镇痛药优秀课件.pptx
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1、第七章 阿片样镇痛药(Opioid Analgesics)学习要求:学习要求:n掌握盐酸吗啡的结构和性质。掌握盐酸吗啡的结构和性质。n了解吗啡的结构修饰和结构改造了解吗啡的结构修饰和结构改造。n了解吗啡合成代用品的结构类型,掌握哌替了解吗啡合成代用品的结构类型,掌握哌替啶的结构、性质和药效。啶的结构、性质和药效。n了解镇痛药的构效关系和受体学说(简介了解镇痛药的构效关系和受体学说(简介)n镇痛药选择性抑制痛觉中枢,可使疼痛减轻或消除,这类镇痛药选择性抑制痛觉中枢,可使疼痛减轻或消除,这类药作用于阿片受体,故称为阿片样镇痛药。由于存在麻醉药作用于阿片受体,故称为阿片样镇痛药。由于存在麻醉性副作用
2、,又称麻醉性镇痛药。性副作用,又称麻醉性镇痛药。镇痛药分类镇痛药分类 根据来源不同,可分为三大类根据来源不同,可分为三大类:n 从植物中提出的从植物中提出的生物碱类,生物碱类,如吗啡,是从阿片中提出的生如吗啡,是从阿片中提出的生 物碱的主要成分。物碱的主要成分。n 合成及半合成合成及半合成镇痛药,通过对吗啡的结构进行简化和修饰镇痛药,通过对吗啡的结构进行简化和修饰而发展起来的。而发展起来的。n 内源性阿片样肽类内源性阿片样肽类。第七章 阿片样镇痛药(Opioid Analgesics)n成瘾性:成瘾性:本类药物多数在连续反复应用时,可产生耐本类药物多数在连续反复应用时,可产生耐药性和成瘾性,一
3、旦停药会出现戒断综合症。药性和成瘾性,一旦停药会出现戒断综合症。n镇痛药的管理:镇痛药的管理:依据国家颁布的麻醉药品管理条例进行管理。依据国家颁布的麻醉药品管理条例进行管理。第七章 阿片样镇痛药(Opioid Analgesics)第七章第七章 阿片样镇痛药(阿片样镇痛药(Opioid AnalgesicsOpioid Analgesics)第一节第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂吗啡及相关的阿片样激动剂 一、阿片生物碱类一、阿片生物碱类 罂粟罂粟 阿片是罂粟未成熟的浆果中浆汁的干燥物阿片是罂粟未成熟的浆果中浆汁的干燥物阿片中含有阿片中含有吗啡吗啡 10-20%可待因可待因 4%蒂巴因蒂巴因 0
4、.8%第七章 镇痛药(Analgesics)第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂一、阿片生物碱类n自古人们就知道阿片(自古人们就知道阿片(Opium)有镇痛止咳有镇痛止咳等功效,并在等功效,并在1805年德国人年德国人Sertirner从阿片从阿片中提取分离得到纯品吗啡(中提取分离得到纯品吗啡(Morphine)。)。n吗啡是一种具有悠久吗啡是一种具有悠久药用历史的镇痛药,在药用历史的镇痛药,在1925年阐明了吗啡的年阐明了吗啡的结构。结构。1952年全合成年全合成的成功得到了证实的成功得到了证实。第七章 镇痛药(Analgesics)第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂一、阿片生物碱类n吗啡(吗啡(
5、Morphine)最大的缺点:最大的缺点:容易成瘾和抑制呼吸中枢容易成瘾和抑制呼吸中枢吗啡分子的结构吗啡分子的结构n 左旋体吗啡作用于左旋体吗啡作用于u阿片受体,阿片受体,有镇痛、镇咳等生理活性有镇痛、镇咳等生理活性.n 右旋体无镇痛及其他生理活右旋体无镇痛及其他生理活性。性。n吗啡分子的结构:吗啡分子的结构:吗啡分子是由吗啡分子是由5个环稠和而成个环稠和而成,A、B、C、D、E环;环;吗啡的镇痛活性与这种构象严格相关吗啡的镇痛活性与这种构象严格相关。C5、C6、和和C14上的氢与乙胺链上的氢与乙胺链(D环,成椅式构象)环,成椅式构象)成顺式成顺式;B/C环互成顺式;环互成顺式;C/D环互成反
