18章作用于心血管系统离子通道药物课件.ppt

1、1Cardiac electrophysiologyThe electrical activity of each excitable cardiac cell can be measured as periodic changes in the electrical potential difference between the inside and outside of the cell.The polarity,amplitude,and pattern of change of this potential difference are determined by the trans

2、port of ions through highly regulated membrane proteins that form a variety of transporters and channels.Both passive and active transport mechanisms are involved.2心肌细胞膜电位离子基础0期：去极期：去极 快快Na内流内流 1期：快速复极化期：期：快速复极化期：K外流外流2期：缓慢复极化期（平台期）：期：缓慢复极化期（平台期）：Ca2+内流，内流，K外流外流3期：快速复极化末期：期：快速复极化末期：K外流外流4期：静息期：排期：静息

3、期：排Na、Ca2+，回摄，回摄K第18章 作用于心血管系统离子通道的药物1.心血管系统离子通道心血管系统离子通道2.作用于心血管系统离子通道的药物作用于心血管系统离子通道的药物4第一节第一节.心血管系统离子通道心血管系统离子通道一一.离子通道研究简史离子通道研究简史电压钳：直接测定膜电流并分析电流的离子成分电压钳：直接测定膜电流并分析电流的离子成分 Hodgkin&keens,1963Nobel Prize膜片钳：记录膜离子单通道电流，可用于直径较小细胞膜片钳：记录膜离子单通道电流，可用于直径较小细胞 Neher&Sakmann,1991Nobel Prize5离子通道离子通道(ion ch

4、annel)：是细胞膜上的一种特殊整是细胞膜上的一种特殊整合蛋白，对某些离子能选择通透，是细胞生物电活动合蛋白，对某些离子能选择通透，是细胞生物电活动的基础。的基础。研究离子通道的意义：研究离子通道的意义：研究膜离子通道的通透机制及各种药物选择性作用于研究膜离子通道的通透机制及各种药物选择性作用于药物的机制，对阐明：药物的机制，对阐明：细胞生物电现象细胞生物电现象(心电、脑电、肌电、胃肠电图）；心电、脑电、肌电、胃肠电图）；疾病的发生原因；疾病的发生原因；疾病的防治有重要意义。疾病的防治有重要意义。6Ion channelsIon-selective channels are members

5、of a closely related family of intrinsic cell membrane proteins.Cardiac electrophysiological behaviour can be adequately described by focusing on open and closed states of channels that are selective for Na+,Ca2+,or K+.78二二.离子通道的分类、特性及生理功能离子通道的分类、特性及生理功能（一）分类（一）分类门控离子通道门控离子通道类别类别开启开启/关闭关闭影响因素影响因素命名依

6、据命名依据备注备注电压门控电压门控膜电位变化膜电位变化以最容易通过以最容易通过的离子命名，的离子命名，如钠、钾、钙如钠、钾、钙离子通道离子通道决定细胞兴奋决定细胞兴奋性、不应期、性、不应期、传导性传导性化学门控化学门控(配体门控配体门控)递质与通道蛋递质与通道蛋白分子上的结白分子上的结合位点结合合位点结合递质或受体递质或受体机械门控机械门控机械牵拉激活机械牵拉激活主要见于触觉主要见于触觉和听觉感受器和听觉感受器非门控离子通道：背景非门控离子通道：背景/漏通道漏通道9（二）特性（二）特性基本特性：基本特性：（1）离子选择性）离子选择性（selective）：）：通道对离子大小的选择性及电荷选择性

7、通道对离子大小的选择性及电荷选择性（2）门控性）门控性（gating）静息态；激活态；失活态静息态；激活态；失活态（3）通透性）通透性（permeation）基本功能：产生细胞生物电现象，与细胞兴奋性直接相关。基本功能：产生细胞生物电现象，与细胞兴奋性直接相关。（三）功能（三）功能10离子通道的特性：离子通道的特性：激活激活activation失活失活inactivation复活复活reactivation 静息关闭（静息关闭（R）closed resting state 开放（开放（O）opened state 失活关闭（失活关闭（I）closed inactive state电压依赖性离子

