药物的毒代动力学-课件.ppt
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- 药物 动力学 课件
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1、药药 物物 的的 毒毒 代代 动动 力力 学学2学习要求学习要求掌握:掌握:药物体内过程的环节。首关消除的定义。药物代药物体内过程的环节。首关消除的定义。药物代谢动力学重要参数及意义(生物利用度、半衰期、表观谢动力学重要参数及意义(生物利用度、半衰期、表观分布容积、稳态浓度)。分布容积、稳态浓度)。药物毒代动力学的实验设计与药物毒代动力学的实验设计与实施。实施。熟悉:熟悉:药物毒代动力学的研究目的和主要内容。药物在药物毒代动力学的研究目的和主要内容。药物在体内的过程(吸收、分布、代谢、排泄)及影响因素。体内的过程(吸收、分布、代谢、排泄)及影响因素。了解:了解:房室模型和一级与零级消除动力学的
2、概念房室模型和一级与零级消除动力学的概念3药物代谢动力学药物代谢动力学:在治疗剂量下在治疗剂量下,研究药物的体内过,研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。描述药物或其程及体内药物浓度随时间变化的规律。描述药物或其代谢产物的基本药物动力学参数、特征与药效间的关代谢产物的基本药物动力学参数、特征与药效间的关系。主要用于指导临床合理和安全用药,也是药物临系。主要用于指导临床合理和安全用药,也是药物临床前研究和临床研究重要组成部分。床前研究和临床研究重要组成部分。药物毒代动力学药物毒代动力学:在毒性试验条件下在毒性试验条件下,研究研究大于治疗大于治疗剂量的药物剂量的药物在在毒理实验动物体内
3、毒理实验动物体内的吸收、分布、代谢的吸收、分布、代谢和排泄的过程及其随时间的动态变化规律,阐明药物和排泄的过程及其随时间的动态变化规律,阐明药物或其代谢产物在体内的部位、数量和毒性作用间的关或其代谢产物在体内的部位、数量和毒性作用间的关系。系。一、概念4第一节第一节 药物体内过程与毒性药物体内过程与毒性 毒物分子的跨膜转运毒物分子的跨膜转运FreeBound组织器官组织器官体循环体循环吸收吸收生物转化生物转化排泄排泄游离型游离型结合型结合型代谢物代谢物5(一)经胃肠道吸收(一)经胃肠道吸收是药物和毒物吸收最重要的部位之一,治疗服用、误用或者自杀。是药物和毒物吸收最重要的部位之一,治疗服用、误用
4、或者自杀。如安眠药、有机磷等。如安眠药、有机磷等。一、吸收一、吸收()l吸收面积大吸收面积大停留时间长停留时间长l血流丰富,吸收转运快血流丰富,吸收转运快lpH5pH58 8,所有药物均有最佳吸收部位,所有药物均有最佳吸收部位吸收方式:主要在小肠,因为:吸收部位:6胃肠道各部位的吸收面积(m2):直肠 0.02大肠 0.04-0.07胃 0.1-0.2小肠 1007 影响药物经胃肠吸收的因素:影响药物经胃肠吸收的因素:药物方面药物方面制剂崩解时间、固体剂型的制剂崩解时间、固体剂型的辅料辅料、制剂在胃肠道中的稳、制剂在胃肠道中的稳定性、药物的晶体形态。定性、药物的晶体形态。胃肠道功能方面胃肠道功
5、能方面吸收环境的吸收环境的pHpH、胃排空时间、肠内转运时间、胃肠道的、胃排空时间、肠内转运时间、胃肠道的吸收表面积、胃肠的病理状态、胃肠道血流量。吸收表面积、胃肠的病理状态、胃肠道血流量。其他方面其他方面药物在胃肠中的相互作用、肠内的食物类型、肠内菌群药物在胃肠中的相互作用、肠内的食物类型、肠内菌群对药物的代谢、首关消除作用。对药物的代谢、首关消除作用。8 2 2、直肠给药(、直肠给药(per rectumper rectum):):过去过去认为,直肠内给药可避开肝脏的首关消除。认为,直肠内给药可避开肝脏的首关消除。近年近年发现,近发现,近5050从直肠吸收的药物经从直肠吸收的药物经痔上静脉
