隋忠国基因导向的个体化用药在我院的开展教学课件.ppt

1、隋忠国基因导向的个体化用药在我院的开展Preventive 预防预防participatory 参与参与Personalized 个体化个体化P1P2P4P3Predictive 预测预测u疾病率疾病率DNA 序列序列u定期体检定期体检u生活方式的改变和生活方式的改变和避免危险因素避免危险因素u疫苗疫苗u疗养疗养u重点在提前干预重点在提前干预u根据个体的独特遗根据个体的独特遗传变异传变异,选择合适药物选择合适药物和合适的剂量，开发和合适的剂量，开发针对独特遗传变异人针对独特遗传变异人群的药物群的药物u病人了解疾病并病人了解疾病并 参与用药选择参与用药选择个体化用药需要考虑的因素药物基因多态性基

2、因多态性基因多态性(SNP)药物靶标相关基因药物靶标相关基因 药物转运体药物转运体 药物代谢动力学药物代谢动力学个体药物效应的差异个体药物效应的差异 药物代谢酶药物代谢酶 药物效应动力学药物效应动力学一、我院个个体化给药开给药开展概况概况目前开展工作目前开展工作2012.9.52012.9.5成立中南大成立中南大学学湘雅湘雅医学检验医学检验所所青岛青岛分中心分中心 本检验所汇集了中南大学湘雅一流的专业技术力量与高端本检验所汇集了中南大学湘雅一流的专业技术力量与高端医疗资源，整合了个体化医学倡导者工程院院士周宏灏领医疗资源，整合了个体化医学倡导者工程院院士周宏灏领衔的个体化医学研究团队，为社会提

3、供权威的常规医学检衔的个体化医学研究团队，为社会提供权威的常规医学检测服务测服务 目前专业于基因导向肿瘤、糖尿病、高血压、心脑血管疾目前专业于基因导向肿瘤、糖尿病、高血压、心脑血管疾病等个性化药物治疗的临床研究、应用和推广病等个性化药物治疗的临床研究、应用和推广测测序序仪仪生物安全生物安全柜柜基因芯片基因芯片检测仪检测仪个体化给药个体化给药治疗药物监测：承担胶东半岛绝大多数的免疫抑制剂、抗癫治疗药物监测：承担胶东半岛绝大多数的免疫抑制剂、抗癫 痫药等的血药浓度监测，每年监测人数达痫药等的血药浓度监测，每年监测人数达4000 余例次余例次 根据监测结果进行个体化给药指导服务根据监测结果进行个体化

4、给药指导服务测定9种维生素：VitA、VitB1、VitB2、VitB6、VitB9、VitB12、VitC、VitD、VitE 维生素检测仪的引进与维生素治疗的个体化维生素检测仪的引进与维生素治疗的个体化主要开展项目主要开展项目肿瘤肿瘤基因基因检测与个检测与个体化用体化用药药2药物代谢酶药物代谢酶基因基因检测与个检测与个体化用体化用药药1痛风病痛风病基因基因检测与个检测与个体化用体化用药药4乙肝病毒乙肝病毒基因基因检测与个检测与个体化用体化用药药3具体的检测项目具体的检测项目具体的具体的检测项检测项目目药药物物 项项目名目名称称 临临床意床意义义*治治疗疗建建议议*标标本本 报报告告时间时间

5、 11受体阻受体阻断药断药 1肾上腺素受体基因多态型 预测疗效 不同基因型的患者，对美托洛尔的反应不同，应根据1肾上腺素受体不同的单倍型，调整剂量或换药 血液 3个工作日 CYP2D6 基因多态型 预测疗效和毒副作用 基因突变的患者，疗效降低，毒副作用增强；建议降低剂量或换药 血液 3个工作日 利尿利尿药药 NPPA基因多态型 预测疗效 基因突变患者，对利尿药的反应敏感，治疗作用好；突变患者建议使用利尿药 血液 3个工作日 钙钙离子拮抗离子拮抗剂剂 NPPA基因多态型 预测疗效 基因突变患者，对钙离子拮抗剂的反应差，治疗作用降低；而非突变患者，使用钙离子拮抗剂，治疗作用好；非突变患者，建议使用

