双相障碍的神经生物学研究进展课件.ppt

1、精品课件1精品课件2症状的判断症状的判断临床综合症的判断临床综合症的判断病理生理？病理生理？双相障碍临床诊断层次双相障碍临床诊断层次-现况与展现况与展望望精品课件3精品课件4内容提要神经生物学概述神经生物学概述遗传、神经发育遗传、神经发育神经递质、神经内分泌神经递质、神经内分泌神经免疫、神经影像学神经免疫、神经影像学其他其他精品课件5BPDs are general diseases 临床的诊断与日益发展的神经科学研究缺乏衔接“Unified field theory”Neurodevelopmental conditions with interconnected functional ab

2、normalities that often appear early in life and worsen over time Accelerated loss of volume in brain areas known to be essential for mood regulation and cognitive function dysregulation of glialneuronal interactions Microglia the brains primary immune elements Inflammation is also increased in the p

3、eriphery of the body in both the depressive and manic phases of the illness,with at least some return to normality in the euthymic state Changes in the hypothalamicpituitaryadrenal axis,which are known to drive inflammatory activation精品课件6精品课件7内容提要神经生物学概述神经生物学概述遗传遗传精品课件8遗传因素研究遗传因素研究（一）家系研究（一）家系研究遗传度

4、遗传度80%（MDD 40%）双相双相型障碍先证者的一级亲属中患双相型障碍先证者的一级亲属中患双相型障碍者，较对照人群型障碍者，较对照人群高高8-18倍；倍；约半数双相约半数双相型障碍患者，其双亲中至少有一方患心境障碍且常常型障碍患者，其双亲中至少有一方患心境障碍且常常是重性抑郁障碍是重性抑郁障碍如果父母一方患有双相如果父母一方患有双相I型障碍，子女则有型障碍，子女则有25%的机会患心境障碍的机会患心境障碍 若父母双方均患有双相若父母双方均患有双相I型障碍，则子女患心境障碍的机会增加到型障碍，则子女患心境障碍的机会增加到5075%精品课件9（二）双生子遗传（二）双生子遗传研究研究同卵双生子的发

5、同卵双生子的发病一致率为病一致率为40%异卵双生子发病异卵双生子发病一致率较低为一致率较低为5.4%遗传率为85-90%精品课件10（三）寄养子遗传研究（三）寄养子遗传研究亲生父亲生父/母患心境障碍的寄养子，其患病率高于母患心境障碍的寄养子，其患病率高于父母为正常人的寄养子父母为正常人的寄养子患有心境障碍的寄养子，其亲生父母患心境障患有心境障碍的寄养子，其亲生父母患心境障碍患病率高于正常寄养子亲生父母碍患病率高于正常寄养子亲生父母精品课件11（四）分子遗传学（四）分子遗传学心境障碍相关染色体主要有：心境障碍相关染色体主要有：4、11、18号和号和X性染色体性染色体多基因遗传多基因遗传1.连锁研

6、究连锁研究18、21、22、12号等染色体号等染色体 2.关联研究关联研究 5-HT转运体基因、多巴胺转运体转运体基因、多巴胺转运体1与酪氨酸基因、与酪氨酸基因、单胺氧化酶基因、钙单胺氧化酶基因、钙/钠通道相关基因钠通道相关基因、clock基因、基因、BDNF、NRG、GSK-3、谷氨酸相关基、谷氨酸相关基因、免疫相关基因、凋亡相关基因因、免疫相关基因、凋亡相关基因3.GWAS表观遗传学表观遗传学某些特定基因启动子区的甲基化状态某些特定基因启动子区的甲基化状态 精品课件12表观遗传学研究 生活事件 DNA甲基化及组蛋白修饰 具有表观遗传学调节作用的药物可改变临床患者抑郁情绪或者啮齿动物的抑郁样

