用对血流动力学的影响对血流动力学的影响保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用作用阻止心血管病理性重构阻止心血管病理性重构对肾脏的保

11、护作用对肾脏的保护作用对胰岛素敏感性的影响对胰岛素敏感性的影响【药理作用药理作用】S-CH2CHCH3CONCH CO-OZn2+H+ACEcaptopril抑制抑制ACE肾素血管紧张素系统（renin-angiotensin system,RAS)ACEI激肽释放酶激肽系统（kallikrein-kinin system,KKS)1.抑制循环及局部组织中的抑制循环及局部组织中的ACE2.减少缓激肽的降解减少缓激肽的降解3.抑制交感神经递质的释放抑制交感神经递质的释放4.清除自由基和抗氧化作用清除自由基和抗氧化作用 抑制循环中抑制循环中ACEACEAngAng和醛固酮浓度降低和醛固酮浓度降低血

12、管扩张和血容量降低血管扩张和血容量降低局部组织中的局部组织中的ACEACE降低血压心脏负荷减轻1.1.抑制循环及局部组织中的抑制循环及局部组织中的ACEACE血管紧张素血管紧张素I Iangiotensin IACE血管紧张素原血管紧张素原angiotensinogen使血管扩张使血管扩张 醛固酮分泌减少醛固酮分泌减少逆转心血管重构逆转心血管重构血管紧张素血管紧张素IIIIAngiotensin II（Ang II）AT11.1.抑制循环及局部组织中的抑制循环及局部组织中的ACEACE降低血压心脏负荷减轻激肽原激肽原缓激肽失活肽失活肽ACE（激肽酶激肽酶II）激肽释放酶激肽释放酶PLAPLCN

13、O 扩张血管、抑制血小板聚集扩张血管、抑制血小板聚集前列环素前列环素ACEI 2.减少减少bradykinin的降解的降解降低血压心脏负荷减轻u通过抑制中枢神通过抑制中枢神经系统的兴奋性经系统的兴奋性3.抑制交感神经递质的释放抑制交感神经递质的释放u减弱减弱Ang对突触对突触前膜前膜AT受体的作用受体的作用 减少去甲肾上腺素释放减少去甲肾上腺素释放 ACEI ACEI降低血压心脏负荷减轻 ACEI ACEI清除氧自由基清除氧自由基(O O2 2-)增加增加NO保护心肌缺血再灌注损伤保护心肌缺血再灌注损伤减慢减慢NO降解降解血管扩张血管扩张减少氧自由基减少氧自由基(O O2 2-)产生产生减少减

14、少Anga的生成的生成4.清除自由基和抗氧化作用清除自由基和抗氧化作用降低血压心脏负荷减轻l高血压高血压l充血性心力衰竭与心肌梗死充血性心力衰竭与心肌梗死l肾病糖尿病肾病肾病糖尿病肾病适用于各型高血压适用于各型高血压 对肾性、原发性高血压均有效对肾性、原发性高血压均有效 对高血压合并心力衰竭、左室功能不全、心对高血压合并心力衰竭、左室功能不全、心肌梗死后、脑血管或外周血管疾病疗效好肌梗死后、脑血管或外周血管疾病疗效好 对高血压合并糖尿病肾病、肾功能衰竭疗效对高血压合并糖尿病肾病、肾功能衰竭疗效好好 对老年性高血压疗效好对老年性高血压疗效好v不加快心率，不减少心排血量不加快心率，不减少心排血量v

15、不引起电解质紊乱不引起电解质紊乱v不引起糖、脂代谢改变不引起糖、脂代谢改变v无体位性低血压无体位性低血压v无钠水潴留、无耐受性无钠水潴留、无耐受性v降低肾血管阻力，增加肾血流量降低肾血管阻力，增加肾血流量v逆转心血管病理性重构逆转心血管病理性重构v可引起干咳、高血钾、低血锌可引起干咳、高血钾、低血锌1.干咳干咳2.血管神经性水肿血管神经性水肿3.高钾血症高钾血症4.皮疹、味、嗅觉缺损、脱发等皮疹、味、嗅觉缺损、脱发等n【禁忌证禁忌证】1.妊娠妊娠2.高钾血症高钾血症3.双侧肾动脉狭窄双侧肾动脉狭窄结构结构常用药常用药是否前体是否前体含巯基含巯基(-SH)(-SH)卡托普利卡托普利 captop

16、ril不是不是阿拉普利阿拉普利 alacepril是是含羧基含羧基(-COOH)(-COOH)依拉普利依拉普利 enalapril是是赖诺普利赖诺普利 lisinopril不是不是培哚普利培哚普利 perindopril是是含磷酰基含磷酰基(-POOR)(-POOR)福辛普利福辛普利 fosinopril是是卡托普卡托普利利 Captopril 第一个用于临床口服有效的含巯基第一个用于临床口服有效的含巯基 ACE 抑制药。抑制药。一、一、药理作用药理作用:1.1.在体内和体外均能抑制在体内和体外均能抑制ACEACE。除阻碍除阻碍AngIAngI转化为转化为AngIIAngII外，也减少外，也减

