第二章药物设计原理和方法参考课件.ppt

1、第二章药物设计原理和方法l将刚性结构部分引入柔性分子中，使分子整体将刚性结构部分引入柔性分子中，使分子整体或局部成为刚性结构，从而使药效基团固定在或局部成为刚性结构，从而使药效基团固定在有利于与受体结合的特定空间位置，并使整个有利于与受体结合的特定空间位置，并使整个分子处于优势构象状态，以增强类似物的药理分子处于优势构象状态，以增强类似物的药理活性活性NCH3COOC2H5l先导物的二倍先导物的二倍l为另一异构体的六倍为另一异构体的六倍 NCOC2H5CH3NCCH3OC2H5H3CCOCH2CH2ONCH3CH3CH3NOCOCH3H3CH3CCH3NOCOCH3CH3CH3CH3相当于胆碱

2、伸展构象，活性强相当于胆碱伸展构象，活性强 l烃链同系化改变油水分配系数，从而改变了体烃链同系化改变油水分配系数，从而改变了体内的吸收、分布及排泄等性质。内的吸收、分布及排泄等性质。l环的大小改变影响构象优势、改变基团间空间环的大小改变影响构象优势、改变基团间空间的相互关系，干扰与受体的最佳结合。的相互关系，干扰与受体的最佳结合。l环位置异构体改变环电荷分布（芳环）环位置异构体改变环电荷分布（芳环）;影响分影响分子与相应受体的结合。子与相应受体的结合。根据药物代谢的一般原理、规律和对软药设计的要求，这种活性代谢物本身应有药理活性，而且有比较高的氧化态结构更接近最终代谢阶段，因而在呈现药效后，只

3、经过简单一步的体内反应，就会变成低活性或无活性的代谢产物，这样的软药在药代、药效和毒理等方面，有容易控制的特点。日本在“metoo药”的研究上已取得了巨大的成功。3、载体分子应无毒性或无生理活性，且廉价易得。根据药物的代谢机理，使所设计的药物在完成治疗作用后，可按预先规定的代谢途径和可控的代谢速率，只经一步转化就失去活性，断下的碎片无毒或几乎无毒性，并不再在体内产生有害的后续反应，而被迅速排出体外，从而使药物所期望的活性和毒性分开。母体 载体 前药 母体 载体 （无活性）（活性）Which parameters are important?抑菌活性S体强于R体8-128倍。在体内代谢水解游离出

4、原药，可增加与ACE的结合能力而发挥强效作用。利用实体瘤低氧的生理特征，设计抗肿瘤前药可提高其选择性。第二章药物设计原理和方法从引进到模仿，再从模仿到创新，是日本制药工业由弱变强的成功经验。整个分子是先导物的生物电子等排体，结构极相类似由亚甲基相连的双酯前药水解时可释放有毒性的甲醛，某些载体可增加原药分子的手性数而导致活性的改变。从引进到模仿，再从模仿到创新，是日本制药工业由弱变强的成功经验。为此，人们对涉及药效的主要因素，对药物的化学结构进行适当修饰，将其制成前药（prodrugs），以改善药动学行为，可不同程度地克服上述所提及的问题。由于日本重视“metoo药”研究，所以每年上市的新药数增

5、加很快。Parameters能选择性地烷化肿瘤细胞，通过酶促水解失活，其速率可通过选择分子中的取代基R1、R2和Y加以控制，毒性比一般的硬烷化剂低。现在西方上市一个全新结构药物后34年，日本即可上市其“metoo”药。lN甲基、乙基、丙基，活性增强甲基、乙基、丙基，活性增强lN正丁基，无活性正丁基，无活性R=H CH3 C2H5 C3H7nC4H9n去甲阿扑吗啡NOHHOHR选择性的5HT2受体激动剂 NHOHCH2CH2NH2NHCH2CH2NH2O药物在体内的生物转化示意图：RCOOH诺氟沙星将刚性结构部分引入柔性分子中，使分子整体或局部成为刚性结构，从而使药效基团固定在有利于与受体结合的

6、特定空间位置，并使整个分子处于优势构象状态，以增强类似物的药理活性最好选择与母体药物有协同作用的载体。烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体通过易代谢部分附近的立体和电性因素，控制可预测的代谢速率代谢过程不产生高度反应活性的中间体。之后不出数年，一批“metoo药”纷纷上市，其研究费用远低于西咪替丁。利用拼合原理形成的新分子，一般在体外无生物活性，而进入体内后，经相关酶的酶促分解后才能发挥相应的药理作用。结构对称的双1,4二氢吡啶类化合物的活性是硝苯地平的10倍。Parameters优点低成本、活性或生物利用度超过已上市药物有些药物还由于首过效应被代谢破坏，或在转运过程受到有关酶系的攻击，发生

