细胞信息转导课件.pptx
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- 细胞 信息 转导 课件
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1、l细胞通讯(细胞通讯(cell communication)是体内一部)是体内一部分细胞发出信号,另一部分细胞(分细胞发出信号,另一部分细胞(target cell)接收信号并将器转变为细胞功能变化的过程。接收信号并将器转变为细胞功能变化的过程。l细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程称为化及效应的全过程称为信号转导信号转导(signal transduction)。)。细胞信号转导概述细胞信号转导概述Introduction of cell signaling 年度年度 重要发现重要发现 诺贝尔奖获得者诺贝尔奖获得者1923年胰岛素F
2、rederick Grant BantingJohn James Richard Macleod1936年神经冲动的化学传递Henry Hallett DaleOtto Loewi1950年肾上腺皮质激素Edward Calvin KendallPhilip Showalter HenchTadeus Reichstein1970年神经末梢的神经递质的合成、释放及灭活Sir Bernard KatzUlf von EulerJulius Axelrod1971年激素作用的第二信使机制Earl Wilber Sutherland1982年前列腺素及相关的生物活性物质Sune K.Bergstrm
3、Bengt I.SamuelssonJohn R.Vane1986年生长因子Stanley CohenRita Levi-Montalcini发展史发展史年度重要发现诺贝尔奖获得者1992年蛋白质可逆磷酸化调节机制Edmond H.FischerEdwin G.Krebs1994年G蛋白及其在信号转导中的作用Alfred Gilman,Martin Rodbell1998年一氧化氮是心血管系统的信号分子Robert F.Furchgott,Louis J.Ignarro,Ferid Murad2000年神经系统有关信号转导Arvid Carlsson,Paul Greengard,Eric R
4、.Kandel2001年细胞周期的关键调节分子Leland H.HartwellR.Timothy HuntPaul M.Nurse2003年细胞膜离子通道作用机制Peter AgreRoderick MacKinnon2004年嗅受体及其作用机制Richard Axel,Linda B.Buck2004年泛素介导的蛋白质降解Aaron Ciechanover,Avram Hershko,Irwin Rose细胞信息转导的产生细胞信息转导的产生l外界环境变化时:外界环境变化时:l单细胞生物单细胞生物 直接作出反应;直接作出反应;l多细胞生物多细胞生物 通过细胞间复杂的信号传递系通过细胞间复杂的
5、信号传递系统来传递信息,从而调控机体活动。统来传递信息,从而调控机体活动。l化学信号通讯(化学信号通讯(chemical signaling)的建立)的建立是生物为是生物为适应环境适应环境而不断变异、进化的结果。而不断变异、进化的结果。细胞通讯和信号转导的基本路线细胞通讯和信号转导的基本路线细胞外信号细胞外信号受体受体细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化细胞应答反应细胞应答反应第一节第一节 细胞外信号及受体细胞外信号及受体Extra cellular signal&Receptor 一、细胞外化学信号一、细胞外化学信号l细胞外化学信号细胞外化学信号是在细胞产
6、生的,能调节靶细是在细胞产生的,能调节靶细胞生命活动的化学物质的统称,又称作胞生命活动的化学物质的统称,又称作第一信第一信使使。l基于不同的标准,可将细胞外化学信号进行分基于不同的标准,可将细胞外化学信号进行分类。类。(一)按化学本质分类:(一)按化学本质分类:l蛋白质和肽类(如生长因子、细胞因子、胰岛蛋白质和肽类(如生长因子、细胞因子、胰岛素等);素等);l氨基酸及其衍生物(如甘氨酸、甲状腺素、肾氨基酸及其衍生物(如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等);上腺素等);l类固醇激素(如糖皮质激素、性激素等);类固醇激素(如糖皮质激素、性激素等);l脂酸衍生物(如前列腺素);脂酸衍生物(如前列腺素);l