6、钙离子拮抗药 血液 3个工作日 CYP3A5 基因多态型 预测疗效 基因突变患者，药效降低，建议增加剂量或换药 血液 3个工作日 他汀他汀类药类药物物 HMGCR 基因多态型 预测疗效 突变患者，疗效增加；突变患者中，建议使用该药 血液 3个工作日 SLCO1B1 基因多态型 预测毒 副作用 在基因突变的患者中，建议降低用药剂量或换用其它降脂药物 血液 3个工作日 ApoE 基因多态性 预测疗效 ApoE存在多种等位基因型，不同的等位基因型对他汀类疗效的反应不一；建议根据不同基因型调整他汀的给药剂量或者换用其它的降脂药物 血液 3个工作日 心衰治心衰治疗药疗药物物 1肾上腺素受体基因多态型 预

7、测疗效 基因突变患者，在使用心衰治疗药物后，疗效和预后均较好；在非突变患者中，建议加大心衰治疗药物的剂量 血液 3个工作日 突变患者，对该类药物具有较高的敏感性，建议使用该类药物共创造近400万的经济效益CT、TT 基因型可以导致酶活性显著下降，而酶活性降低的患者更易发生MTX 相关的毒副反应我院开展HLA-B基因检测基因突变患者，对利尿药的反应敏感，治疗作用好；participatoryCT、TT 基因型可以导致酶活性显著下降，而酶活性降低的患者更易发生MTX 相关的毒副反应此两基因突变患者，对该类药物具有较高的敏感性，建议使用该类药物Intracellular扩大检测涉及的药品范围共创造近

8、400万的经济效益TKI（吉非替尼，厄洛替尼）ApoE存在多种等位基因型，不同的等位基因型对他汀类疗效的反应不一；我院开展PSORS1C1基因检测长期应用核苷类似物可出现与药物相关的耐药变异，不同抗病毒药物应用后发生的耐药变异主要集中于DNA多聚酶的P区突变患者，对该类药物具有较高的敏感性，建议使用该类药物在非突变患者中，建议加大心衰治疗药物的剂量Trimipramine1肾上腺素受体基因多态型0=其他ACEIACEI类药类药物物 ACE ACE 基因多基因多态态型型 预测疗预测疗效效 ACEACE野生野生纯纯合子基因携合子基因携带带患者患者对对依那普利、依那普利、咪咪达达普利的敏感性高于普利

9、的敏感性高于贝贝那普利和福辛普利，建那普利和福辛普利，建议优议优先使用依那普利和先使用依那普利和咪达咪达普利；普利；杂杂合子基因合子基因携携带带患者患者对对各各种种ACEACE抑制抑制剂剂的敏感性相差不大，的敏感性相差不大，可根据可根据临临床具体情床具体情况况加以加以选择选择；突；突变纯变纯合子基合子基因携因携带带患者患者对贝对贝那普利和福辛普利的敏感性高那普利和福辛普利的敏感性高于依那普利、于依那普利、咪达咪达普利，建普利，建议优议优先使用先使用贝贝那普那普利和福辛普利。此外，利和福辛普利。此外，ACE ACE 野生野生纯纯合子基因合子基因携携带带患者患者还对还对AT1AT1受体阻受体阻断药

10、断药依依贝贝沙坦敏感，沙坦敏感，建建议议使用使用 血液血液 3 3个个工作日工作日 AT1AT1受体阻受体阻断药断药（洛沙坦、（洛沙坦、缬缬沙沙坦、厄坦、厄贝贝沙坦沙坦 CYP2C9基因多态型 预测疗效和毒副作用 野生型纯合子基因携带患者建议使用常规剂量洛沙坦、缬沙坦和厄贝沙坦；突变型杂合子基因携带患者和突变型纯合子基因携带患者不推荐使用洛沙坦，使用其它AT1手提阻断时采用低剂量，以防出现低血压等毒副反应 血液 3个工作日 硝酸甘油硝酸甘油 ALDH2 基因多态性 预测疗效 突变导致酶活性降低，硝酸甘油生物转化成NO经少，疗效降低；建议根据基因性的不同调整给药剂量。血液 3个工作日 氯吡氯吡格

11、雷格雷 CYP2C19基因多态型 预测疗效 基因突变患者，建议增加剂量，以达到预期疗效 血液 3个工作日 华华法林法林 CYP2C9预测疗效和不良反应 突变患者，酶活性降低，建议降低药物使用剂量 血液 3个工作日 VKORC1 预测不良反应 该基因的突变导致对华法林敏感性增加，必须降低剂量以防不良反应 血液 3个工作日 药药物物 项项目名目名称称 临临床意床意义义*治治疗疗建建议议*送送检标检标本本报报告告时间时间磺磺脲类脲类（甲（甲苯苯磺丁磺丁脲脲格列格列吡嗪吡嗪格列美格列美脲脲格列格列喹酮喹酮格列本格列本脲脲）CYP2C19 基因多态性 预测疗效和毒副作用 突变患者，酶活性降低，建议降低用