7、降解，使半衰期缩短等等。药物的吸收主要与脂水分配系数有关，对于极性大、脂溶性差的药物，通过结构修饰增加其脂溶性，促进在胃肠道的吸收是前药策略的常用手段。Parameters每一个新颖结构药物问世对其结构进行修饰和改造具有类似作用的药物（模仿药物）由于大多数前药在体内主要经酶（如各种酯酶或酰胺酶）水解而释放原药分子。母体 载体 前药 母体 载体 （无活性）（活性）正常细胞无此过程，故提高了作用选择性。血药浓度较原药可提高8倍。显著增加水溶性（约15mg/mL）和生物利用度，口服给药后经肝脏首过效应消除丙酰基而释放出原药。根据药物代谢的一般原理、规律和对软药设计的要求，这种活性代谢物本身应有药理活

8、性，而且有比较高的氧化态结构更接近最终代谢阶段，因而在呈现药效后，只经过简单一步的体内反应，就会变成低活性或无活性的代谢产物，这样的软药在药代、药效和毒理等方面，有容易控制的特点。t1/2 810minStructural.代谢过程不产生高度反应活性的中间体。用酶系差异的前药设计由于大多数前药在体内主要经酶（如各种酯酶或酰胺酶）水解而释放原药分子。通过引入保护性载体，掩蔽结构中易变化的功能基团，以增强药物的稳定性，尤其是体内代谢稳定性，提高药物的有效血浓1996年又上市了另一个同类药ramosetron母体 载体 前药 母体 载体 （无活性）（活性）分析上述情况的原因，无不与药物的化学结构有关

9、，结构是决定药物的理化性质和与受体结合、发挥疗效的关键。利用拼合原理形成的新分子，一般在体外无生物活性，而进入体内后，经相关酶的酶促分解后才能发挥相应的药理作用。Electronic选择性的5HT2受体激动剂口服给药首过效应严重，生物利用度差。目前临床上应用的药物，其中不少药物存在着各种各样的问题:尽管紫杉醇有良好的抗癌作用，但它的水不溶性（0.首过效应口服给药生物利用度差，分子中的羟基易与葡萄糖醛酸结合而排泄。l一个有机手性分子的所有立体异构体往往都显示出广泛、一个有机手性分子的所有立体异构体往往都显示出广泛、不同的生理活性，而且是不可预测的。不同的生理活性，而且是不可预测的。NFNOCOO

10、HOCH3HNH3Cl抑酶活性：抑酶活性：S-(-)-(-)-体是体是R-(+)-(+)-体的体的9.3倍，是消旋体的倍，是消旋体的1.3倍。抑菌活性倍。抑菌活性S体强于体强于R体体8-128倍。倍。l己烯雌酚己烯雌酚E E型异构体的活性比型异构体的活性比Z Z型异构体强型异构体强1010倍倍OHOHOHOH反式反式(E-型型)顺式顺式(Z-型型)l确定结构复杂的先导分子中的活性必需结构部确定结构复杂的先导分子中的活性必需结构部分，得到结构简单的类似物。即先导分子降解、分，得到结构简单的类似物。即先导分子降解、修饰的某些碎片。修饰的某些碎片。从专利的保护范围可以看出，兰索拉唑与奥美拉唑除了一个

11、氟取代的烷基外，几乎完全相同。德国拜尔到1985年才上市尼莫地平。1996年汽巴嘉基（诺华）即上市了缬沙坦then lipophilicity,hydrophilicity,pKa,and hydrogen bonding will be important.环的大小改变影响构象优势、改变基团间空间的相互关系，干扰与受体的最佳结合。定义将两种药物的结构拼合在一个分子内，或将两者的药效基团兼容在一个分子中，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减少各自的毒副作用；软烷化剂通常可在脂肪酸或芳香酸酯的醇部分碳原子上引入卤原子而得到。用控释内源性物质设计天然软药值得注意的是，在设计增加脂溶性，促

12、进吸收的前药时，同时要保证前药有足够的水溶性，否则口服生物利用度会受到很大影响。显著增加水溶性（约15mg/mL）和生物利用度，口服给药后经肝脏首过效应消除丙酰基而释放出原药。1996年又上市了另一个同类药ramosetron伐他昔布局限性如果实际代谢并不快和有效，转运有特异性，就不能用作药物。有些药物还由于首过效应被代谢破坏，或在转运过程受到有关酶系的攻击，发生降解，使半衰期缩短等等。Distribution药物在体内的生物转化示意图：现在西方上市一个全新结构药物后34年，日本即可上市其“metoo”药。If the moiety replaced is necessary for abso