6、式;环互成反式;C/E环互成顺式;环互成顺式;A环与环与B、C、E均成顺式。也均成顺式。也就是说乙胺链是突出于其他环平就是说乙胺链是突出于其他环平面之上的。面之上的。ABCDE盐酸吗啡(盐酸吗啡(Morphine Hydrochloride)化学名:化学名:(5,6)-7,8-二脱氢二脱氢-4,5-环氧环氧-17-甲基吗啡喃甲基吗啡喃-3,6-二醇二醇盐酸盐三水合物盐酸盐三水合物(5,6)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorphinan-3,6-diol hydrochloride trihydrate 第七章 镇痛药(Analgesics)第一节 吗啡及
7、相关的阿片样激动剂 一、阿片生物碱类吗啡及其盐的性质:吗啡及其盐的性质:n盐酸吗啡为白色有丝光的针状结晶或结晶性粉末,无臭,盐酸吗啡为白色有丝光的针状结晶或结晶性粉末,无臭,味苦,能溶于水,极易溶于沸水,略溶于乙醇和甘油,味苦,能溶于水,极易溶于沸水,略溶于乙醇和甘油,几乎不溶于氯仿或醚。因分子中具有几乎不溶于氯仿或醚。因分子中具有5个手性碳,具左个手性碳,具左旋性,旋性,mp.约为约为200,熔融同时分解。,熔融同时分解。第七章 镇痛药(Analgesics)第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂一、阿片生物碱类n吗啡及其盐的性质:吗啡及其盐的性质:n不稳定,易被氧化不稳定,易被氧化稳定性与溶液的
8、稳定性与溶液的pH有关有关n酸性条件下稳定(酸性条件下稳定(pH=4最稳定)最稳定)n中性或碱性条件下容易氧化(日光、重金属起催化作用)中性或碱性条件下容易氧化(日光、重金属起催化作用)吗啡及其盐的性质:吗啡及其盐的性质:n分子重排:分子重排:吗啡的镇痛活性与这种构象严格相关。二、k受体激动剂的构效关系因为药物与受体的结合是专一的、紧密契合的,好像钥匙和锁一样。化学名:(5,6)-7,8-二脱氢-4,5-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-醇磷酸盐半水合物。吗啡镇痛作用强,但易成瘾并有抑制呼吸中枢的副作用。C3上一个酚羟基可酰化、醚化(烷基化)、酯化;枸橼酸芬太尼(fentanyl cit
9、rate)它们均是u受体激动剂。Tyr1-Gly2间的肽键易被氨肽酶断裂,吗啡是一种具有悠久药用历史的镇痛药,在1925年阐明了吗啡的结构。吗啡是一种具有悠久药用历史的镇痛药,在1925年阐明了吗啡的结构。盐酸哌替啶(Pethidine Hydrochloride一、受体激动剂的构效关系阿片受体模型目前研究很少。第三节 内源性阿片样肽类吗啡及其盐的性质:吗啡及其盐的性质:n与亚硝酸钠反应:与亚硝酸钠反应:酸性条件酸性条件 Morphine NaNO2,NH3H2O 碱性碱性 黄棕色黄棕色n此反应可用于检查此反应可用于检查Codeine中的杂质,因中的杂质,因Codeine 不发生该反应不发生该
10、反应 吗啡(吗啡(morpine)的体内代谢)的体内代谢n吗啡为吗啡为阿片阿片受体激动剂,为中枢神经系统抑制。受体激动剂,为中枢神经系统抑制。具有具有镇静、镇痛、镇咳及抑制肠蠕动的作用。临床主要用镇静、镇痛、镇咳及抑制肠蠕动的作用。临床主要用作镇痛药。用于严重创伤和战伤引起的急性瑞同锐痛,作镇痛药。用于严重创伤和战伤引起的急性瑞同锐痛,还可作麻醉辅助药。还可作麻醉辅助药。n本品的主要毒副作用是连续使用可产生成瘾性,依赖性,连续使用可产生成瘾性,依赖性,一旦停药可产生戒断综合症。一旦停药可产生戒断综合症。n纳洛酮为纳洛酮为阿片阿片受体拮抗剂用于解救阿片类药物的中毒。受体拮抗剂用于解救阿片类药物的