12、药剂量 血液 3个工作日 TCF1 基因多态性预测疗效 突变患者，对该类药物具有较高的敏感性，建议使用该类药物 血液 3个工作日 KCNJ11和ABCC8 基因多态性 预测疗效 此两基因突变患者，对该类药物具有较高的敏感性，建议使用该类药物 血液 3个工作日 TCF7L2基因多态性 预测疗效 基因突变患者，治疗成功率降低，建议换药 血液 3个工作日 双胍类双胍类（二甲（二甲双胍双胍苯苯乙乙双胍双胍）OCT1 预测疗效 基因突变，导致转运功能降低，该类药物清除率变慢，降糖效应减弱；在突变患者中，建议加大用药剂量或换药 血液 3个工作日 OCT2 预测疗效 基因突变，导致转运功能降低，该类药物经肾

13、清除减慢，降糖效应增加；建议降低用药剂量 血液 3个工作日 噻唑烷噻唑烷二二酮类酮类（曲格列（曲格列酮酮罗罗格列格列酮酮吡吡格列格列酮酮）apMl 预测疗效 脂连素基因的多态性对该类药物的药效学结果可产生显著影响；在使用该类药物时，建议根据不同的基因型调整剂量 血液 3个工作日 PPARr 预测疗效和毒副作用 基因突变患者，药物敏感性增加，降糖作用增强，同时毒副作用增加；建议降低用药剂量或换药 血液 3个工作日 氯氯茴茴苯苯酸酸类类（瑞格列奈（瑞格列奈那格列奈）那格列奈）SLCO1B1预测疗效和毒副作用 基因突变导致该基因转运作用降低，该来药物代谢清除速率减慢，降糖效应增强，同时毒副作用也有可

14、能增加；建议在突变患者中，降低该类药物的用药剂量 血液 3个工作日 我院开展的检测案例检测报告涉及基因涉及基因序数序数基因基因检测量检测量序数序数基因基因检测量检测量1CYP3A41142118ALDH2122HLA-B*580189019GSTP1103EGFR37720GSTM1104C-kit16821CYP1B175UGT1A115122CYP2C1966PDGFR12123CYP2C967PSORS1C112824ERCC168HBV8625CDA59MTHFR8326VKORC1510K-ras6927B-raf311TPMT5928UGT1A6312XRCC14429GGCX31

15、3TYMS4030SLCO1B1214CYP3A52831ABCG2215BRCA12332CYP4F2216DPYD1533COMT217MDR11234CYP19A11各基因所占的份额（除各基因所占的份额（除CYP3A4）共创造近共创造近400万的经济效益万的经济效益国国家自然科家自然科学学基金基金项项目目1 1项项山山东东省自然科省自然科学学基金基金项项目目2 2项项山山东东省省卫卫生生厅课题厅课题1 1项项山山东东省省教教育育厅课题厅课题1 1项项青岛青岛市科技局市科技局课题课题5 5项项学术学术水平水平目目前前承承担担湘雅湘雅药学专药学专家家来来我院我院学术学术交流交流人才培养人才培

16、养聘聘请请中南大中南大学临学临床床药药理理研研究所副所究所副所长刘长刘昭前昭前教教授授为为我我院特聘院特聘教教授，指授，指导导我院我院药学药学人人员从员从事基因事基因导导向的向的个个体体化化医学研医学研究究对对我院我院研研究生究生进进行行联联合培合培养养，建立，建立长长期的期的硕硕士、博士、士、博士、博士后培博士后培养计划养计划二、个个体化给药实给药实例痛风患者的基因检测和个体化给药别嘌呤醇为次黄嘌呤氧化酶抑制剂，能够减少尿酸合成并降低血中尿酸浓度，是治疗痛风的首选药物。但该药引起的严重药疹临床屡见报道，是最易引起严重药疹的药物之一。非布司他为2-芳基噻唑衍生物，是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过