7、行为 S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl-Lethionine,SAM）的抗抑郁作用已被许多研究所证实，长期应用可导致双相障碍患者转躁。表观遗传改变可能与心增障碍的治疗存在一定的关联 丙戊酸钠（HDACs的直接抑郁剂），Fukuchi等最近的研究显示，该药可使BDNF和GABAR4基因启动子区组蛋白H3及H4乙酰化水平升高，从而引起基因表达上调精品课件13Gene ExpressionAZU1C8ACD7CD27CRIP1GBX2HLA-EIL-1R2IL-1R2aIL-4IL-4RIL-5IL-8RbKIR2DS1KNG1MS4A2ORM1/ORM2PFCPRLRTNFRSF17精品课件

8、14abnormal geneINHERITED DISEASE100%will develop the inherited disease(classical autosomal dominant pattern)Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)abnormal gene product精品课件15RISK FACTOR 1an enzyme is too slow ever since birth so it is hard to metabolize neurotransmitters when release is very fa

9、stRISK FACTOR 2some neurons migrated too far during development in uteroRISK FACTOR 3some of the wrong synapses were eliminated in adolescenceRISK FACTOR 4nerves fire too fast when you see your mother1-3 are inherited genetic“hits”-4&5 are environmental“hits”expressed through abnormal genetic respon

10、sesRISK FACTOR 5nerves fire too fast when you take“speed”4-2Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)精品课件165-HT related GeneBDMDD5-HTT 2nd intron VNTRAllele 12Allele 95-HT2A T102C5-HT2C C12G5-HT6 C267T5-HT7 G3217A精品课件17Genetic Correlation15%10%SchizophreniaBipolar DisordersDepressive DisordersLee

11、 SH,Ripke S,Neale BM et al(2013)Genetic relationship between five psychiatric disorders estimated from genome-wide SNPs.Nat Genet 45(9):984994精品课件18 Schizophrenia may be more closely tied to central nervous system(CNS)autoimmune processes(i.e.,multiple sclerosis)than is bipolar disorder Bipolar diso

12、rder is a highly heterogeneous condition.精品课件19分子遗传学研究 目前正处于瓶颈目前正处于瓶颈 结果众多结果众多 多基因遗传，与环境交互作用多基因遗传，与环境交互作用 研究一致性差研究一致性差 样本的分类样本的分类 研究方法的拓展研究方法的拓展 新的假说新的假说 与其他学科结合与其他学科结合精品课件20内容提要神经生物学概述神经生物学概述遗传、神经发育遗传、神经发育精品课件21神经可塑性与神经营养失衡神经可塑性与神经营养失衡 神经可塑性的概念神经可塑性的概念大脑对各种内外刺激感知、调节和应答的多种重要过大脑对各种内外刺激感知、调节和应答的多种重要过程

13、，涉及神经元结构和功能的多种变化程，涉及神经元结构和功能的多种变化成年中枢神经系统神经可塑性涉及树突延伸与功能改成年中枢神经系统神经可塑性涉及树突延伸与功能改变、轴突发芽、长时程突触传递增强、突触再生和神变、轴突发芽、长时程突触传递增强、突触再生和神经再生等改变经再生等改变 精品课件22神经营养失衡 神经营养因子 神经营养因子的作用维系神经元生长、分化和存活影响突触可塑性 神经营养失衡假说神经营养因子的缺乏会导致神经营养的失衡，最终导致神经元细胞的萎缩和凋亡及神经元突触可塑性的异常 常见的神经营养因子 脑源性神经营养因子（BDNF）转录因子环磷腺苷反应元件结合蛋白（cAMP response

14、element binding protein，CREB）精品课件23神经可塑性假说 常见研究方法 尸脑神经影像学动物模型精品课件24杏仁核杏仁核Amygdala海马海马Hippocampus前额叶皮质前额叶皮质 Prefrontal cortex Ref:24th CINP,Paris/June.21-25/2004抑郁状态下海马及相关结构抑郁状态下海马及相关结构神经可塑性的改变神经可塑性的改变:精品课件25大鼠海马神经原在为期3周的重复应激前(A)后(B)的变化抑郁状态下的神经细胞萎缩BAWatanabe et al Brain Res 1992;588:341-5 精品课件26应激和抗抑