13、rption,transport,and excretion of the compound根据药物代谢的一般原理、规律和对软药设计的要求，这种活性代谢物本身应有药理活性，而且有比较高的氧化态结构更接近最终代谢阶段，因而在呈现药效后，只经过简单一步的体内反应，就会变成低活性或无活性的代谢产物，这样的软药在药代、药效和毒理等方面，有容易控制的特点。提高药物对靶部位作用选择性；如当年寻找抑制胃酸分泌、治疗消化道溃疡药物时，通过抑制组胺H2受体展开深入研究，花费大量人力物力，历经漫长过程，研制成功了西咪替丁通过引入保护性载体，掩蔽结构中易变化的功能基团，以增强药物的稳定性，尤其是体内代谢稳定性，提高

14、药物的有效血浓帕瑞昔布ABCDE去E环NH3CHOABCD吗吗啡啡吗吗啡啡烃烃类类(那那洛洛啡啡尔尔)作作用用强强4 4倍倍ABD去C环NH3CH3CCH3CH3HO苯苯吗吗喃喃类类（喷喷他他佐佐新新）几几乎乎无无成成瘾瘾性性H3CNCOOC2H5DA去B环 哌哌替替定定镇镇痛痛作作用用为为吗吗啡啡的的1 1/5 5ONH3CHOOHl多肽链螺旋结构中二个连续螺圈的距离为多肽链螺旋结构中二个连续螺圈的距离为5.35。多肽链伸展到最长时相邻二个肽键距离为多肽链伸展到最长时相邻二个肽键距离为3.61。5.385.38NNONO3.617.26.模仿药物模仿药物l每一个新颖结构药物问世每一个新颖结构

15、药物问世对其结构进行修饰对其结构进行修饰和改造和改造具有类似作用的药物（模仿药物）具有类似作用的药物（模仿药物）l省时省钱、不受专利权限制省时省钱、不受专利权限制l开发新药的重要途径之一开发新药的重要途径之一l优点低成本、活性或生物利用度超过已上市药优点低成本、活性或生物利用度超过已上市药物物l据统计，在据统计，在19751994年的年的20年间共上市的年间共上市的1061个个新药中，新药中，“me too”药物就占了药物就占了76%。可见新药。可见新药的模仿性创新一直是新药研究开发的一条主要途的模仿性创新一直是新药研究开发的一条主要途径。径。l这种开发新药的短线策略国外成功的例子很多。这种开

16、发新药的短线策略国外成功的例子很多。l如当年寻找抑制胃酸分泌、治疗消化道溃疡药物时，如当年寻找抑制胃酸分泌、治疗消化道溃疡药物时，通过抑制组胺通过抑制组胺H2受体展开深入研究，花费大量人受体展开深入研究，花费大量人力物力，历经漫长过程，研制成功了西咪替丁力物力，历经漫长过程，研制成功了西咪替丁l之后不出数年，一批之后不出数年，一批“metoo药药”纷纷上市，其研纷纷上市，其研究费用远低于西咪替丁。究费用远低于西咪替丁。l从结构比较可以看出，兰索拉唑是奥美拉唑的结构从结构比较可以看出，兰索拉唑是奥美拉唑的结构类似物，属类似物，属“metoo药药”。l从专利的保护范围可以看出，兰索拉唑与奥美拉唑从

17、专利的保护范围可以看出，兰索拉唑与奥美拉唑除了一个氟取代的烷基外，几乎完全相同。除了一个氟取代的烷基外，几乎完全相同。l说明它是在充分研究奥美拉唑的保护范围基础上，说明它是在充分研究奥美拉唑的保护范围基础上，在不侵犯专利权的前提下进行的专利边缘创新。在不侵犯专利权的前提下进行的专利边缘创新。NOCH3H3CCH3CH2SONNOCH3NOCH2CF3CH3CH2SONNHH奥奥美美拉拉唑唑(A As st tr ra a,1 19 98 88 8年年)兰兰索索拉拉唑唑(武武田田,1 19 99 91 1年年)l 1994年默克上市了第一个血管紧张素受体拮抗剂洛沙坦l1996年汽巴嘉基（诺华）即