17、抑制尿酸合成降低血清尿酸浓度。价格较别嘌呤醇高。安全安全经济经济基因突变患者，在使用心衰治疗药物后，疗效和预后均较好；J Clin Invest.山东省自然科学基金项目2项Rs3804410:0=T/T；2=西班牙人；非布司他（HLA-B*5801阳性）突变患者建议使用利尿药以往国内外医学界一直认为硝酸甘油对部分病人疗效不佳是因其“耐药性”所致；对拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨、恩替卡韦、阿德福韦不耐药我院开展HLA-B基因检测目前尚无法统计有多少人因服用硝酸甘油无效而死亡。在突变患者中，建议加大用药剂量或换药未检出具有临床意义的突变位点指导临床正确使用硝酸甘油，减少用药无效导致的意外死亡我院开

18、展HLA-B基因检测CT、TT 基因型可以导致酶活性显著下降，而酶活性降低的患者更易发生MTX 相关的毒副反应利用个体化医学分会举办学术活动研究证实，HLAB*5801 与PSORS1C1 基因rs9263726 位点（野生G，突变A）突变连锁不平衡以往国内外医学界一直认为硝酸甘油对部分病人疗效不佳是因其“耐药性”所致；次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶基因突变患者，对钙离子拮抗剂的反应差，治疗作用降低；HLAB*5801等位基因与别与别嘌呤醇药药物引起严严重不良反应应具有统计学关联统计学关联性。Meta Meta analysisanalysis图图HLAB*5801等位基因检测与个检测与个体化用药药

19、流程患者初次患者初次门诊门诊HLA-BHLA-B*58015801等位基因等位基因检测检测患者患者复诊复诊患者用患者用药药别别嘌呤醇（嘌呤醇（HLA-BHLA-B*58015801阴阴性）性）非布司他非布司他（HLA-BHLA-B*58015801阳性）阳性）HLAB*5801位点的检测与用药HLAB*5801非布司他片其余别嘌呤醇片指指导导用用药药例例数数：月份1234567891011122013年-3926367482596445412014年24275560556770检测检测前用前用别别嘌呤醇的嘌呤醇的药药疹比例大于疹比例大于10%10%，检测检测后后从从2013.92013.9至今

20、只至今只发发生生1 1例例肾移植患者FK506个体化给药Ln(剂量)=0.4639*CYP3A5基因型+0.2217*rs38044100.0146*年龄+0.0771*种族0.2537*抑制剂+1.6549CYP3A5基因型 0=*3/*3；1=*1/*3；2=*1/*1种族1=白种人；2=西班牙人；3=非洲人/美国人；4=亚洲人；5=其他抑制剂 1=克霉唑/氟康唑/硝苯地平/地尔硫卓/罗西那韦；0=其他Rs3804410:0=T/T；1=C/T；2=C/C 每月约对5例患者实现个体化给药目前临床上常用的经由目前临床上常用的经由CYP2C19代谢的药物代谢的药物 质子泵抑制剂质子泵抑制剂抗抑

21、郁药抗抑郁药抗癫痫类抗癫痫类其他其他OmeprazeolFluoxetineImipramineDiazepam Cyclophosphamide 奥美拉唑奥美拉唑氟西汀氟西汀丙咪嗪丙咪嗪安定安定环磷酰胺（抗肿瘤药）环磷酰胺（抗肿瘤药）Lansoprazole CitalopramMoclobemidePhenytoin Progesterone 兰索拉唑兰索拉唑西酞普兰西酞普兰吗氯贝胺吗氯贝胺苯妥英钠苯妥英钠黄体酮（孕激素）黄体酮（孕激素）PantoprazoleEscitalopramTrimipraminePhenobarbituone Clopidogrel泮托拉唑泮托拉唑艾司西酞普兰

22、艾司西酞普兰曲米帕明曲米帕明苯巴比妥苯巴比妥（鲁米那）（鲁米那）氯吡格雷氯吡格雷（血小板聚集抑制剂）（血小板聚集抑制剂）Amitriptyline EtizolamValproic acidRifampicin阿米替林阿米替林依替唑仑依替唑仑丙戊酸丙戊酸利福平利福平Clomiplamine Nelfinavir氯米帕明氯米帕明那非那韦（抗那非那韦（抗HIV病毒）病毒）ClobazamProguanil氯巴占氯巴占氯胍（抗疟疾药）氯胍（抗疟疾药）Voriconazole伏立康唑（抗真菌药）伏立康唑（抗真菌药）快代谢型快代谢型（EM）中间代谢型中间代谢型（IM）慢代谢型慢代谢型（PM）突变型杂合子