6、痔上静脉通路入通路入肝,受肝,受首过消除效应首过消除效应的的影响影响。另外另外,直肠吸收表面积小(,直肠吸收表面积小(0.02 m0.02 m2 2),肠腔液体量少,),肠腔液体量少,pHpH为为8.08.0左右,吸收反不如口服迅速和规则。左右,吸收反不如口服迅速和规则。优点,减少了药物对上消化道的刺激性。优点,减少了药物对上消化道的刺激性。9 药物理化性质(脂溶性、解离度、分子量等)药物剂型(液体固体剂;水剂混悬剂油剂;散剂片剂、丸剂、胶囊剂;缓释、控释剂)药物的制剂工艺 首过消除 吸收环境影响口服药物的吸收的因素胃酸、排空stomach Acid 微生物群 microflora蠕动度mot
7、ility消化酶 digestive enzymes稀释 dilution内容物10胃肠道血液(二)(二)经肺吸收经肺吸收 气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收,如吸人给药气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收,如吸人给药(吸入麻醉吸入麻醉)、喷雾给、喷雾给药药(喷雾剂喷雾剂),因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。呼吸道表面积,因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。呼吸道表面积30 100M2,毛细血管网的总长度约,毛细血管网的总长度约2000km。鼻鼻咽咽支支气气管管肺泡肺泡毒物毒物11(三)(三)经皮肤吸收经皮肤吸收成人的体表面积约成人的体表面积约1.81.8平方米平方米毒物通过皮肤吸收的
8、途径毒物通过皮肤吸收的途径1.1.单纯扩散单纯扩散 (大部分亲脂性毒物)(大部分亲脂性毒物)2.2.毛发区的毛囊吸收毛发区的毛囊吸收3.3.汗腺管吸收汗腺管吸收4.4.经破损皮肤部位吸收经破损皮肤部位吸收影响毒物通过皮肤吸收的因素影响毒物通过皮肤吸收的因素1.1.毒物的性质和浓度毒物的性质和浓度2.2.皮肤的酸碱度、水分含量、面积和皮肤的酸碱度、水分含量、面积和 厚度。厚度。3.3.皮肤的解剖和生理特性(与年龄、皮肤的解剖和生理特性(与年龄、种族和种属有关)种族和种属有关)12经皮给药经皮给药 (TransdermalTransdermal)传统传统认为,只有脂溶性较强,且脂认为,只有脂溶性较
9、强,且脂/水分配系数近似于水分配系数近似于1 1的药物比较容易通过皮肤吸收。的药物比较容易通过皮肤吸收。经剂改后经剂改后,药物中加入,药物中加入促皮吸收剂促皮吸收剂(月桂酸、氮酮(月桂酸、氮酮(azoneazone)、二甲基亚砜等),制成贴皮剂或软膏,可使、二甲基亚砜等),制成贴皮剂或软膏,可使许多药物都可经皮吸收,达到局部或全身疗效。如硝苯许多药物都可经皮吸收,达到局部或全身疗效。如硝苯地平、雌二醇、芬太尼、硝酸甘油的地平、雌二醇、芬太尼、硝酸甘油的缓释贴皮剂。缓释贴皮剂。后者后者用于预防心绞痛发作,每日只需贴皮一次。用于预防心绞痛发作,每日只需贴皮一次。影响因素:影响因素:接触面积、接触时
10、间、皮肤的完整性以及环境的温湿度对接触面积、接触时间、皮肤的完整性以及环境的温湿度对经皮吸收有较大的影响。经皮吸收有较大的影响。13(四)注射给药:静脉注射给药(Intravenous)直接将药物注入血管,无吸收过程。吸收快-显效快;吸收多-作用强肌肉注射、皮下注射(Intramuscular and subcutaneous injection)吸收方式:脂溶扩散滤过吸收快而全。脂溶扩散方式滤过方式有极少数药物(地西泮、苯妥英钠、地高辛等)注射给药的吸收速度或吸收量,反而会比口服给药差。14静脉内给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序:吸入吸入舌下舌下直肠直肠肌注肌注皮下皮下口服口服皮肤皮