11、中毒。磷酸可待因(磷酸可待因(codeine phosphate)化学名:(化学名:(5,6)-7,8-二脱氢二脱氢-4,5-环氧环氧-3-甲甲氧基氧基-17-甲基吗啡喃甲基吗啡喃-6-醇磷酸盐半水合物。醇磷酸盐半水合物。性状:性状:稳定性:稳定性:制备:制备:nC3上一个酚羟基上一个酚羟基可酰化、可酰化、醚化(烷基化)、酯化;醚化(烷基化)、酯化;二、早期对吗啡的结构修饰二、早期对吗啡的结构修饰吗啡分子中可被修饰的部位:吗啡分子中可被修饰的部位:n C6上一个醇羟基上一个醇羟基(仲醇)可(仲醇)可酯化、醚化、氧化;酯化、醚化、氧化;n C7-C8之间有双键之间有双键可被还原可被还原n C4-
12、C5之间有一氧桥之间有一氧桥可断链可断链n N17上一个甲基上一个甲基可被替换。可被替换。n可修饰部位的改变也改变吗啡的活性。可修饰部位的改变也改变吗啡的活性。n1)C3位酚羟基烷基化,通常导致镇痛活性降低位酚羟基烷基化,通常导致镇痛活性降低。如:可待因(如:可待因(Codeine,7-3)和乙基吗啡和乙基吗啡(Ethylmorphine,7-4),其镇痛作用是吗啡的其镇痛作用是吗啡的1/10,成瘾性较小,临床主要,成瘾性较小,临床主要用于镇咳。用于镇咳。n2)C6位醇羟基烷基化镇痛作用位醇羟基烷基化镇痛作用增强,但毒性增强,增强,但毒性增强,不能药用。不能药用。如异可待因如异可待因n 3)C
13、3位酚羟基,位酚羟基,C6位醇羟基都位醇羟基都酯化,则镇痛作用强于吗啡。但更酯化,则镇痛作用强于吗啡。但更易于成瘾。易于成瘾。如海洛因如海洛因(Heroin,7-6),C3、C4都用乙酸酯化而得。镇痛都用乙酸酯化而得。镇痛作用强于吗啡。作用强于吗啡。海洛因海洛因1874年上市,由于较吗啡更易成瘾,而被定为禁年上市,由于较吗啡更易成瘾,而被定为禁用的毒品。用的毒品。第七章 镇痛药(Analgesics)第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂二、早期对吗啡的结构修饰早期对吗啡的结构修饰n4)C7-C8双键氢化还原,双键氢化还原,6位醇羟基氧化成酮位醇羟基氧化成酮得到氢吗得到氢吗啡酮啡酮(Hydromor
14、-phinone,7-7),镇痛作用为镇痛作用为Morphine的的8-10倍。倍。n 还有羟吗啡酮(还有羟吗啡酮(Oxycodone,7-8),),是氢吗啡酮分子中的是氢吗啡酮分子中的14位引入羟基得到。镇痛作用强于位引入羟基得到。镇痛作用强于吗啡,但毒副作用也增强。吗啡,但毒副作用也增强。第七章 镇痛药(Analgesics)第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂二、早期对吗啡的结构修饰早期对吗啡的结构修饰n氢吗啡酮氢吗啡酮3位酚羟基甲基化位酚羟基甲基化得氢可酮(得氢可酮(Hydrocodone,7-9););n羟吗啡酮的羟吗啡酮的3位酚羟基甲基位酚羟基甲基化得氢考酮(化得氢考酮(Oxycodo
15、ne,7-10),),两种药物的镇痛作两种药物的镇痛作用弱吗啡用弱吗啡 5)6)n阿片受体的部分激动阿片受体的部分激动剂剂(拮抗占据优势)。(拮抗占据优势)。哌啶类药物的镇痛活性与其构象有关苯环处于平伏键的构象是哌啶类药物镇痛的活性构象。1-甲基-4-苯基-4-氰基哌啶左旋Morpine 具有镇痛和镇 咳的活性第三节内源性阿片样肽类盐酸纳洛酮(Naloxone Hydrochloride)在生理pH下,哌啶环上N原子被质子化而带正电第七章 镇痛药(Analgesics)第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂一、阿片生物碱类A环与B、C、E均成顺式。同时根据波谱学和量子化学的研究表明,正电荷也分布在与