15、郁药对海马神经元的作用精品课件27Drevets WC et al.Nature.1997;386:824-827.灰质减少灰质减少40%严重的心境障碍与结构可塑性的改变有关*对照对照n=21双相障碍双相障碍n=21单相障碍单相障碍n=173002001000精品课件28Sheline YI et al.J Neurosci.1999.抑郁患者海马体积的减小R2=0.34160020002400280001000200030004000抑郁时间，以天计算左侧海马 体积(mm3)精品课件29精品课件30 BP患者的血清BDNF浓度低于正常对照 心境稳定剂具有激活BDNF及其下游的信号转导因子精品

16、课件31BDNF expression levels decreased in both BPD group and MD group compared with healthy controls(p0.001,p=0.02,respectively);and BDNF expression levels in BPD group were lower than those in MD group(p=0.004)Plasma BPDNF levels decreased in BPD group and MD group compared with healthy controls(p=0.

17、002,p=0.01,respectively);but no difference of plasma BDNF levels was found between BPD group and MD group(p=0.16)BDNF in BD and MDD精品课件32精品课件33内容提要神经生物学概述神经生物学概述遗传、神经发育遗传、神经发育神经递质神经递质精品课件34神经递质 生物胺 5-羟色胺 去甲肾上腺素 多巴胺乙酰胆碱（Ach）能系统 谷氨酸-氨基丁酸 精品课件35双相障碍患者的尸检中发现脑脊液双相障碍患者的尸检中发现脑脊液5-HT代谢产物代谢产物5-羟吲哚乙酸（羟吲哚乙酸（5-

18、HIAA）水平低于正常人）水平低于正常人血小板上血小板上5-HT跨膜转运体功能减弱，血小板摄取跨膜转运体功能减弱，血小板摄取5-HT减少，摄取减少，摄取5-HT上调机能减弱上调机能减弱 5-HIAA水平降低与自杀和冲动行为有关，水平降低与自杀和冲动行为有关，5-HIAA浓度越低，抑郁程度越重浓度越低，抑郁程度越重 5-HT5-HT假说假说精品课件36去甲肾上腺素递质代谢异常去甲肾上腺素递质代谢异常BP抑郁发作患者尿中抑郁发作患者尿中NE代谢产物代谢产物MHPG浓度明显低浓度明显低于健康对照人群于健康对照人群转为躁狂发作时则转为躁狂发作时则MHPG的浓度升高的浓度升高酪氨酸羟化酶（酪氨酸羟化酶（

19、NE合成的限速酶）有助控制躁狂症合成的限速酶）有助控制躁狂症状，并可能导致轻度的抑郁状，并可能导致轻度的抑郁 精品课件375-5-羟色胺羟色胺 VS VS 去甲肾上腺素去甲肾上腺素5-HT缺乏神经生化基础（素质标记，不一定发病）是躁狂发作和抑郁发作的共同基础去甲肾上腺素抑郁抑郁 躁狂躁狂 亢进 不足精品课件38乙酰胆碱（Ach）能系统 研究发现通过使用胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱（physostigmine）提高脑内胆碱能活性，可使躁狂发作患者的躁狂症状减轻，抑郁发作患者的抑郁症状加剧，或在正常对照人群中诱发抑郁发作 精品课件39乙酰胆碱能乙酰胆碱能 VS VS 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 l正常-A