18、上市了缬沙坦l1997年史克必成上市了爱普沙坦，山洛菲上市了依布沙坦，武田上市了垻地沙坦，l美国家庭产品公司的tasosatan也完成了期临床，等待批准上市。l现在西方上市一个全新结构药物后现在西方上市一个全新结构药物后34年，日本年，日本即可上市其即可上市其“metoo”药。药。l如葛兰素如葛兰素1990年上市了年上市了5HT3受体阻断剂类止受体阻断剂类止吐药昂丹司琼吐药昂丹司琼l日本即于日本即于1994年上市其年上市其“metoo药药”阿扎司琼阿扎司琼l1996年又上市了另一个同类药年又上市了另一个同类药ramosetronl瑞士山道士公司也于瑞士山道士公司也于1994年上市了年上市了“m

19、etoo药药”托派司琼托派司琼l澳大利亚也于澳大利亚也于1998年上市了多拉司琼年上市了多拉司琼l日本在日本在“metoo药药”的研究上已取得了巨大的成功。的研究上已取得了巨大的成功。l以二氢吡啶类钙拮抗剂为例，自从以二氢吡啶类钙拮抗剂为例，自从1975年上市第一年上市第一个二氢吡啶类钙拮抗剂硝苯地平后，日本即积极研个二氢吡啶类钙拮抗剂硝苯地平后，日本即积极研究结构类似的药物，究结构类似的药物，1981年山之内公司上市了世界年山之内公司上市了世界上第二个二氢吡啶类钙拮抗剂尼卡地平。上第二个二氢吡啶类钙拮抗剂尼卡地平。l德国拜尔到德国拜尔到1985年才上市尼莫地平。此后，从年才上市尼莫地平。此后

20、，从1989年至年至1996年，日本几乎每年上市一个二氢吡啶类钙年，日本几乎每年上市一个二氢吡啶类钙拮抗剂，到拮抗剂，到1997年，全世界共上市二氢吡啶类钙拮年，全世界共上市二氢吡啶类钙拮抗剂抗剂17个，其中日本公司开发的占了将近一半。个，其中日本公司开发的占了将近一半。l由于日本重视由于日本重视“metoo药药”研究，所以每年上研究，所以每年上市的新药数增加很快。市的新药数增加很快。l1984年上市新药数居世界第四，年上市新药数居世界第四，1985年仅次于年仅次于美国居第二位，从美国居第二位，从19861995年，日本每年上市年，日本每年上市新药数居世界首位。新药数居世界首位。l从引进到模仿

21、，再从模仿到创新，是日本制药从引进到模仿，再从模仿到创新，是日本制药工业由弱变强的成功经验。工业由弱变强的成功经验。l“metoo药物药物”研究中使用的主要技术手段多研究中使用的主要技术手段多为运用先导物优化的原理方法和技术。为运用先导物优化的原理方法和技术。l研究先导物性质结构、理化性质、作用机制、研究先导物性质结构、理化性质、作用机制、药效、副作用、毒性的类型和大小、体内过程、药效、副作用、毒性的类型和大小、体内过程、相关代谢物相关代谢物l明确优化目的，确定修饰目标明确优化目的，确定修饰目标l 不足不足针对性优化修饰针对性优化修饰模仿优化前提模仿优化前提l最小修饰原则优先设计先导物仅作微小

22、变化的最小修饰原则优先设计先导物仅作微小变化的类似物，经简单有机反应获得类似物，经简单有机反应获得l运用与先导物相关的生化知识运用与先导物相关的生化知识l经济学评估（合成路线、合成原料）经济学评估（合成路线、合成原料）l非手性改造去掉手性中心又保持活性的设计会非手性改造去掉手性中心又保持活性的设计会减少研究工作量。减少研究工作量。模仿优化原则模仿优化原则l两个相同的或不同的药物经共价键连接，缀合成两个相同的或不同的药物经共价键连接，缀合成新的分子，称为孪药。新的分子，称为孪药。l早在早在19世纪中叶，人们就设计将两个药物的基本世纪中叶，人们就设计将两个药物的基本结构拼合在一个分子中，以期获得毒

23、副作用减少，结构拼合在一个分子中，以期获得毒副作用减少，药理效应增加的新药。药理效应增加的新药。l生物化学、分子药理学和有机合成化学等相关学生物化学、分子药理学和有机合成化学等相关学科的发展，逐渐将这种方法称之为拼合原理科的发展，逐渐将这种方法称之为拼合原理。l定义将两种药物的结构拼合在一个分子内，或将定义将两种药物的结构拼合在一个分子内，或将两者的药效基团兼容在一个分子中，使形成的药两者的药效基团兼容在一个分子中，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减少各自物或兼具两者的性质，强化药理作用，减少各自的毒副作用；或使两者发挥各自的活性，协同地的毒副作用；或使两者发挥各自的活性，协同地完