23、突变型杂合子奥美拉唑临床用药指导奥美拉唑临床用药指导 快代谢患者可能出现奥美拉唑疗效不佳，而慢代谢患者疗快代谢患者可能出现奥美拉唑疗效不佳，而慢代谢患者疗效较好效较好 快代谢型患者建议在药品说明书安全剂量范围内，适当加快代谢型患者建议在药品说明书安全剂量范围内，适当加大奥美拉唑用药剂量，以提高疗效大奥美拉唑用药剂量，以提高疗效 对于慢代谢型患者可按常规剂量给药对于慢代谢型患者可按常规剂量给药 对于中间代谢型患者建议加强临床监测，常规给药对于中间代谢型患者建议加强临床监测，常规给药治疗窗窄，代谢产物有肝毒性治疗窗窄，代谢产物有肝毒性通过通过CYP2C9、2C19代谢代谢服药期间，血浓监测、肝功检

24、查服药期间，血浓监测、肝功检查CYP2C19基因型与丙戊酸代谢密基因型与丙戊酸代谢密切相关，对于慢代谢型患者应给切相关，对于慢代谢型患者应给予小剂量丙戊酸，以减少药物不予小剂量丙戊酸，以减少药物不良反应良反应丙戊酸临床用药指导丙戊酸临床用药指导 氯吡格雷临床用药指导氯吡格雷临床用药指导氯吡格雷主要依赖于氯吡格雷主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效挥抗血小板疗效常规剂量的氯吡格雷在常规剂量的氯吡格雷在CYP2C19弱代谢型患者，体内活性弱代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降弱代谢型的急性

25、冠状动脉综合征或接受经皮冠状动脉介入治弱代谢型的急性冠状动脉综合征或接受经皮冠状动脉介入治疗治疗的患者，常规剂量氯吡格雷治疗下心血管事件率较正疗治疗的患者，常规剂量氯吡格雷治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升常代谢型患者上升对于对于CYP2C19弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略疗策略CYP2C19活化活化 氯吡格雷临床用药指导氯吡格雷临床用药指导 慢代谢型患者出现氯吡格雷抵抗的风险非常高慢代谢型患者出现氯吡格雷抵抗的风险非常高 对于慢代谢患者，调整治疗方案对于慢代谢患者，调整治疗方案 可考虑使用双倍负荷剂量（可考虑使用双倍负荷剂量（600mg

26、）和双倍维持剂量（）和双倍维持剂量（150mg）改用其它抗血小板药物治疗，例如普拉格雷改用其它抗血小板药物治疗，例如普拉格雷 PCI效果不佳者，可考虑改做搭桥手术，并服用其它抗效果不佳者，可考虑改做搭桥手术，并服用其它抗血小板药物血小板药物 同时应加强临床监测（血小板抑制率）同时应加强临床监测（血小板抑制率）舌下含服硝酸甘油片是抗冠心病心绞痛急性发作的常舌下含服硝酸甘油片是抗冠心病心绞痛急性发作的常规首选方法；规首选方法；但该药的临床有效性常因人而异，有的人服用之后并但该药的临床有效性常因人而异，有的人服用之后并无疗效；无疗效；目前尚无法统计有多少人因服用硝酸甘油无效而死亡。目前尚无法统计有多

27、少人因服用硝酸甘油无效而死亡。基因多态性(SNP)2=*1/*1HLAB*5801等位基因与别嘌呤醇药物引起严重不良反应具有统计学关联性。杂合子基因携带患者对各种ACE抑制剂的敏感性相差不大，可根据临床具体情况加以选择；常规剂量的氯吡格雷在CYP2C19弱代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降对拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨、恩替卡韦、阿德福韦不耐药460 位GA、AA 基因型，719 位AG、GG 基因型患者使用6-巯基嘌呤（6-MP）、6-硫鸟嘌呤（6-TG）和硫唑嘌呤（AZA）时发生毒副作用的风险较低，可以考虑使用氯吡格雷临床用药指导扩大检测涉及的药品范围目前尚无法统计

28、有多少人因服用硝酸甘油无效而死亡。PersonalizedClomiplamine常规剂量的氯吡格雷在CYP2C19弱代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降非布司他（HLA-B*5801阳性）建议降低用药剂量或换药酒精乙醛 乙酸二氧化碳和水排出体外变异后HBV DNA载量升高，生化反弹，病情可能因此加重提示重大疾病的高危倾向 以往国内外医学界一直认为硝酸甘油对部分病人以往国内外医学界一直认为硝酸甘油对部分病人疗效不佳是因其疗效不佳是因其“耐药性耐药性”所致；所致；硝酸甘油耐受硝酸甘油耐受/硝酸甘油抵抗；硝酸甘油抵抗；事实并非如此！事实并非如此！基因多态性！基因多态性！硝酸甘