11、肤 不同给药途径的吸收速度和吸收量15毒物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程称毒物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程称为分布(为分布(distributiondistribution)。)。二、分布二、分布 distribution(一)表观分布容积(一)表观分布容积 distribution volume药物总量平衡后,体内毒物总量药物总量平衡后,体内毒物总量和血浆药物浓度之比。和血浆药物浓度之比。Vd非体非体内生理空间,因此也叫表观分布内生理空间,因此也叫表观分布容积容积(Apparent volume of distribution)/()(LmgCmgAVdA:体内药物
12、总量:体内药物总量 C:平衡时血药浓度:平衡时血药浓度表观分布容积越大,血浓度越低,组织分布越广泛。表观分布容积越大,血浓度越低,组织分布越广泛。161.药物与血浆蛋白结合(药物与血浆蛋白结合(Protein binding)p 可逆、特异性低可逆、特异性低p 影响转运、无药理活性影响转运、无药理活性 p 不同药物与血浆蛋白结合率不同不同药物与血浆蛋白结合率不同p 药物与药物、药物与机体之间有竞争性药物与药物、药物与机体之间有竞争性(二)药物(毒物在组织中的储存(二)药物(毒物在组织中的储存/蓄积)蓄积)靶器官常有蓄积现象,但部分药物靶器官以外的器官也靶器官常有蓄积现象,但部分药物靶器官以外的
13、器官也存在蓄积现象,这些蓄积部位统称为存在蓄积现象,这些蓄积部位统称为贮存库贮存库(Storage Depot)。)。17unbound90mg10mg boundunbound90mg+5mg10mg-5mg bound95mg bound5mg unbound95mg 5mg bound5mg+5mg unboundsignificantnegligible+100%18与血浆蛋白结合率比较高的药物与血浆蛋白结合率比较高的药物 95%boundThyroxine 甲状腺素甲状腺素Warfarin 华法林华法林Diazepam 地西泮地西泮Frusemide 呋塞米呋塞米Heparin 肝素
14、肝素Imipramine 丙咪嗪丙咪嗪 90%but 95%boundGlibenclamide 格列本脲格列本脲Phenytoin 苯妥英苯妥英Propranolol 普萘洛尔普萘洛尔Sodium Valproate 丙戊酸钠丙戊酸钠192.药物在肝脏和肾脏的储存药物在肝脏和肾脏的储存肝脏细胞内的蛋白肝脏细胞内的蛋白谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-转移酶转移酶药物、毒物药物、毒物有机酸有机酸肝脏、肾脏中的肝脏、肾脏中的金属硫蛋白金属硫蛋白金属金属离子离子药药物物蓄蓄积积203.药物在脂肪组织中蓄积药物在脂肪组织中蓄积p 高脂溶性的有机化合物,如硫喷妥、高脂溶性的有机化合物,如硫喷妥、DDT有机氯农药
15、有机氯农药p 脂溶性药物虽然大量贮存在脂肪中,但不显示毒效应。但贮藏脂溶性药物虽然大量贮存在脂肪中,但不显示毒效应。但贮藏量若过饱和,则药物分布于其他部位。量若过饱和,则药物分布于其他部位。4.药物在骨骼组织蓄积药物在骨骼组织蓄积含有氟、铅等金属的化合物含有氟、铅等金属的化合物21(三)(三)体内生物膜屏障(体内生物膜屏障(membrane barriers)membrane barriers)血脑屏障血脑屏障 Blood Brain Blood Brain BarrierBarrier胎盘屏障胎盘屏障 Placental barriersPlacental barriers血浆血浆-脑细胞外