24、成治疗过程。完成治疗过程。l利用拼合原理形成的新分子，一般在体外无生物利用拼合原理形成的新分子，一般在体外无生物活性，而进入体内后，经相关酶的酶促分解后才活性，而进入体内后，经相关酶的酶促分解后才能发挥相应的药理作用。因此，拼合原理从某种能发挥相应的药理作用。因此，拼合原理从某种意义上讲属前药的范畴。意义上讲属前药的范畴。l同孪药由两个相同药效结构单位或药效基团结同孪药由两个相同药效结构单位或药效基团结合而成。可是对称分子亦可是不对称分子。合而成。可是对称分子亦可是不对称分子。l异孪药由两个不同药效结构单位或药效基团结异孪药由两个不同药效结构单位或药效基团结合而成的孪药称为异孪药。异孪药是不对

25、称分合而成的孪药称为异孪药。异孪药是不对称分子。子。Receptor interactions.二价电子等排体S O CH2定义将两种药物的结构拼合在一个分子内，或将两者的药效基团兼容在一个分子中，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减少各自的毒副作用；通过引入保护性载体，掩蔽结构中易变化的功能基团，以增强药物的稳定性，尤其是体内代谢稳定性，提高药物的有效血浓化学修饰 体内代谢t1/2 810minIf the moiety replaced is involved in a specific with a receptor or enzyme,then all of the para

26、meters except lipid and water solubility will be important.血脑屏障与外周毛细血管的区别是前者含有高活性的水解酶，容易降解来自血液中的药物。1、原药分子与载体的键合一般是共价键，原药与载体的键合部位在体内经酶或非酶反应可被裂解。在某些场合，运用制剂技术可解决一些问题，但有时亦不一定令人满意。最近，酯类前药中常用的新戊酸被证明与某些毒性有关；在体内代谢水解游离出原药，可增加与ACE的结合能力而发挥强效作用。1996年汽巴嘉基（诺华）即上市了缬沙坦疏水性差别大，键角相似，空间排布类似根据药物的代谢机理，使所设计的药物在完成治疗作用后，可按预

27、先规定的代谢途径和可控的代谢速率，只经一步转化就失去活性，断下的碎片无毒或几乎无毒性，并不再在体内产生有害的后续反应，而被迅速排出体外，从而使药物所期望的活性和毒性分开。最好选择与母体药物有协同作用的载体。第二章药物设计原理和方法药物难于进入中枢神经系统，在于机体具有先天保护中枢免受侵害的机制。l孪药的两个药效单位的结合形式，主要有链状孪药的两个药效单位的结合形式，主要有链状结合，相互直接结合和相互重叠结合，间隔基结合，相互直接结合和相互重叠结合，间隔基团可以是单链、聚合物链、芳环等。团可以是单链、聚合物链、芳环等。A+A/BA/BA链状结合A/BA直接结合A A/B相互重叠结合NNH2NHN

28、NHNl两分子的胆碱酯酶抑制剂他克林经两分子的胆碱酯酶抑制剂他克林经7个亚甲基个亚甲基相连接，得到同孪药物，其抗胆碱酯酶活性强相连接，得到同孪药物，其抗胆碱酯酶活性强于他克林于他克林1000倍倍。可认为两个吖啶环以适宜的。可认为两个吖啶环以适宜的距离同时结合于胆碱酯酶活性部位的两个腔内距离同时结合于胆碱酯酶活性部位的两个腔内 NHOOOOH3CNO2H3CCH3OOHNH3CCH3OOCH3O2Nl结构对称的双结构对称的双1,41,4二氢吡啶类化合物的活性是二氢吡啶类化合物的活性是硝苯地平的硝苯地平的1010倍。倍。l阿斯匹林对乙酰氨基酚的拼合阿斯匹林对乙酰氨基酚的拼合NHOCCOCH3OOC

29、OCH3目的：降低毒副作用目的：降低毒副作用l目的目的l避免烟酸颜面潮红、皮肤瘙痒及刺激胃肠避免烟酸颜面潮红、皮肤瘙痒及刺激胃肠等副作用，增强降血脂活性，延长作用时等副作用，增强降血脂活性，延长作用时间。间。ORROROORORORR=CONl目的目的l从不同的环节增强杀菌活性从不同的环节增强杀菌活性SNCH2NOCONHNSOCH2OCOOHCONOCH2CH2FFNNCH3l肼呔嗪与肼呔嗪与受体阻断剂（洛尔类药物）制得的受体阻断剂（洛尔类药物）制得的孪药普齐地洛具有血管扩张和孪药普齐地洛具有血管扩张和受体阻断的双受体阻断的双重作用。重作用。NNHNNH2OOHNHCH3H3CCH3CH3O