8、通道的三种状态电压依赖性离子通道的三种状态11S6S1S2S3S4S5NC细胞外细胞外细胞内细胞内PNCPPPPD1D2D3D4细胞外细胞外细胞内细胞内一一.电压门控的离子通道的分子结构与功能关系电压门控的离子通道的分子结构与功能关系电压门控的钠、钙通道电压门控的钠、钙通道 电压感受器（voltagesensor）亚基亚基S4：主导主导S5S6:P区区12电压门控钠通道电压门控钠通道v 钠通道钠通道：选择性允许：选择性允许Na跨膜通过，主要功能是维持细胞膜兴奋性跨膜通过，主要功能是维持细胞膜兴奋性及其传导。（内向）及其传导。（内向）v 主要分布主要分布：心房肌、心室肌细胞和希普系统：心房肌、心

9、室肌细胞和希普系统v 特征特征：（1）电压依赖性：）电压依赖性：去极化达一定水平被激活，产生内向钠电流（去极化达一定水平被激活，产生内向钠电流（INa）；）；达到最大效应后，通道完全失活而闸门关闭达到最大效应后，通道完全失活而闸门关闭（2）激活和失活速度快：）激活和失活速度快：1ms，10ms（3）有特异性激活剂和阻滞剂：）有特异性激活剂和阻滞剂：激活剂激活剂:树蛙毒素树蛙毒素（batrachotoxin，BTX);木藜芦毒素木藜芦毒素grayanotoxin,GTX 阻滞剂阻滞剂:河豚毒素河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）和蛤蚌毒素（）和蛤蚌毒素（saxitoxin，STX)13心

10、肌类钠通道分类心肌类钠通道分类持久（慢）钠通道持久（慢）钠通道瞬时（快）钠通道瞬时（快）钠通道所需电压所需电压较低较低高高失活速度失活速度慢慢快快参与动作电位时程参与动作电位时程动作电位的动作电位的2相平相平台期台期引起电位的引起电位的0期去期去极化极化对对TTX、利多卡因、利多卡因和奎尼丁的敏感浓度和奎尼丁的敏感浓度低浓度低浓度高浓度高浓度14（三）电压门控钙通道（三）电压门控钙通道1.钙通道特征钙通道特征（1）电压依赖性：）电压依赖性：去极化时通道开放所需电压在各类通道不同去极化时通道开放所需电压在各类通道不同（2）激活速度缓慢（）激活速度缓慢（2030ms)（3）对离子选择性较低：）对离

11、子选择性较低：正常状态下能选择性通透正常状态下能选择性通透Ca2+，细胞外，细胞外Ca2+下降时，下降时，也允许也允许Na+通过通过是调节细胞内是调节细胞内Ca2+浓度的主要途径。浓度的主要途径。15钙调控理论Ca2+内流：内流：leak system;VDC/ROC;Na+/Ca2+exchangeCa2+释放：以释放：以Ca2+释释Ca；IP3途径途径Ca2+pump:plasmic membrane;SR membrane 1617L-型钙通道型钙通道CaL二氢吡啶类（二氢吡啶类（DHPs）钙通道阻滞剂选择性阻滞此类钙通道，又称）钙通道阻滞剂选择性阻滞此类钙通道，又称DHPs敏感的钙通道

12、。敏感的钙通道。（1）L-型钙电流是影响心脏兴奋型钙电流是影响心脏兴奋-收缩耦联及血管舒缩的关键环节收缩耦联及血管舒缩的关键环节（2）心脏窦房结的自律性和房室结的传导性也依赖于）心脏窦房结的自律性和房室结的传导性也依赖于CaL18（四）电压门控钾通道（四）电压门控钾通道目前发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通道。目前发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通道。广泛分布于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃肠广泛分布于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃肠道、血液及腺体。道、血液及腺体。在调节细胞的膜电位和兴奋性以及平滑肌舒缩活动中在调节细胞的膜电位和兴奋性以及平滑肌舒缩活动中起重要作用。起重要作用

13、。192021动作电位各时相的电流22第二节作用于心血管系统离子通道的药物第二节作用于心血管系统离子通道的药物一一.作用于钠通道的药物作用于钠通道的药物（钠通道阻滞药）（钠通道阻滞药）局麻药、抗癫痫药和局麻药、抗癫痫药和I类抗心律失常药类抗心律失常药二二.作用于钾通道的药物作用于钾通道的药物 1.钾通道阻滞药钾通道阻滞药 （potassium channel blockers,PCBs)非选择性：四乙基铵（非选择性：四乙基铵（TEA），四氨基吡啶（），四氨基吡啶（4-AP）选择性：磺酰脲类降糖药选择性：磺酰脲类降糖药KATP，新，新III类抗心律失常药类抗心律失常药IKr 2.钾通道开放药钾通