7、气体(如一氧化氮、一氧化碳)等。气体(如一氧化氮、一氧化碳)等。(二)按进入细胞的方式分类:(二)按进入细胞的方式分类:常见的可溶性和膜结合型化学信号常见的可溶性和膜结合型化学信号l可溶性化学信号:类固醇类激素、甲状腺素、可溶性化学信号:类固醇类激素、甲状腺素、维生素维生素D3、气体及脂类衍生物。、气体及脂类衍生物。l膜结合型化学信号:大部分的蛋白质、肽类及膜结合型化学信号:大部分的蛋白质、肽类及氨基酸衍生物类激素(甲状腺素除外)。氨基酸衍生物类激素(甲状腺素除外)。(三)按作用距离分类:(三)按作用距离分类:l内分泌(内分泌(endocrine)信号)信号;l旁分泌(旁分泌(paracrin
8、e)信号)信号;l神经递质(神经递质(neurotransmitter);l有些旁分泌信号还作用于发出信号的细胞自身,有些旁分泌信号还作用于发出信号的细胞自身,称为自分泌(称为自分泌(autocrine)。)。l接触通讯(接触通讯(contact communication)。1.内分泌信号内分泌信号l例如:胰岛素、甲状腺例如:胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等素、肾上腺素等l特点:特点:l由特殊分化的内分泌由特殊分化的内分泌细胞分泌细胞分泌;l通过血液循环到达靶通过血液循环到达靶细胞细胞;l大多数作用时间较长。大多数作用时间较长。2.旁分泌信号旁分泌信号l例如:生长因子、前列例如:生长因子、前列腺
9、素等腺素等l特点:特点:l由体内某些普通细胞由体内某些普通细胞分泌;分泌;l不进入血循环,通过不进入血循环,通过扩散作用到达附近的扩散作用到达附近的靶细胞;靶细胞;l一般作用时间较短。一般作用时间较短。TPK受体的下游分子常含有:该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡,以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。咪唑环、胍基、-氨基通过突触间隙到达下一个神经细胞;非受体型TPK(位于胞浆)DAG:在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活PKC。三、蛋白激酶/蛋白磷酸酶例如:胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等Ca2可以激活CaMK和PKCNOS的分布于内皮细胞、心肌细胞和脑。(一)蛋白激酶是第二信使
10、的主要靶分子鸟苷酸环化酶(GC)和磷酸二酯酶(PDE)分别催化cGMP的产生和水解。蛋白质和肽类(如生长因子、细胞因子、胰岛素等);NOS的分布于内皮细胞、心肌细胞和脑。*家族性高胆固醇血症:LDL受体缺陷3.神经递质神经递质l例如:乙酰胆碱、去甲肾例如:乙酰胆碱、去甲肾上腺素等上腺素等l特点:特点:l由神经元细胞分泌;由神经元细胞分泌;l通过突触间隙到达下通过突触间隙到达下一个神经细胞;一个神经细胞;l作用时间较短。作用时间较短。4.细胞间的接触通讯细胞间的接触通讯l细胞表面分子作为细胞细胞表面分子作为细胞的的“触角触角”,与相邻细,与相邻细胞的膜表面分子胞的膜表面分子特异性特异性的识别和的
11、识别和相互作用相互作用,到,到达功能上的相互协调,达功能上的相互协调,称为膜表面分子称为膜表面分子接触通接触通讯讯l例如:例如:T淋巴细胞与淋巴细胞与B淋淋巴细胞表面分子的相互巴细胞表面分子的相互作用等作用等二、受体二、受体l受体(受体(receptor)是是细胞膜上或细胞内细胞膜上或细胞内能能识别识别外源化学信号并与之外源化学信号并与之结合结合的成分,其化学本质的成分,其化学本质是蛋白质,个别糖脂也具有受体作用。是蛋白质,个别糖脂也具有受体作用。l能够与能够与受体特异性结合受体特异性结合的分子称为的分子称为配体配体(ligand)。受体与配体结合的特点受体与配体结合的特点1.高度专一性高度专
12、一性2.高度亲和力高度亲和力3.可饱和性可饱和性4.可逆性可逆性5.特定的作用模式特定的作用模式(一)(一)细胞内受体细胞内受体l位于细胞浆和细胞核中的受体,全部为位于细胞浆和细胞核中的受体,全部为DNA结合蛋白结合蛋白。l胞内受体通常为胞内受体通常为转录因子转录因子,当与相应配体结,当与相应配体结合后,能与合后,能与DNA的顺式作用元件结合,调节的顺式作用元件结合,调节基因转录。基因转录。l能与胞内受体结合的信息物质有能与胞内受体结合的信息物质有类固醇激素、类固醇激素、甲状腺素、维生素甲状腺素、维生素D3和维甲酸和维甲酸等。等。细胞内受体结构细胞内受体结构l高度可变区高度可变区:位于位于N端