16、液、脑脊液间的屏障。脑细胞外液、脑脊液间的屏障。它们对大多数药物的通过具有真正重要它们对大多数药物的通过具有真正重要屏障作用。屏障作用。指指胎盘绒毛与子宫血窦间胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。的屏障。它能将母体与胎儿的血液分开。它能将母体与胎儿的血液分开。对药物而言,胎盘屏障的通透性和对药物而言,胎盘屏障的通透性和一般毛细血管没有明显的区别。一般毛细血管没有明显的区别。!至今还没有肯定胎盘在防止毒物从母体进入胚胎的特殊作用。至今还没有肯定胎盘在防止毒物从母体进入胚胎的特殊作用。22 代谢代谢(metabolism),药物在机体内发生化学),药物在机体内发生化学结构的改变过程。是药物在体内消除的重要
17、途径。结构的改变过程。是药物在体内消除的重要途径。三、生物转化三、生物转化 Biotransformation 1.药物代谢的部位药物代谢的部位 肝脏:肝脏:肝外部位:肝外部位:肠、肾、脑肠、肾、脑 等等242424 2.2.生物转化的主要过程生物转化的主要过程相反应相反应(Phase Phase):相反应的产物通过与葡萄糖苷酸、硫酸、甲基、醋酸、相反应的产物通过与葡萄糖苷酸、硫酸、甲基、醋酸、谷胱甘肽和氨基酸等内源性辅因子谷胱甘肽和氨基酸等内源性辅因子(结合基团结合基团)进行化学进行化学结结合反应合反应(conjugation)(conjugation),生成极性更高、更易于排泄的产,生成极
18、性更高、更易于排泄的产物。物。相反应相反应(Phase Phase):通过通过氧化、还原、水解氧化、还原、水解,引入或脱去一些基团,引入或脱去一些基团(如如-OH-OH、-CHCH3 3、-NH-NH2 2、-SH)-SH),生成,生成水溶性增高水溶性增高并适合于并适合于相反应的底相反应的底物。物。25p 一种药物可有多种可能的代谢途径,产生多种生物学活一种药物可有多种可能的代谢途径,产生多种生物学活性不同的代谢产物。性不同的代谢产物。p 药物的代谢是连续的步骤。可能经历几种药物的代谢是连续的步骤。可能经历几种相反应,之相反应,之后可进行一种或几种后可进行一种或几种相反应。相反应。p 代谢的结
19、果可能是解毒,也可能是活化。代谢的结果可能是解毒,也可能是活化。p 代谢的能力是有限度的,且代谢反应的速率也可改变。代谢的能力是有限度的,且代谢反应的速率也可改变。3.3.生物转化的特点生物转化的特点26肝微粒体酶:肝微粒体酶:主要在肝脏,其它如胃肠、肺、皮肤、肾等脏器中也有存在。主要在肝脏,其它如胃肠、肺、皮肤、肾等脏器中也有存在。可催化可催化N N、O-O-去烷基、环氧化、硫氧化、氮羟基化等反应。只去烷基、环氧化、硫氧化、氮羟基化等反应。只催化能通过细胞膜的脂溶性药物代谢。催化能通过细胞膜的脂溶性药物代谢。非微粒体酶:非微粒体酶:存在于细胞浆(醇脱氢酶、醛氧化酶)、线粒体(胺氧化酶)、存在
20、于细胞浆(醇脱氢酶、醛氧化酶)、线粒体(胺氧化酶)、血浆(酰胺酶、胆碱脂酶)。结构类似体内正常物质、脂溶性血浆(酰胺酶、胆碱脂酶)。结构类似体内正常物质、脂溶性小、水溶性较大的药物。小、水溶性较大的药物。肠道菌丛的酶系统:肠道菌丛的酶系统:肠道中。使葡萄糖醛酸结合物发生酶促水解,形成肠道中。使葡萄糖醛酸结合物发生酶促水解,形成肠肠-肝循环肝循环(enterohepaticenterohepatic circulation circulation)。4.4.主要的酶系统及部位主要的酶系统及部位27CYP2D6家族家族亚家族亚家族酶酶细胞色素细胞色素 P450 P450药物代谢酶系,药物代谢酶系,