20、ch能神经元 NE能神经元l异常 Ach能神经元过度活动 NE能降低NE能神经元过度活动 Ach能降低躁狂躁狂抑郁抑郁平衡精品课件40抑郁症患者脑内抑郁症患者脑内DA功能降低功能降低躁狂发作时躁狂发作时DA功能增高功能增高多巴胺前体左旋多巴（多巴胺前体左旋多巴（levodopa）可以使双相抑郁转）可以使双相抑郁转相躁狂相躁狂多巴胺激动剂吡贝地尔（多巴胺激动剂吡贝地尔（piribedil）也可以使部分双相）也可以使部分双相障碍患者转为躁狂障碍患者转为躁狂 新型抗抑郁药，如布普品主要阻断多巴胺的再摄取新型抗抑郁药，如布普品主要阻断多巴胺的再摄取能阻断多巴胺受体的抗精神病药，可以治疗躁狂发作能阻断多

21、巴胺受体的抗精神病药，可以治疗躁狂发作多巴胺递质代谢异常多巴胺递质代谢异常精品课件41谷氨酸参与了抑郁障碍谷氨酸参与了抑郁障碍（发作）的发生机制（发作）的发生机制双相障碍患者谷氨酸能系双相障碍患者谷氨酸能系统表现异常，这可能与额统表现异常，这可能与额叶皮质甘氨酸高亲和力、叶皮质甘氨酸高亲和力、NMDA受体（受体（N-methyl-D-aspartic acid receptor）的下调和局部）的下调和局部脑区谷氨酸转化率的改变脑区谷氨酸转化率的改变有关有关 谷氨酸谷氨酸精品课件42 氯胺酮的故事精品课件43Y一氨基丁酸(GABA)双相障碍患者血浆和脑脊液中GABA的水平下降 抗癫痫药物如丙戊酸

22、钠、卡马西平具有抗抑郁及抗躁狂的作用精品课件44第二信使平衡失调第二信使平衡失调双相障碍双相障碍G蛋白活动异常增强蛋白活动异常增强Gs功能亢进Gp蛋白活性增强抑郁相抑郁相 躁狂相躁狂相碳酸锂对Gs、Gp两种蛋白均有抑制作用因此对情感活动由双相调节作用精品课件45内容提要神经生物学概述神经生物学概述遗传、神经发育遗传、神经发育神经递质、神经内分泌神经递质、神经内分泌精品课件46神经内分泌功能失调神经内分泌功能失调精品课件47（一）下丘脑（一）下丘脑-垂体垂体-肾上腺轴肾上腺轴（HPAHPA）HPA轴与抑郁发作之间有密切关系 抑郁发作患者血浆皮质醇分泌过多，且分泌昼夜节律也有改变，但无晚间自发性皮

23、质醇分泌抑制 约40%的抑郁患者呈现地塞米松抑郁试验（dexamethasone depression test，DST）阳性 精品课件48（二）下丘脑（二）下丘脑-垂体垂体-甲状腺轴甲状腺轴（HPTHPT）部分双相障碍患者存在亚临床甲状腺功能低下甲状腺机能减退与部分双相障碍患者抑郁和躁狂的快速转换有关精品课件49l双相抑郁发作患者中生长素（双相抑郁发作患者中生长素（GH）对地昔帕明）对地昔帕明（desipramine）的反应降低）的反应降低l躁狂发作患者身上发现躁狂发作患者身上发现GABA激动剂巴氯芬激动剂巴氯芬（baclofen）可以激发的）可以激发的GH明显分泌的情况，而明显分泌的情况，

24、而此种情况在单相抑郁患者中不存在此种情况在单相抑郁患者中不存在（三）（三）下丘脑垂体生长素轴下丘脑垂体生长素轴精品课件50内容提要神经生物学概述神经生物学概述遗传、神经发育遗传、神经发育神经递质、神经内分泌神经递质、神经内分泌神经免疫神经免疫精品课件51神经免疫 神经、内分泌和免疫系统之间的有机联系被称为神经免疫调节 精品课件52神经免疫 临床现象 共病 免疫激活假说 免疫细胞的激活导致了血液中急性蛋白和相关细胞因子浓度异常，而细胞因子在大脑中参与了情绪的调节 不同特征的双相障碍患者细胞因子改变可能存在一定程度的差异性，与病程、症状特征、药物治疗等相关 因果关系，观点尚不一致 促炎症因子上升，