13、,具有转录激活功能端,具有转录激活功能lDNA结合区结合区:位于中部,含有锌指结构位于中部,含有锌指结构l铰链区铰链区:含有核定位信号含有核定位信号l激素结合区激素结合区:位于位于C端,结合配体或热休克蛋白,端,结合配体或热休克蛋白,含有核定位信号,使受体二聚化,激活转录含有核定位信号,使受体二聚化,激活转录(二)离子通道型膜受体(二)离子通道型膜受体(三)(三)七跨膜受体七跨膜受体l该型受体由七个跨膜该型受体由七个跨膜-螺旋组成又称螺旋组成又称蛇型受体。蛇型受体。G蛋白与受体的胞内第蛋白与受体的胞内第2、3个环结合,可以感个环结合,可以感受膜外的信号,传递细胞外信息,因此又称受膜外的信号,传
14、递细胞外信息,因此又称G蛋白偶联型受体(蛋白偶联型受体(GPCR)。七跨膜受体结构的特点七跨膜受体结构的特点l受体的受体的N端可有不同的糖基化。端可有不同的糖基化。l胞内的第二和第三个环能与胞内的第二和第三个环能与G-蛋白相偶联蛋白相偶联。l受体内有一些高度保守的半胱氨酸(受体内有一些高度保守的半胱氨酸(Cys)残)残基,对维持受体的结构起到关键作用。基,对维持受体的结构起到关键作用。l受体的受体的C-末端和胞内第三环含有多个末端和胞内第三环含有多个Thr和和Ser残基可被磷酸化,与抑制蛋白残基可被磷酸化,与抑制蛋白-视紫红质视紫红质抑制蛋白(抑制蛋白(arrestin)结合)结合,使受体不能
15、再活,使受体不能再活化化G蛋白而失活。蛋白而失活。(四)(四)单跨膜受体单跨膜受体(二)离子通道型膜受体包括:G蛋白、第二信使、蛋白激酶/蛋白磷酸酶等。这些结构域均为非催化结构域。DAG,IP3的 功 能*家族性高胆固醇血症:LDL受体缺陷NO合酶(NOS)GC有膜结合型和可溶性两种。细胞外液中Ca2远高于细胞内液;第一节 细胞外信号及受体神经递质(neurotransmitter);Ca2可以激活CaMK和PKCJAKs-STAT途径NOS主要分布于外周神经、中枢神经系统和肾(致密斑和髓质内集合管),其中外周神经主要为非肾上腺能/非胆碱能神经和肾上腺能神经末梢。TPK受体的下游分子常含有:此
16、外,还具有ADP核糖基化位点及受体和效应器结合位点等。第二节第二节 细胞内信号转导相关分子细胞内信号转导相关分子 intracellular signal molecules 细胞内信号转导相关分子细胞内信号转导相关分子l第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质。是一些蛋白质分子和胞调控信号的化学物质。是一些蛋白质分子和小分子活性物质,其中蛋白质分子称为信号转小分子活性物质,其中蛋白质分子称为信号转导分子(导分子(signal transducer),小分子物质亦),小分子物质亦被称为第二信使。被称为第二信使。l包括:包括:G蛋白蛋白
17、、第二信使第二信使、蛋白激酶蛋白激酶/蛋白磷酸蛋白磷酸酶酶等。等。细胞转导信号的基本方式:细胞转导信号的基本方式:1.改变细胞内各种信号转导改变细胞内各种信号转导分子的构象分子的构象;2.改变信号转导分子的改变信号转导分子的细胞内定位细胞内定位;3.促进各种信号转导分子促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚复合物的形成或解聚;4.改变小分子信使的细胞内改变小分子信使的细胞内浓度或分布浓度或分布等。等。一、一、G蛋白蛋白lG蛋白蛋白是鸟苷酸结合蛋白(是鸟苷酸结合蛋白(guanine nucleotide binding protein,G protein)的简)的简称。称。l与与GTP结合是其结
18、合是其活化型活化型,而与,而与GDP结合是其结合是其非非活化型活化型。Martin RodbellAlfred G GilmanGilman 和和 Rodbell 因因G蛋白的发现而获得蛋白的发现而获得1994 的诺贝尔奖的诺贝尔奖1.异源三聚体异源三聚体G蛋白蛋白l由由、三个亚基组成三聚体。三个亚基组成三聚体。l(45kD)为主要的催化亚基,具有)为主要的催化亚基,具有GTP/GDP结合位点结合位点,并具有,并具有GTP酶活性酶活性。此外,还具有此外,还具有ADP核糖基化位点核糖基化位点及及受体和效应器结合位点受体和效应器结合位点等。等。l(35kD)和)和(7kD)是调节亚基,在细胞内)是
19、调节亚基,在细胞内形成紧密结合的二聚体。形成紧密结合的二聚体。G蛋白有两种构象蛋白有两种构象非活性型非活性型活性型活性型G蛋白蛋白 亚基种类及效应亚基种类及效应种种类类效应效应相关第二信使相关第二信使第二信使的第二信使的靶分子靶分子s激活激活ACcAMPPKA i抑制抑制ACcAMPPKA q激活激活PI-PLCCa2+、IP3、DAG PKC t激活激活cGMP-PDEcGMP Na通道关通道关闭闭G蛋白的活化过程蛋白的活化过程2.低分子量低分子量G蛋白蛋白l分子量为分子量为21kD,因分子量小于,因分子量小于G蛋白故又称之蛋白故又称之为为小分子小分子G蛋白蛋白。癌基因。癌基因ras编码的蛋