29、油临床用药指导硝酸甘油临床用药指导ALDH2*2携带者服用硝酸甘油携带者服用硝酸甘油无效风险大幅增加；无效风险大幅增加；ALDH2*2携带者在中国约占携带者在中国约占30-50%，比重大；，比重大；建议患者在使用硝酸甘油前进行建议患者在使用硝酸甘油前进行ALDH2基因检测，基因检测，*2携带者建议携带者建议慎用或不用硝酸甘油，改用其它慎用或不用硝酸甘油，改用其它药物。药物。Yifeng Li，etc.J Clin Invest.2006 Feb;116(2):506-11 舌下含服硝酸甘油片是抗冠心病心绞痛急性发作的常规首选方法，舌下含服硝酸甘油片是抗冠心病心绞痛急性发作的常规首选方法，但该药

30、的临床有效性常因人而异，有的人服用之后并无疗效。但该药的临床有效性常因人而异，有的人服用之后并无疗效。酒精进入体内后的代谢途径酒精进入体内后的代谢途径 酒精酒精乙醛乙醛 乙酸乙酸二氧化碳和水二氧化碳和水排出体外排出体外 乙醛是醉酒的元凶，它的毒性是酒精的乙醛是醉酒的元凶，它的毒性是酒精的3030倍，能导倍，能导 致肝脏损害，诱发脂肪肝，肝硬化，甚至癌症！致肝脏损害，诱发脂肪肝，肝硬化，甚至癌症！乙醛在体内的清除快慢由乙醛在体内的清除快慢由“酒精基因酒精基因”ALDH2ALDH2决定。决定。ALDH2临床检测临床检测ALDH2基因型的意义基因型的意义 指导临床正确使用硝酸甘油，减少用药无效导致的

31、指导临床正确使用硝酸甘油，减少用药无效导致的意外死亡意外死亡 揭示个体酒精代谢解毒能力的不同揭示个体酒精代谢解毒能力的不同 提示重大疾病的高危倾向提示重大疾病的高危倾向 急性淋巴性白血病急性淋巴性白血病（ALL）是）是小儿白血病中最常见小儿白血病中最常见的一类的一类 基因检测可确定小儿白血基因检测可确定小儿白血病的亚型，从而有助于及病的亚型，从而有助于及时和正确的诊断时和正确的诊断 小儿白血病治愈率由小儿白血病治愈率由19601960s s的的4%4%提高到现在的提高到现在的80%80%基因检测和依据基因型的化疗药物治基因检测和依据基因型的化疗药物治疗对小儿白血病生存率的影响疗对小儿白血病生存

32、率的影响New England Journal of Medicine,2006,200l;个体化给药使个体化给药使ALL治愈率显著提高治愈率显著提高基因测试有助于确定小儿白血病的变异基因，帮助医基因测试有助于确定小儿白血病的变异基因，帮助医生选择合适的药物种类和剂量。生选择合适的药物种类和剂量。治愈率治愈率(%)90807060504030201001960年代年代 当今当今4%80%TPMT多态性对多态性对6MP代谢和毒性的影响代谢和毒性的影响 6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)硫唑嘌呤硫唑嘌呤 非酶代谢非酶代谢硫尿酸硫尿酸 巯基嘌呤巯基嘌呤 次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶

33、 硫基次黄嘌呤单磷酸盐硫基次黄嘌呤单磷酸盐(6-TIMP)甲巯基嘌呤甲巯基嘌呤(6-MMP)硫鸟嘌呤核苷酸硫鸟嘌呤核苷酸(6-TGN)TPMT内消旋肌醇单核苷酸酶脱氢酶内消旋肌醇单核苷酸酶脱氢酶 IMPDH与与 DNA/RNA整合整合骨髓毒性骨髓毒性肝毒性肝毒性黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶XO TPMT我院开展我院开展TPMT基因型检测基因型检测诊断诊断检测基因检测基因例数例数检测结果检测结果是否可用目是否可用目标药物标药物ALLTPMT（G460A）2GG否否TPMT（A719G）2AA否否460 位位GA、AA 基因型，基因型，719 位位AG、GG 基因型患者使用基因型患者使用6-巯巯基嘌呤