30、ONO2OOl非甾体抗炎药长期应用易引起胃肠道溃疡、出血，甚至穿孔非甾体抗炎药长期应用易引起胃肠道溃疡、出血，甚至穿孔等副作用；而等副作用；而NO能抑制胃酸分泌，促进粘液分泌，调节粘能抑制胃酸分泌，促进粘液分泌，调节粘膜血流量，直接促进溃疡愈合。膜血流量，直接促进溃疡愈合。l根据上述原理，在酮洛芬的结构上偶联一个能产生根据上述原理，在酮洛芬的结构上偶联一个能产生NO的部的部分（引入硝酸酯类分（引入硝酸酯类NO供体），制成孪药，所得化合物在体供体），制成孪药，所得化合物在体内释放原药和内释放原药和NO，抗炎活性与原药相当，但胃肠道的副作，抗炎活性与原药相当，但胃肠道的副作用明显小于原药。用明显小

31、于原药。lIrving Langmuir(1919)lGrimm(1925)s Hydride Displacement Lawl电子等排的定义简单地讲，具有相等价电电子等排的定义简单地讲，具有相等价电子的原子或基团称为电子等排体。子的原子或基团称为电子等排体。l一价电子等排体一价电子等排体H X CH3 l二价电子等排体二价电子等排体S O CH2 l三价电子等排体三价电子等排体N=CH=P=l分类分类l经典的生物电子等排体经典的生物电子等排体l非经典的生物电子等排体非经典的生物电子等排体两分子的胆碱酯酶抑制剂他克林经7个亚甲基相连接，得到同孪药物，其抗胆碱酯酶活性强于他克林1000倍。血脑

32、屏障与外周毛细血管的区别是前者含有高活性的水解酶，容易降解来自血液中的药物。1996年又上市了另一个同类药ramosetron目前临床上应用的药物，其中不少药物存在着各种各样的问题:结构差别较大，但疏水性、电性、空间效应等重要参数类似，能产生相似或相反的生理活性。2）有的因为脂溶性太小，不能透过血脑屏障，影响脑部疾病的治疗；整个分子是先导物的生物电子等排体，结构极相类似生物电子等排体凡具有相似的理化性质，又能产生相似或相反的生物活性的原子或基团。丁呋洛尔及其代谢产物t 分别为4、7、12和4小时If the moiety replaced is involved in blocking or

33、aiding metabolism,then the chemical reactivity will be important.血药浓度较原药可提高8倍。有时为了某种特殊要求，常在母体与载体之间加一连体，甚至多个连体，以实现多级生物转化达到作用靶点之目的。每一个新颖结构药物问世对其结构进行修饰和改造具有类似作用的药物（模仿药物）Distribution德国拜尔到1985年才上市尼莫地平。设法降低药物的毒性，与提高它的药理活性同样重要。显著增加水溶性（约15mg/mL）和生物利用度，口服给药后经肝脏首过效应消除丙酰基而释放出原药。然而，并未取得应有的效果。Target Identificati

34、onand ValidationLead IdentificationLead OptimizationPreclinicalDevelopmetClinical DevelopmentBioisosterismShapeElectronic DistributionLipid solutionWater solutionpKaChemical reactivityHydrogen BondingSizeEight ParameterslStructural.If the moiety that is replaced by a bioisostere has a structural rol

35、e in holding other functionalities in a particular geometry,then size,shape,and hydrogen bonding will be important.ShapeHydrogen bindingSizeEight Parameters2.Receptor interactions.If the moiety replaced is involved in a specific with a receptor or enzyme,then all of the parameters except lipid and w

36、ater solubility will be important.ShapeElectronic DistributionpKaChemical reactivityHydrogen BondingSizeEight Parameters3.Pharmacokinetics.If the moiety replaced is necessary for absorption,transport,and excretion of the compound then lipophilicity,hydrophilicity,pKa,and hydrogen bonding will be imp

37、ortant.Lipid solutionWater solutionpKaHydrogen BondingEight Parameters局限性如果实际代谢并不快和有效，转运有特异性，就不能用作药物。母体 载体 前药 母体 载体 （无活性）（活性）由亚甲基相连的双酯前药水解时可释放有毒性的甲醛，某些载体可增加原药分子的手性数而导致活性的改变。RCOOH诺氟沙星1996年又上市了另一个同类药ramosetronWhich parameters are important?Chemical reactivityDistributionReceptor interactions.最好选择与母体药物