16、N相连的C原子上。内啡肽这个术语(名词)通用于任何一种内源性阿片样物质,包括脑啡肽、强啡肽,-内啡肽等。可口服,以其盐酸盐供用,但首过效应大,生物利用度仅为20%-50%。第三节 内源性阿片样肽类盐酸吗啡(Morphine Hydrochloride)第三节内源性阿片样肽类第七章 镇痛药(Analgesics)第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂二、早期对吗啡的结构修饰早期对吗啡的结构修饰n只有只有N-苯乙基去甲吗啡(苯乙基去甲吗啡(7-11)例外,)例外,其镇痛作用其镇痛作用为吗啡的为吗啡的14倍倍n总结:总结:对吗啡分子结构改造后获取的药物,一般来讲镇痛对吗啡分子结构改造后获取的药物,一般来讲
17、镇痛活性与毒性相平行活性与毒性相平行 nMorpine的光学异构体中哪的光学异构体中哪个具有生理活性个具有生理活性?nMorpine分子可以修饰的基分子可以修饰的基团有哪些团有哪些?左旋左旋Morpine 具有镇痛和镇具有镇痛和镇 咳的活性咳的活性Morpine分子可以修饰的部位分子可以修饰的部位:n吗啡镇痛作用强,但易成瘾并有抑制呼吸中枢的副作用。吗啡镇痛作用强,但易成瘾并有抑制呼吸中枢的副作用。1929年开始,对吗啡分子进行结构简化,找出有效结构年开始,对吗啡分子进行结构简化,找出有效结构部分,发展了合成镇痛药。部分,发展了合成镇痛药。第七章 镇痛药(Analgesics)第一节 吗啡及相
18、关的阿片样激动剂三、合成镇痛药(三、合成镇痛药(u受体激动剂)受体激动剂)合成镇痛药合成镇痛药(u受体激动剂)按化学结构主要为六类:受体激动剂)按化学结构主要为六类:(一)吗啡喃类(一)吗啡喃类(二)苯吗啡喃类(二)苯吗啡喃类(三)(三)哌啶类(包括哌啶类(包括4-苯基哌啶、苯基哌啶、4-苯氨基哌啶类)苯氨基哌啶类)(四)氨基酮类(四)氨基酮类(五)氨基四氢萘类(五)氨基四氢萘类(六)环己烷衍生物(六)环己烷衍生物(一)吗啡喃类(一)吗啡喃类n吗啡化学结构中去掉吗啡化学结构中去掉4,5醚链之后称为吗啡喃。醚链之后称为吗啡喃。nN-甲基吗啡喃甲基吗啡喃(N-Methylmorphinan,7-3
19、0),镇痛镇痛作用弱,在其作用弱,在其结构中引入结构中引入3-羟基,左旋体羟基,左旋体左非诺左非诺(levorphnol,7-31),镇痛效果是吗啡的镇痛效果是吗啡的4倍。倍。它们均它们均是是u受体激动剂。受体激动剂。N-甲基吗啡喃甲基吗啡喃左非诺左非诺镇痛活性是吗啡的镇痛活性是吗啡的4倍倍(一)第七章 镇痛药(Analgesics)第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂三、合成镇痛药(三、合成镇痛药(u受体激动剂)受体激动剂)(二二)苯吗喃类苯吗喃类化学结构为吗啡喃分子中进一步去除化学结构为吗啡喃分子中进一步去除C环。环。但但C环裂开后需在原处保留小的烷基作为环环裂开后需在原处保留小的烷基作为环C
20、的残的残基,保持与吗啡相似的构型,这样镇痛作用增强。基,保持与吗啡相似的构型,这样镇痛作用增强。n 喷他佐辛(喷他佐辛(Pentazocine,镇痛新,镇痛新,7-34),),为为u受受体的弱拮抗剂,体的弱拮抗剂,k受体激动剂,具激动受体激动剂,具激动-拮抗双重作拮抗双重作用,成瘾性很小。用,成瘾性很小。同类药物还有:非那左辛和氟痛新。同类药物还有:非那左辛和氟痛新。P176苯吗喃类镇痛药的结构仍然有与吗啡相似的构象。苯吗喃类镇痛药的结构仍然有与吗啡相似的构象。C环的环的残基以残基以键连接,在键连接,在B环的环平面之下,既保持了环的环平面之下,既保持了B/D环环互成反式,也即乙胺基链凸出整个环