17、少bradykininbradykinin的降解。使血中的的降解。使血中的bradykininbradykinin浓度增加，从而使血管扩张，血压下降。浓度增加，从而使血管扩张，血压下降。2.2.能降低肾血管阻力，增加肾血流量。能降低肾血管阻力，增加肾血流量。3.3.能较好地维持其他一些重要器官的血流量，对脂质能较好地维持其他一些重要器官的血流量，对脂质代谢及血中尿酸均无明显影响。代谢及血中尿酸均无明显影响。三、临床应用三、临床应用 1.1.高血压高血压:可单用或与其他抗高血压药合用治疗高血压。可单用或与其他抗高血压药合用治疗高血压。2.2.充血性心力衰竭充血性心力衰竭:是有效和安全的治疗充血性

18、心力衰竭的药物，是有效和安全的治疗充血性心力衰竭的药物，能降低充血性心力衰竭病人的病死率。能降低充血性心力衰竭病人的病死率。卡托普卡托普利利 Captopril 三、临床应用三、临床应用3.3.心肌梗死心肌梗死:卡托普利对缺血心肌有保护作用，能减轻缺血再灌注卡托普利对缺血心肌有保护作用，能减轻缺血再灌注损伤和由此引起的心律失常。心肌梗死病人在心肌梗损伤和由此引起的心律失常。心肌梗死病人在心肌梗死后早期应用卡托普利能改善心功能和降低病死率。死后早期应用卡托普利能改善心功能和降低病死率。4.4.糖尿病性肾病：糖尿病性肾病：是是 FDA FDA 唯一批准的用于该疾病治疗的唯一批准的用于该疾病治疗的

19、ACE ACE 抑制药。抑制药。大量临床报道已肯定此疗效。大量临床报道已肯定此疗效。依那普依那普利利 Enalapril 特点：特点：1.强效：对强效：对ACE的抑制作用比卡托普利强约的抑制作用比卡托普利强约10倍。倍。2.长效：作用出现缓慢，但维持长效：作用出现缓慢，但维持24小时以上。小时以上。3.缓效：前药，在体内水解为二羧酸的形式起效，口缓效：前药，在体内水解为二羧酸的形式起效，口服后服后46小时作用达高峰。小时作用达高峰。n常用药常用药氯沙坦氯沙坦 losartan维沙坦（缬沙坦）维沙坦（缬沙坦）valsartan伊白（厄贝）沙坦伊白（厄贝）沙坦 irbesartan坎地沙坦坎地沙坦

20、 candesartan n药理作用药理作用降压作用缓慢、强大而持久降压作用缓慢、强大而持久逆转心血管重构逆转心血管重构具有肾脏保护作用具有肾脏保护作用既可阻断由既可阻断由ACEACE生成的生成的AngAng，也可阻断由，也可阻断由糜蛋白酶生成的糜蛋白酶生成的AngAng所产生的作用；对所产生的作用；对AngAng作用拮抗更完全。作用拮抗更完全。选择性高，不影响激肽系统，引起咳嗽等选择性高，不影响激肽系统，引起咳嗽等不良反应少。不良反应少。n 特点：特点：ATAT1 1受体阻断药通过特异性与受体阻断药通过特异性与ATAT1 1结合而阻结合而阻断断AngAng的作用的作用舒张血管，降低外周阻力舒

21、张血管，降低外周阻力逆转心血管病理性重构逆转心血管病理性重构增加肾血流量，保护肾功能增加肾血流量，保护肾功能n机制机制n临床应用临床应用l适用于适用于ACEIACEI致咳嗽的高血压患者致咳嗽的高血压患者伴心力衰竭的高血压病人伴心力衰竭的高血压病人n禁忌症禁忌症妊娠妊娠双侧肾动脉狭窄双侧肾动脉狭窄高钾血症高钾血症 n不良反应不良反应少而且轻少而且轻可见眩晕可见眩晕高钾血症高钾血症 氯沙氯沙坦坦 Losartan 药理作用药理作用特点：特点：1.高亲和力：高亲和力：它对特异性的血管紧张素它对特异性的血管紧张素结结合部位具有高度亲和力。合部位具有高度亲和力。IC50 均在均在nmol/L范范围。围。

22、2.高选择性：对高选择性：对AT1AT2 30000倍倍 3.高特异性：高达高特异性：高达10umol/L对其他激素受体对其他激素受体无亲和力。无亲和力。氯沙氯沙坦坦 Losartan 药理作用药理作用 1.1.降血压降血压 选择性阻断选择性阻断ATAT1 1受体，阻受体，阻滞血管紧张素滞血管紧张素介导的介导的血管收缩、醛固酮血管收缩、醛固酮释放、促心肌和血管平滑肌增殖等效应释放、促心肌和血管平滑肌增殖等效应，导致外周阻力下降。导致外周阻力下降。2.2.促进尿酸排泄促进尿酸排泄 抑制肾小管对尿抑制肾小管对尿酸的重吸收，作用短暂。酸的重吸收，作用短暂。临床应用临床应用1.1.高血压高血压2.2.治疗充血性心力衰竭治疗充血性心力衰竭3.3.治疗心肌梗死治疗心肌梗死4.4.防治血管成形术后再狭窄防治血管成形术后再狭窄氯沙氯沙坦坦 Losartan 降压特点降压特点 1 1）口服起效快）口服起效快2 2）作用维持久：）作用维持久：24 h24 h平稳降压，平稳降压，3 3-6 6周后达最大效应周后达最大效应氯沙氯沙坦坦 Losartan