38、有协同作用的载体。定义将两种药物的结构拼合在一个分子内，或将两者的药效基团兼容在一个分子中，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减少各自的毒副作用；定义将两种药物的结构拼合在一个分子内，或将两者的药效基团兼容在一个分子中，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减少各自的毒副作用；软烷化剂通常可在脂肪酸或芳香酸酯的醇部分碳原子上引入卤原子而得到。伐他昔布每一个新颖结构药物问世对其结构进行修饰和改造具有类似作用的药物（模仿药物）由于日本重视“metoo药”研究，所以每年上市的新药数增加很快。最好选择与母体药物有协同作用的载体。药物的吸收主要与脂水分配系数有关，对于极性大、脂溶性差的药

39、物，通过结构修饰增加其脂溶性，促进在胃肠道的吸收是前药策略的常用手段。活化的软化合物的设计设法降低药物的毒性，与提高它的药理活性同样重要。1996年又上市了另一个同类药ramosetron为解痉药，是氨基丁酸（GABA）的衍生物，为作用于脊髓的骨骼肌松弛剂、镇静剂。4.Metabolism.If the moiety replaced is involved in blocking or aiding metabolism,then the chemical reactivity will be important.Chemical reactivityEight Parametersla.一

40、价电子等排体一价电子等排体NHHNOOHNHHNOOFH2NSO2NHCONHC4H9H3CSO2NHCONHC4H9ClSO2NHCONHC3H7氨磺丁脲甲磺丁脲氯磺丙脲NNNNCH2NHCONHCHCH2CH2COOHCOOHH2NRR:OH NH2叶酸氨基喋呤（叶酸拮抗剂）l特点特点l疏水性差别大，键角相似，空间排布类疏水性差别大，键角相似，空间排布类似似H2NCOOCH2CH2(C2H5)2H2NCONHCH2CH2N(C2H5)2NSCH2CH2CH2N(CH3)2ClNCH2CH2CH2N(CH3)2CCHCH2CH2(CH3)2COCHCH2CH2(CH3)2氯丙嗪丙咪嗪阿米替林

41、多塞平NS HNNSClNNNN =55=0=0 =55=30=0 =50=30=20尽管紫杉醇有良好的抗癌作用，但它的水不溶性（0.改善药物的不良气味等。一旦呈现作用后，能迅速经一步代谢成无活性的化合物，避免了不良反应。1、原药分子与载体的键合一般是共价键，原药与载体的键合部位在体内经酶或非酶反应可被裂解。方法:利用母体药物和相应载体中的COOH、OH、NH2功能基相互成酯或酰胺等常见的形式 RCOOR，ROOCR，RCONHR，RNHOCR 注意载体部分对母体药物的影响。结构对称的双1,4二氢吡啶类化合物的活性是硝苯地平的10倍。2、前药本身应无活性或活性低于母药，其制备应简单易行。定义将

42、两种药物的结构拼合在一个分子内，或将两者的药效基团兼容在一个分子中，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减少各自的毒副作用；二氢吡啶 吡啶鎓盐为载体的氧化还原转释系统口服生物利用度高，作用时间延长。说明它是在充分研究奥美拉唑的保护范围基础上，在不侵犯专利权的前提下进行的专利边缘创新。经典的生物电子等排体二价电子等排体S O CH2then lipophilicity,hydrophilicity,pKa,and hydrogen bonding will be important.1996年又上市了另一个同类药ramosetron1994年默克上市了第一个血管紧张素受体拮抗剂洛沙坦整个

43、分子是先导物的生物电子等排体，结构极相类似药物在体内的生物转化示意图：Electronic确定结构复杂的先导分子中的活性必需结构部分，得到结构简单的类似物。这类卤代酯是相当弱的烷化剂。SCH2CONHNXCH2OCOCH3COOHOX:S CH2 碳头孢噻吩（稳定性增强）NHCH3CH2SCH2CH2NHCNHCH3SNHCH3CH2SCH2CH2NHCNHCH3NCN甲咪硫胺西咪替丁CH3CH2COOHCFCH3CH2COOHCH3OCH3CH2COOHNCClOCH3OCH3CH2COOHNCClOCH3OCH3CH2COOHNCClOCH3OCH3CH2COOHNCClOCSHOCH3吲

44、哚美辛舒林酸（活性增强）l结构差别较大，但疏水性、电性、空间效应等重要参结构差别较大，但疏水性、电性、空间效应等重要参数类似，能产生相似或相反的生理活性。数类似，能产生相似或相反的生理活性。西咪替丁O(CH3)2NCH2CH2SCH2CH2NHCNHCH3CNO2HNHCH3CH2SCH2CH2NHCNHCH3NCN雷尼替丁COHOpKa 4.2-4.4NCOOHNNNNHpKa 4.9NNNNHN作用强三倍，持续时间长作用强三倍，持续时间长Parameters每一个新颖结构药物问世对其结构进行修饰和改造具有类似作用的药物（模仿药物）采用前药方法，一般可改变药物的药动学行为，但有局限性，因为只