21、平面。互成反式,也即乙胺基链凸出整个环平面。喷他佐新喷他佐新非那左新非那左新氟痛新氟痛新 对氟丁酰苯 第七章 镇痛药(Analgesics)第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂三、合成镇痛药(受体激动剂)它们均是u受体激动剂。那么人们期待通过对阿片样肽类的结构改造,如增强其稳定性,避免被体内酶解,开发出无耐受性和无依赖性的肽类镇痛药。第三节 内源性阿片样肽类(2)A.右旋体无镇痛及其他生理活性。Tyr1-Gly2间的肽键易被氨肽酶断裂,镇痛作用约为吗啡的110,但较吗啡多用()第七章 镇痛药(Analgesics)第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂二、早期对吗啡的结构修饰受体激动剂、受体激动剂即我们
22、前面叙述的吗啡样镇痛药物,目前已用于临床。第二节 阿片样拮抗剂和阿片样激动剂/拮抗剂第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂 一、阿片生物碱类吗啡分子中可被修饰的部位:Gly3-Phe4间的肽链易被脑啡肽酶水解等等。1)C3位酚羟基烷基化,通常导致镇痛活性降低。(二二)(三)哌啶类(三)哌啶类(Piperidines)1939年在研究类似阿托品的解痉药中,发现年在研究类似阿托品的解痉药中,发现哌替啶(度冷哌替啶(度冷丁,丁,Pethidine,Dolantin,)不但有解痉作用,还有镇痛作用,不但有解痉作用,还有镇痛作用,结构也较吗啡简单,可以看作是吗啡结构也较吗啡简单,可以看作是吗啡A、D环类似物(
23、环类似物(7-12、7-13)。)。n分析比较哌替啶和吗啡的结构分析比较哌替啶和吗啡的结构化学结构有化学结构有相似的地方相似的地方但哌替啶的结构简化但哌替啶的结构简化哌替啶与吗啡一样为典型的哌替啶与吗啡一样为典型的u受体激动剂,镇痛作用为受体激动剂,镇痛作用为吗啡的吗啡的1/61/8,成瘾性比吗啡低。成瘾性比吗啡低。n在哌啶环的在哌啶环的3位上引入甲基得到:位上引入甲基得到:哌替啶 阿法罗定 倍他罗定 (Prodine,7-14)(Prodine,7-15)阿法罗定(阿法罗定(Prodine,7-14)镇痛作用与吗啡相当,镇痛作用与吗啡相当,起效快,作用时间短,产物收率高,应用于临床。起效快,
24、作用时间短,产物收率高,应用于临床。倍他罗定(倍他罗定(Prodine,7-15)镇痛作用强于吗啡镇痛作用强于吗啡5倍。倍。n当哌替啶结构中哌啶环上的当哌替啶结构中哌啶环上的N甲基以较大的基团取甲基以较大的基团取代时,可使镇痛作用增强。代时,可使镇痛作用增强。匹米诺定 (Piminodine,去痛定)在苯基和哌啶之间插入在苯基和哌啶之间插入N原子,得到原子,得到4-苯胺基哌啶类,镇痛苯胺基哌啶类,镇痛作用更强。作用更强。其中其中芬太尼(芬太尼(fentany,7-18)镇痛作用比吗镇痛作用比吗啡强啡强80-100倍。倍。芬太尼(fentany,7-18)n 在芬太尼的哌啶环上引入小的烷基或烷氧
25、基团(在芬太尼的哌啶环上引入小的烷基或烷氧基团(4,4二取代的哌啶衍生物),二取代的哌啶衍生物),1位引入杂环,镇痛作用位引入杂环,镇痛作用更好。更好。如如阿芬太尼(阿芬太尼(Alfentanil,7-20)和舒芬太尼和舒芬太尼(Sufentanil,7-21)阿芬太尼(Alfentanil,7-20)舒芬太尼(Sufentanil,7-21)第七章 镇痛药(Analgesics)第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂三、合成镇痛药(三、合成镇痛药(u受体激动剂)受体激动剂)(三)哌啶类(三)哌啶类(Piperidines)典型代表药物典型代表药物n哌啶类(哌啶类(u受体激动剂)受体激动剂)n盐酸哌
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