风湿病学过去现在将来课件.pptx

1、风湿病治疗策略的转变P.对关节肿痛及晨僵效果良好,患者耐受较好(1.过分强调MTX、SSZ的副作用中年女性不明原因皮肤瘙痒、乏力、黄疸和体重下降伴右上腹不适，血清碱性磷酸酶和IgM水平升高，AMA滴度大于1:80并且AM2A阳性（AM2A 阳性往往有PBC典型组织病理特点）。21世纪风湿病学展望联合治疗:联合免疫抑制剂治疗,或CTX小冲击,既有近期疗效,又可能取得远期的效果.14.造模后14天兔双侧膝关节大体解剖所见带有肝酶异常和高球蛋白血症其它有关节表现的疾病皮疹，指（趾）血管炎外周血干细胞移植(PBSCT)北京协和医院 SLE RA SSc PsA SS -南京鼓楼医院 河南医学院 南方医

2、院 珠江医院 河北医大三院抽搐，癫痫，昏迷感 染 病毒，细菌，衣原体，螺旋体代 谢-痛风等内分泌-肢端肥大，甲旁亢遗传性-粘多糖病等退行性-骨关节病等肿 瘤-多发性骨髓瘤等环 境-大骨节病等自身免疫-RA，SLE，SSc，SS等神经或功能性-纤维肌痛症等其 它-血友病，原发性淀粉样变等29.血清球蛋白或IgG水平正常上限1.多系统损害：心、肺、肾、消化、神经、血液、骨骼肌肉95.免疫抑制剂：甲氨喋呤、环磷酰胺、来氟米特型：抗核抗体（ANA）阳性；病病 因因风湿病易感基因风湿病易感基因疾病疾病HLA基因基因频率（）频率（）患患者者对照对照相对危相对危险度险度强直性脊柱炎强直性脊柱炎B279089

3、0瑞特综合征瑞特综合征B2770840肠病性关节炎肠病性关节炎B2750810系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 DR245203.5DR350253类风湿关节炎类风湿关节炎DR4/DR170306分分 类类患病人数（万）患病人数（万）400300658003000风湿病的共同特点风湿病的共同特点1.反复发作反复发作2.临床症状临床症状:发热、皮疹、关节炎、浆发热、皮疹、关节炎、浆膜炎、淋巴结肿大等膜炎、淋巴结肿大等3.多系统损害：心、肺、肾、消化、多系统损害：心、肺、肾、消化、神经、血液、骨骼肌肉神经、血液、骨骼肌肉4.血清学检查：多种自身抗体血清学检查：多种自身抗体现现 状状 患者多患者多 误诊

4、误治多误诊误治多 专科医生少专科医生少 发展快发展快易误诊的风湿病易误诊的风湿病 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 血小板减少血小板减少 血细胞减少血细胞减少 溶贫溶贫 蛋白尿蛋白尿 抽搐，癫痫，昏迷抽搐，癫痫，昏迷 黄疸，腹痛，腹泻黄疸，腹痛，腹泻 皮疹，指（趾）血管炎皮疹，指（趾）血管炎 肺间质变肺间质变 发热、乏力（关节痛）发热、乏力（关节痛）血液，急诊血液，急诊肾内肾内神内，急诊神内，急诊消化，传染消化，传染皮肤皮肤呼吸呼吸？易误诊的风湿病易误诊的风湿病干燥综合征干燥综合征腹泻吸收不良腹泻吸收不良消化消化肝功异常肝功异常传染传染皮肤淤点，淤斑皮肤淤点，淤斑血液血液白细胞白细胞/血小板减少血

5、小板减少血液血液反复肺感染，肺间质变反复肺感染，肺间质变呼吸呼吸腮腺（颌下腺）肿大腮腺（颌下腺）肿大口腔、肿瘤口腔、肿瘤口干口干口腔口腔/内分泌内分泌眼干眼干眼科眼科肾小管酸中毒肾小管酸中毒肾科、内分泌肾科、内分泌皮肌炎皮肌炎/多肌炎，多肌炎，血管炎，血管炎，AOSD等等内科内科国内现状国内现状 自身抗体的测定不普遍自身抗体的测定不普遍 对其意义了解尚少对其意义了解尚少 欠规范欠规范67抗抗ENA82%抗抗dsDNA96%ANA50家医院的抗核抗体检测正确率家医院的抗核抗体检测正确率自身抗体测定的价值自身抗体测定的价值1.在典型风湿病在典型风湿病-肯定诊断肯定诊断 发热、关节炎、口腔溃疡、光过

6、敏、血小板减发热、关节炎、口腔溃疡、光过敏、血小板减少，抗少，抗dsDNA或抗或抗Sm阳性阳性 SLE2.在不典型风湿病在不典型风湿病-提示诊断提示诊断 早期早期/老年老年(SLE/RA):关节炎关节炎(血清阴性血清阴性/血清阳血清阳性性)3.评估预后及指导用药评估预后及指导用药 抗抗dsDNA、高滴度、高滴度ANA 病情重病情重 用药规用药规范范RARA的特异性抗体的特异性抗体特异性特异性(%)敏感性敏感性(%)名称名称9270抗抗P68抗体抗体70-9050隐性类风湿因子隐性类风湿因子9860-70抗抗CCP抗体抗体70-9048-92抗核周因子抗核周因子87-9533角蛋白抗体角蛋白抗体