45、有能被特定靶组织中的特异酶转成原来母药的前药，才能获得预期的疗效。由于日本重视“metoo药”研究，所以每年上市的新药数增加很快。血脑屏障与外周毛细血管的区别是前者含有高活性的水解酶，容易降解来自血液中的药物。局限性如果实际代谢并不快和有效，转运有特异性，就不能用作药物。根据药物的代谢机理，使所设计的药物在完成治疗作用后，可按预先规定的代谢途径和可控的代谢速率，只经一步转化就失去活性，断下的碎片无毒或几乎无毒性，并不再在体内产生有害的后续反应，而被迅速排出体外，从而使药物所期望的活性和毒性分开。药物在体内的生物转化示意图：而NO能抑制胃酸分泌，促进粘液分泌，调节粘膜血流量，直接促进溃疡愈合。尽

46、管紫杉醇有良好的抗癌作用，但它的水不溶性（0.而NO能抑制胃酸分泌，促进粘液分泌，调节粘膜血流量，直接促进溃疡愈合。t1/2 810min尽管紫杉醇有良好的抗癌作用，但它的水不溶性（0.1994年默克上市了第一个血管紧张素受体拮抗剂洛沙坦If the moiety replaced is involved in a specific with a receptor or enzyme,then all of the parameters except lipid and water solubility will be important.在前药设计时一般应考虑以下因素由于日本重视“metoo

47、药”研究，所以每年上市的新药数增加很快。药效与毒性的关系，通常用治疗指数（therapeutic index，TI）来表示。结构差别较大，但疏水性、电性、空间效应等重要参数类似，能产生相似或相反的生理活性。第二章药物设计原理和方法方法:利用母体药物和相应载体中的COOH、OH、NH2功能基相互成酯或酰胺等常见的形式 RCOOR，ROOCR，RCONHR，RNHOCR 注意载体部分对母体药物的影响。化学修饰 体内代谢1.1.基本概念基本概念 1958年，年，Albert在描述需要经过生物转化产生药在描述需要经过生物转化产生药理作用的化合物时，提出了前药的概念，即将本理作用的化合物时，提出了前药的

48、概念，即将本身没有生物活性，经生物转化后才显示药理作用身没有生物活性，经生物转化后才显示药理作用的化合物，称为前药。事实上，前药是一种古老的化合物，称为前药。事实上，前药是一种古老的药理现象，早在的药理现象，早在1788年，德国化学家年，德国化学家Hoffman把水杨酸经乙酰化制成其前药把水杨酸经乙酰化制成其前药阿司匹林，以阿司匹林，以降低对胃肠道的刺激性，后者在体内转化为水杨降低对胃肠道的刺激性，后者在体内转化为水杨酸后发挥作用。酸后发挥作用。l随着生命科学的发展和药物设计理论、方法和随着生命科学的发展和药物设计理论、方法和技术日趋完善，人们利用技术日趋完善，人们利用Albert提出的前药概

49、提出的前药概念，有意识地将本来具有生物活性但存在某些念，有意识地将本来具有生物活性但存在某些不足的药物分子，经化学结构修饰，连接一个不足的药物分子，经化学结构修饰，连接一个或数个修饰性载体基团，使之成为前体药物，或数个修饰性载体基团，使之成为前体药物，简称前药。简称前药。前药设计的中心问题是选择恰当的载体和原药中键合载体分子的最适宜官能团，使在生物体内经酶或非酶水解能释放出原药分子，并根据机体组织中酶、受体、pH等条件的差异，使原药的释放有特异性。药物在体内的生物转化示意图：S-(-)-体是R-(+)-体的9.分析上述情况的原因，无不与药物的化学结构有关，结构是决定药物的理化性质和与受体结合、

50、发挥疗效的关键。软类似物结构上与己知的有效药物相似，但存在有特定的代谢敏感点。之后不出数年，一批“metoo药”纷纷上市，其研究费用远低于西咪替丁。丁呋洛尔及其代谢产物t 分别为4、7、12和4小时为此，人们对涉及药效的主要因素，对药物的化学结构进行适当修饰，将其制成前药（prodrugs），以改善药动学行为，可不同程度地克服上述所提及的问题。从引进到模仿，再从模仿到创新，是日本制药工业由弱变强的成功经验。通过引入保护性载体，掩蔽结构中易变化的功能基团，以增强药物的稳定性，尤其是体内代谢稳定性，提高药物的有效血浓3）有的虽能自由转运，遍布全身，但其不仅在期望的靶组织、靶器官起作用，而且亦在非靶