21、CYP450CYP450是是相反应中促进药物生物转化的主要酶系统,有许多种同工酶。相反应中促进药物生物转化的主要酶系统,有许多种同工酶。28常见的肝药酶诱导剂常见的肝药酶诱导剂 Phenytoin 苯妥英苯妥英 Phenobarbitone 苯巴比妥苯巴比妥 Carbamazepine 卡马西平卡马西平 Rifampicin 利福平利福平 Griseofulvin 灰黄霉素灰黄霉素 Chronic alcohol intake 长期饮酒长期饮酒 Smoking 吸烟吸烟29 Chloramphenicol 氯霉素氯霉素 Sodium valproate 丙戊酸盐丙戊酸盐 Sulphonamid
22、es 磺胺类药磺胺类药 Phenylbutazone 保泰松保泰松 Isoniazid 异烟肼异烟肼 Amiodarone 胺碘酮胺碘酮 Omeprazole 奥美拉唑奥美拉唑常见的肝药酶抑制剂常见的肝药酶抑制剂 四、排泄四、排泄 excretion药物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌药物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程。器官排出体外的过程。排泄途径排泄途径尿液尿液粪便粪便肺脏肺脏汗腺汗腺乳汁乳汁l 代谢成挥发性代谢物如同代谢成挥发性代谢物如同CO2,经由肺脏呼出。经由肺脏呼出。l 高度亲脂的污染物经由母亲的乳汁排泄具有重要的毒理学意义。高度亲脂的污染物经由母
23、亲的乳汁排泄具有重要的毒理学意义。31 1.1.经尿液排泄经尿液排泄 绝大部分药物经肾脏排出体外绝大部分药物经肾脏排出体外只有非与血浆蛋白结合的药物(分子只有非与血浆蛋白结合的药物(分子量小于量小于6000的化合物)可被肾小球滤过的化合物)可被肾小球滤过肾小管分泌:肾小管分泌:主动分泌主动分泌 如丙磺舒,同类药物之间有竞如丙磺舒,同类药物之间有竞争性争性肾小管的重吸收:肾小管的重吸收:脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管再脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管再吸收(与药物本身的吸收(与药物本身的pKapKa、血和尿的、血和尿的pHpH有有关)关)32 尿液尿液pHpH值对药物排泄的影响:弱酸性药物在碱
24、性尿液中值对药物排泄的影响:弱酸性药物在碱性尿液中解离多,重吸收少,排泄快,而在酸性尿液中解离少,解离多,重吸收少,排泄快,而在酸性尿液中解离少,重吸收多,排泄慢。弱碱性药物则相反。(巴比妥类中重吸收多,排泄慢。弱碱性药物则相反。(巴比妥类中毒时用碳酸氢钠解救)毒时用碳酸氢钠解救)意义意义:改变尿液:改变尿液pHpH值可以改变药物的排泄速度,用于药值可以改变药物的排泄速度,用于药物中毒的解毒或增强疗效。物中毒的解毒或增强疗效。肝肠循环肝肠循环33肠肝循环肠肝循环(enterohepatic circulation)LiverDrug指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后被指自胆汁排进十
25、二指肠的结合型药物在肠中经水解后被再吸收的过程。再吸收的过程。34挥发性高的有机溶剂如乙醇等挥发性高的有机溶剂如乙醇等铅、砷等重金属和某些生物碱等铅、砷等重金属和某些生物碱等许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响婴儿。某些重许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响婴儿。某些重金属可排泄到头发中。金属可排泄到头发中。35第二节第二节 毒代动力学毒代动力学 ToxicokineticsToxicokinetics药物效应及不良反应药物效应及不良反应与下列因素有关与下列因素有关 靶细胞中药物的浓度靶细胞中药物的浓度 血药浓度血药浓度 给药剂量给药剂量 因此,借助因此,借助血药浓度血药浓
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