34、（基嘌呤（6-MP）、）、6-硫鸟嘌呤（硫鸟嘌呤（6-TG）和硫唑嘌呤（）和硫唑嘌呤（AZA）时发生毒副作用的风险较低，可以考虑使用时发生毒副作用的风险较低，可以考虑使用诊断诊断检测基因检测基因例数例数检测结果检测结果是否可用目是否可用目标药物标药物ALLMTHFR（C677T）20CC是是我院开展我院开展MTHFR-677基因型检测基因型检测CT、TT 基因型可以导致酶活性显著下降，而酶活性降低的患基因型可以导致酶活性显著下降，而酶活性降低的患者更易发生者更易发生MTX 相关的毒副反应相关的毒副反应患者使用甲氨蝶呤时发生毒副作用的风险较低，可以考虑使用患者使用甲氨蝶呤时发生毒副作用的风险较低

35、，可以考虑使用与小儿血液科合作N U C L E U SRafMEKKERKsekMAPKjnk/sapkC-mycC-junPI3KAktintermediatesApoptosisPPRho-BKi-67ExtracellularIntracellularRasYEGFRTKI（吉非替尼，厄洛替尼）（吉非替尼，厄洛替尼）mAb(Cetuximab，西妥昔单抗，爱必妥，西妥昔单抗，爱必妥)凋亡凋亡增殖增殖 EGFR信号通路和恶性肿瘤靶向药物治疗信号通路和恶性肿瘤靶向药物治疗我院开展我院开展EGFR基因型检测基因型检测诊断诊断检测基因检测基因总例数总例数突变例数突变例数是否可用目是否可用目标药

36、物标药物肺腺癌肺腺癌EGFR5525是是1未突变例数未突变例数是否可用目是否可用目标药物标药物30否否2患者使用酪氨酸激酶抑制剂（患者使用酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）如吉非替尼、厄洛）如吉非替尼、厄洛替尼治疗疗效较好，可以考虑使用替尼治疗疗效较好，可以考虑使用患者使用酪氨酸激酶抑制剂（患者使用酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）如吉非替尼、厄洛）如吉非替尼、厄洛替尼治疗疗效欠佳，不推荐使用替尼治疗疗效欠佳，不推荐使用乙肝病毒基因乙肝病毒基因P区区 随着核苷类似物拉米夫定（随着核苷类似物拉米夫定（LAM）、阿德福韦（）、阿德福韦（ADV）、）、恩替卡韦（恩替卡韦（ETV)、替比夫定（、替

37、比夫定（LDT)临床治疗方案的不断临床治疗方案的不断优化，核苷类似物对慢性乙型肝炎的疗效已得到肯定。但优化，核苷类似物对慢性乙型肝炎的疗效已得到肯定。但目前所有口服核苷类似物，包括拉米夫定（目前所有口服核苷类似物，包括拉米夫定（LAM）、阿德）、阿德福韦（福韦（ADV）、恩替卡韦（）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（）、替比夫定（LDT）在）在治疗过程中均可出现耐药性，耐药株的存在给乙肝的治疗治疗过程中均可出现耐药性，耐药株的存在给乙肝的治疗带来了极大的困难带来了极大的困难 长期应用核苷类似物可出现与药物相关的耐药变异长期应用核苷类似物可出现与药物相关的耐药变异，不同抗病毒药物应用后发生的耐药变

38、异主要集中，不同抗病毒药物应用后发生的耐药变异主要集中于于DNA多聚酶的多聚酶的P区区 应用拉米夫定后出现应用拉米夫定后出现M204I/V、A180V变异；应用恩变异；应用恩替卡韦可出现替卡韦可出现S202I、M250V、V173L和和A184G等位等位点的变异；应用阿德福韦酯可出现点的变异；应用阿德福韦酯可出现N236T、A181V变异；应用替比夫定可出现变异；应用替比夫定可出现M204I变异变异 变异后变异后HBV DNA载量升高，生化反弹，病情可能因载量升高，生化反弹，病情可能因此加重此加重乙肝病毒基因乙肝病毒基因P区区我院开展我院开展乙肝病毒基因乙肝病毒基因P区区检测检测诊断诊断检测基

39、因检测基因总例数总例数检测结果检测结果例数例数是否可用是否可用目标药物目标药物乙肝乙肝乙肝病毒乙肝病毒基因基因P区区50M204V/I/S等等突变突变24否否1未检出具有临床意未检出具有临床意义的突变位点义的突变位点26是是21.用拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨、恩替卡韦疗效用拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨、恩替卡韦疗效差，建议使用阿德福韦差，建议使用阿德福韦2.对拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨、恩替卡韦、阿对拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨、恩替卡韦、阿德福韦不耐药德福韦不耐药与消化科、感染性疾病科合作别嘌呤醇与别嘌呤醇与HLAB 别嘌呤醇是目前临床广泛使用的唯一一个抑制尿酸合成别嘌呤醇是目前临床广泛