20、白质编码的蛋白质Ras是第一个被发现的低分子量是第一个被发现的低分子量G蛋白。蛋白。l其活性受特异的调节因子控制。其活性受特异的调节因子控制。l鸟嘌呤核苷酸交换因子(鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)可增强其活性。)可增强其活性。lGTP酶活化蛋白(酶活化蛋白(GAP)可降低其活性。)可降低其活性。cGMP可以活化PKGCa2可以激活CaMK和PKC接触通讯(contact communication)。JAKs-STAT途径第一节 细胞外信号及受体蛋白激酶G(PKG)属于丝/苏氨酸蛋白激酶,是由相同亚基构成的蛋白二聚体,可能与神经系统的信号转导过程有关。酶或其他功能蛋白磷酸化Raf蛋白:具有丝苏
21、氨酸蛋白激酶活性。细胞转导信号的基本方式:cAMP可以活化PKA第三节 各种受体介导的细胞内基本信号转导通路John James Richard Macleod包括:G蛋白、第二信使、蛋白激酶/蛋白磷酸酶等。受体型TPK(位于细胞质膜上)细胞通讯和信号转导的基本路线二、第二信使二、第二信使l第二信使第二信使(secondary messenger):在细胞内:在细胞内传递信息的小分子物质,如:传递信息的小分子物质,如:Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP等。等。常见的第二信使常见的第二信使第二信使第二信使催化产生第二信使的酶催化产生第二信使的酶相关的蛋白激酶相关的蛋白激酶cAM
22、PACPLAcGMPGCPKGDAGPI-PLCPKCIP3PI-PLCPKCCa2+PI-PLCCaMK第二信使必须具备以下几个特点第二信使必须具备以下几个特点在完整细胞中,该分子的浓度或分布,在细胞在完整细胞中,该分子的浓度或分布,在细胞外信号的作用下发生迅速改变;外信号的作用下发生迅速改变;该分子类似物可模拟细胞外信号的作用;该分子类似物可模拟细胞外信号的作用;阻断该分子的变化可阻断细胞对细胞外信号的阻断该分子的变化可阻断细胞对细胞外信号的反应;反应;在细胞内有确定的靶蛋白分子;在细胞内有确定的靶蛋白分子;可作为别位效应剂作用于靶蛋白分子;可作为别位效应剂作用于靶蛋白分子;不应位于能量代
23、谢途径的中心。不应位于能量代谢途径的中心。第二信使的化学本质第二信使的化学本质l环核苷酸,包括:环核苷酸,包括:cAMP&cGMPl脂类及其衍生物,包括:脂类及其衍生物,包括:DAG、IP3&Cerl无机离子,包括:无机离子,包括:Ca2l气体分子,包括:气体分子,包括:NO、CO&H2S(一)环核苷酸是重要的细胞内第二信使(一)环核苷酸是重要的细胞内第二信使l腺苷酸环化酶(腺苷酸环化酶(AC)和磷酸二酯酶()和磷酸二酯酶(PDE)分)分别催化别催化cAMP的产生和水解。的产生和水解。l鸟苷酸环化酶(鸟苷酸环化酶(GC)和磷酸二酯酶()和磷酸二酯酶(PDE)分)分别催化别催化cGMP的产生和水
24、解。的产生和水解。lGC有有膜结合型膜结合型和和可溶性可溶性两种。两种。(二)脂类也可作为胞内第二信使(二)脂类也可作为胞内第二信使l很多脂类及其衍生物可以作为第二信使,其中很多脂类及其衍生物可以作为第二信使,其中主要的有肌醇三磷酸(主要的有肌醇三磷酸(IP3)和甘油二酯)和甘油二酯(DAG)。由磷脂酰肌醇依赖性磷脂酶)。由磷脂酰肌醇依赖性磷脂酶C(PI-PLC)催化细胞膜上的磷脂酰肌醇二磷酸)催化细胞膜上的磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)水解生成。)水解生成。DAG,IP3的的 功功 能能lIP3:与内质网和肌浆网上的受体结合,促使细:与内质网和肌浆网上的受体结合,促使细胞内胞内 Ca2+释放。
25、释放。lDAG:在磷脂酰丝氨酸和:在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活协同下激活PKC。(三)钙离子在细胞内分分布具有明显的区域特(三)钙离子在细胞内分分布具有明显的区域特征征lCa2是人体内一种重要的第二信使。细胞外液是人体内一种重要的第二信使。细胞外液中中Ca2远高于细胞内液;而细胞内的远高于细胞内液;而细胞内的Ca2约约90储存与内质网和线粒体内。储存与内质网和线粒体内。l细胞质膜细胞质膜钙离子通道开放,引起钙内流;或钙离子通道开放,引起钙内流;或内质网膜内质网膜上的钙离子通道开放,引起钙释放。上的钙离子通道开放,引起钙释放。可使胞液内液局部可使胞液内液局部Ca2浓度发生急剧变化,而浓度发
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