25、抗炎症因子下降 白介素IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子TNF-水平上升 IL-1、IL-2水平下降精品课件53Cytokine in BD and MDDCytokinesBDMDDIL-1IL-2sIL-2RIL-6IL-10hs-CRPvWF精品课件54免疫和细胞因子研究中的问题 假说的认可度 临床取材的便利 特异性、一致性性不强 稳定性差 受多种生理因素、疾病和治疗影响精品课件55内容提要神经生物学概述神经生物学概述遗传、神经发育遗传、神经发育神经递质、神经内分泌神经递质、神经内分泌神经免疫、神经影像学神经免疫、神经影像学精品课件56神经影像学神经影像学p结构影像结构影像CT/MRIp脑

26、室扩大脑室扩大/脑沟宽度脑沟宽度/小脑萎缩小脑萎缩功能影像功能影像SPECT/PET/fMRI/DTI/MRS等等脑网络研究脑网络研究p多途径结构与功能的定位定量分析多途径结构与功能的定位定量分析精品课件57双相障碍的主要神经影像学研究结果双相障碍的主要神经影像学研究结果部位部位研究方法研究方法主要研究结果主要研究结果杏仁核杏仁核MRIMRI，fMRIfMRI，PETPET多数研究显示杏仁核容积增大，代多数研究显示杏仁核容积增大，代谢异常谢异常海马海马MRIMRI，PETPET，SPETSPET海马容积减小、正常均有报道；右海马容积减小、正常均有报道；右侧海马代谢增高侧海马代谢增高基底基底神经

27、节神经节MRIMRI，fMRIfMRI，PETPET尾状核增大、正常均有报道，多数尾状核增大、正常均有报道，多数研究提示尾状核、纹状体有激活异研究提示尾状核、纹状体有激活异常，纹状体代谢降低常，纹状体代谢降低白质白质MRIMRI，DTIDTI绝大多数研究报道深部脑白质高信绝大多数研究报道深部脑白质高信号，额叶多见，与年龄相关号，额叶多见，与年龄相关眶额皮眶额皮质质MRIMRI，PETPET，DTIDTI多数报道代谢下降，容积减小多数报道代谢下降，容积减小精品课件58精品课件59精品课件60精品课件61精品课件62精品课件63脑网络研究 脑网络 默认网络 前额叶边缘网络 This network

28、 modulates amygdala responses to endogenously generated feeling states,such as melancholic feelings induced by memories of past losses Volitional/External regulatory network default mode network(DMN)cingulo-opercular and cerebellar networks精品课件64 脑网络研究能帮助更好的理解双相障碍的认知、情感及其他精神症状的神经基础 但需要更好的控制好混杂因素、重复性

29、和连续性精品课件65 磁共振波谱 双侧前额叶白质纤维受损和神经胶质细胞功能异常以及右侧豆状核神经元缺失或功能异常 精品课件66影像学研究中存在的问题 可重复性差 临床特征的分类、年龄、药物等混杂因素多 大部分研究集中在抑郁发作和缓解期 躁狂发作的患者操作性差 普遍样本量较小 多位横向课题 状态性 or 素质性 症状 or 疾病 单相 vs 双相 影像技术精品课件67影像学研究的展望 扩大样本量 临床特征分类 情感调节起病年龄快速循环 认知严重程度发作次数 治疗反应预后 纵向研究 影像学技术的发展 与其他基础学科的整合精品课件68其他与双相相关的研究 生物节律 氧化代谢 突触功能 生物能量 细胞内信号传导系统 组织病理 实验动物精品课件69精品课件70精品课件71