40、使用的唯一一个抑制尿酸合成的抗痛风药，广泛用于治疗高尿酸血症相关的疾病，如的抗痛风药，广泛用于治疗高尿酸血症相关的疾病，如痛风、痛风、LechNyhan 综合征、多发性的肾结石。临床应用综合征、多发性的肾结石。临床应用中发现其诸多不良反应，其中最常见的不良反应为皮疹中发现其诸多不良反应，其中最常见的不良反应为皮疹 随着人类基因组学和药物基因组学研究的不断深入，一随着人类基因组学和药物基因组学研究的不断深入，一些药物所致严重皮肤反应与人类白细胞抗原些药物所致严重皮肤反应与人类白细胞抗原B（human leucocyte antigenB，HLAB）基因多态性的关系得到了揭）基因多态性的关系得到了

41、揭示示诊断诊断检测基因检测基因总例数总例数携带携带HLA-B*5801例数例数是否可用别是否可用别嘌呤醇嘌呤醇痛风痛风HLA-B89080否否未携带未携带HLA-B*5801例数例数是否可用别是否可用别嘌呤醇嘌呤醇810是是我院开展我院开展HLA-B基因检测基因检测临床研究表明临床研究表明HLA-B*5801 与别嘌呤醇所致与别嘌呤醇所致Stevens-Johnson 综合症，中毒性表皮坏死松解症显著相关综合症，中毒性表皮坏死松解症显著相关如患者携带如患者携带HLA-B*5801 等位基因，不建议使用别嘌呤醇等位基因，不建议使用别嘌呤醇银屑病易感基因银屑病易感基因1候选基因候选基因1 银屑病易

42、感基因银屑病易感基因1 候选基因候选基因1（psoriasis susceptibility 1 candidate 1，PSORS1C1）与）与HLAB 基因均位于第基因均位于第6染色体短臂上（染色体短臂上（6p21.3）研究证实，研究证实，HLAB*5801 与与PSORS1C1 基因基因rs9263726 位点（野生位点（野生G，突变，突变A）突变连锁不平衡）突变连锁不平衡 一条染色体上的两个或多个标记一条染色体上的两个或多个标记SNP 离的越近，他们离的越近，他们在在DNA 修复或者复制过程中分开的概率就低修复或者复制过程中分开的概率就低诊断诊断检测基因检测基因总例数总例数检测结果检测

43、结果例数例数结果分析结果分析痛风痛风PSORS1C1(rs9263726)128GG98不存在连锁不存在连锁不平衡不平衡GA30存在连锁不存在连锁不平衡平衡我院开展我院开展PSORS1C1基因检测基因检测PSORS1C1 的突变与的突变与HLA-B*5801 具有连锁不平衡关系具有连锁不平衡关系下一步发展方向下一步发展方向 扩大检测涉及的药品范围扩大检测涉及的药品范围 美国美国FDA提出近提出近160种药物与基因标志物有关，我们要逐步种药物与基因标志物有关，我们要逐步对这些药品相关的基因进行检测对这些药品相关的基因进行检测 真正做到前验式的个体化医学真正做到前验式的个体化医学 将基因分型切实用

44、于临床，将病人按基因型进行分组后治疗将基因分型切实用于临床，将病人按基因型进行分组后治疗 药物模型的建立药物模型的建立 进行临床科研，确立药物的剂量调整模型进行临床科研，确立药物的剂量调整模型 扩大宣传力度扩大宣传力度 利用个体化医学分会举办学术活动利用个体化医学分会举办学术活动小结与前景展望小结与前景展望 基因导向的个体化给药是临床药学发展的新基因导向的个体化给药是临床药学发展的新机遇和新使命，随着芯片技术的不断进步、样本机遇和新使命，随着芯片技术的不断进步、样本数量的不断累积，高通量平台成本的降低，以及数量的不断累积，高通量平台成本的降低，以及多候选基因的联合研究，必然可以让药物基因组多候选基因的联合研究，必然可以让药物基因组信息服务于临床药物治疗，使患者因此而受益，信息服务于临床药物治疗，使患者因此而受益，为实现个体化用药迈出实质性的步伐为实现个体化用药迈出实质性的步伐THANK YOU！谢谢观看！