14、道开放药 （potassium channel openers,PCOs)三三.作用于钙通道的药物（钙拮抗药）作用于钙通道的药物（钙拮抗药）23钾通道开放药钾通道开放药PCOs目前合成的钾通道开放药均作用于目前合成的钾通道开放药均作用于KATPPCOs的分类：苯并吡喃类：克罗卡林（苯并吡喃类：克罗卡林（cromakalim）吡啶类：尼克地尔（吡啶类：尼克地尔（nicrandil）嘧啶类：米诺地尔（嘧啶类：米诺地尔（minoxidil）氰胍类：吡那地尔（氰胍类：吡那地尔（pinacidil）苯并噻二嗪类：二氮嗪（苯并噻二嗪类：二氮嗪（diazoxide）硫代甲酰胺类：硫代甲酰胺类：RP25891

15、 1，4二氢吡啶类：尼古地平（二氢吡啶类：尼古地平（nigudipine）通过激活血管平滑肌钾通道，产生降压和舒张平滑肌作用。通过激活血管平滑肌钾通道，产生降压和舒张平滑肌作用。24PCOs的临床应用的临床应用（1）高血压：吡那地尔；米诺地尔）高血压：吡那地尔；米诺地尔开放钾通道，使膜超极化，舒张阻力血管而降压开放钾通道，使膜超极化，舒张阻力血管而降压（2）心绞痛和心梗：尼可地尔）心绞痛和心梗：尼可地尔优先扩冠且能防止优先扩冠且能防止心肌顿抑心肌顿抑、限制梗死面积、模拟缺血预处理。、限制梗死面积、模拟缺血预处理。（3）心肌保护作用）心肌保护作用直接激活缺血心肌直接激活缺血心肌KATP通道，使膜

16、超极化，恢复紊乱的电解质及通道，使膜超极化，恢复紊乱的电解质及电生理平衡，降低能耗，减轻电生理平衡，降低能耗，减轻Ca2+超载和自由基损伤。超载和自由基损伤。（4）充血性心衰：尼可地尔）充血性心衰：尼可地尔（5）其他）其他 扩张脑血管，扩张脑血管，镇咳镇咳2526钙通道阻滞药的作用方式钙通道阻滞药的作用方式频率依赖性或使用依赖性：频率依赖性或使用依赖性：钙通道在单位时间内开放的次数越多（心率越快），维拉帕钙通道在单位时间内开放的次数越多（心率越快），维拉帕米越容易进入细胞，因尔它对钙通道的阻滞作用越强；反米越容易进入细胞，因尔它对钙通道的阻滞作用越强；反之，不易进入细胞，对通道的阻滞作用也越小

17、。之，不易进入细胞，对通道的阻滞作用也越小。27（三）钙通道阻滞药的药理作用（三）钙通道阻滞药的药理作用1.对心脏的作用：对心脏的作用：负性肌力、负性频率、负性传导负性肌力、负性频率、负性传导2.对平滑肌的作用：对平滑肌的作用：舒张舒张3.抗动脉粥样硬化作用：抗动脉粥样硬化作用：a.减少钙内流，减轻Ca2+超载造成的动脉壁损害b.增加血管壁顺应性c.抑制脂质过氧化，保护内皮细胞d.降低细胞内胆固醇水平4.对红细胞和血小板结构和功能的影响对红细胞和血小板结构和功能的影响5.对肾脏功能的影响：对肾脏功能的影响：28Ca通道阻滞药的体内过程：通道阻滞药的体内过程：首过效应，生物利用度较低首过效应，生

18、物利用度较低临床应用临床应用1.高血压高血压2.心绞痛心绞痛3.心律失常心律失常4.脑血管疾病脑血管疾病5.其他其他 支气管哮喘、偏头痛支气管哮喘、偏头痛29心肌顿抑（心肌顿抑（myocardial stunning）：）：短时心肌严重缺血复灌后，尽管心肌供血正常，组短时心肌严重缺血复灌后，尽管心肌供血正常，组织的可逆性损伤得到恢复，但局部心肌收缩功能织的可逆性损伤得到恢复，但局部心肌收缩功能恢复延迟。这一现象称。恢复延迟。这一现象称。心肌冬眠（心肌冬眠（myocardial hibernation）在心肌缺血情况下发生的心肌收缩功能障碍，原因在心肌缺血情况下发生的心肌收缩功能障碍，原因为冠脉流量降低，恢复冠脉供血可使人心肌收缩为冠脉流量降低，恢复冠脉供血可使人心肌收缩功能恢复。功能恢复。