7、78-9737SA抗体抗体99.624-45RA33/36抗体抗体8950-70类风湿因子类风湿因子系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮8771抗端粒酶抗体抗端粒酶抗体955PCNA抗体抗体7520-40磷脂抗体磷脂抗体4015SSB抗体抗体7025-35SSA抗体抗体87-9450U1-RNP抗体抗体5030-80组蛋白抗体组蛋白抗体9925Sm抗体抗体9285核小体抗体核小体抗体9780膜膜DNA抗体抗体9570抗抗dsDNA8099抗核抗体抗核抗体(ANA)特异性特异性(%)敏感性敏感性(%)抗体抗体风湿病的自身抗体风湿病的自身抗体抗核抗体抗核抗体(ANA)Jo-1抗体抗体PM-1抗体抗体皮肌炎

8、皮肌炎/多肌炎多肌炎(DM/PM)抗核抗体抗核抗体(ANA)抗着丝点抗体抗着丝点抗体(ACA)Scl70抗体抗体硬皮病硬皮病(PSS)M3受体抗体受体抗体a a-胞衬蛋白抗体胞衬蛋白抗体(Aa aFA)类风湿因子类风湿因子(RF)抗核抗体抗核抗体(ANA)SSA抗体抗体SSB抗体抗体干燥综合征干燥综合征(SS)骨关节炎（骨关节病，退行性关节病）4.早期应用DMARDs型：抗核抗体（ANA）阳性；带有肝酶异常和高球蛋白血症ILAR：International League Against Rheumatism 1927年 PANLAR:Pan American League Against Rh

9、eumatism 1944年 EULAR:European League Against Rheumatism 1947年 APLAR:Asia Pacific League Against Rheumatism 1963年 AFLAR:African League Against Rheumatism 1989年第一掌指关节中分离滑膜细胞体外培养半数细胞通过逆转录病毒载体转录人IL-1Ra cDNA，半数未转录基因细胞用于对照双盲、随机将等量转录和为转录细胞注入患者同一手的2-5四个受累掌指关节，一周后关节置换，分析滑膜细胞的基因治疗。造模兔注射Ad-IL-1Ra治疗后3天膝关节解剖所见造模

10、侧，示滑膜结节状增生，炎性渗出造模侧，示滑膜细胞层数增多，新生血管形成，血管充血，炎性细胞浸润外周血干细胞移植(PBSCT)北京协和医院 SLE RA SSc PsA SS -南京鼓楼医院 河南医学院 南方医院 珠江医院 河北医大三院Ad K L T C T C T C T C强调NSAIDs缓解症状肺间质变型：肝肾微粒体（LKM-1）抗体阳性；强化免疫抑制治疗（HDIT）和/或自身周围血干细胞移植（ASCT）的建议适应征动物试验阶段,初步结果较好RT-PCR法检测hIL-1Ra mRNA在兔滑膜组织中的转录高剂量环磷酰胺4g分2d静脉注入原发性硬化性胆管炎(primary sclerosin

11、g cholangitis,PSC)新的生物及免疫制剂出现Ad K L T C T C T C T C风湿病的自身抗体风湿病的自身抗体抗核抗体抗核抗体(ANA)高滴度高滴度U1RNP抗体抗体(70kd)混合性结缔组织病混合性结缔组织病(MCTD)狼疮抗凝物狼疮抗凝物抗磷脂抗体抗磷脂抗体(APL)抗磷脂抗体综合征抗磷脂抗体综合征抗中性粒细胞胞浆抗抗中性粒细胞胞浆抗体体(ANCA)血管炎血管炎PBCPBC（原发性胆汁性肝硬化）（原发性胆汁性肝硬化）并非少见并非少见 抗线粒体抗体（抗线粒体抗体（AMA）抗丙酮酸脱氢酶抗丙酮酸脱氢酶E2 （AM2A）抗跨膜蛋白（抗跨膜蛋白（gp210）抗核内膜蛋白（抗

12、核内膜蛋白（LBR）抗抗p62风湿病治疗原则风湿病治疗原则1.病人教育病人教育2.早期治疗早期治疗3.联合用药联合用药4.方案个体化方案个体化5.保持功能保持功能风湿病治疗策略的转变风湿病治疗策略的转变P.BrooksP.Brooks4.新的生物及免疫制剂新的生物及免疫制剂出现出现4.激素及免疫抑制剂应激素及免疫抑制剂应用不规范用不规范3.对激素、免疫抑制剂对激素、免疫抑制剂及免疫净化再认识及免疫净化再认识3.过分强调过分强调MTX、SSZ的副作用的副作用2.DMARDs联合治疗联合治疗2.早期不用早期不用DMARDs1.早期应用早期应用DMARDs1.强调强调NSAIDs缓解症状缓解症状19

13、80s1980s风湿病治疗分类风湿病治疗分类非甾体抗炎药非甾体抗炎药慢作用抗风湿药：柳氮磺吡啶、羟氯喹等慢作用抗风湿药：柳氮磺吡啶、羟氯喹等免疫抑制剂：甲氨喋呤、环磷酰胺、来氟米特免疫抑制剂：甲氨喋呤、环磷酰胺、来氟米特糖皮质激素（激素）糖皮质激素（激素）免疫及生物学治疗免疫及生物学治疗靶分子治疗（靶分子治疗（HLA、TCR疫苗及基因治疗）疫苗及基因治疗）免疫净化（免疫吸附）免疫净化（免疫吸附）免疫重建免疫重建抗痛风药抗痛风药软骨保护剂软骨保护剂植物药植物药生物制剂生物制剂IT细胞HLA/gp-39复合物IIIT/B细胞CIIIIL-1受体IL-1RaIIHLA-DR4HLA-DR4多肽IIT

14、CRTCR多肽I自身反应性T细胞T细胞疫苗已批准CD4抗CD4单抗IIP35MAKPVX-745IICD80/CD86CTLA4IgIIL6受体MRA(抗IL6受体抗体)上市TNFaD2E7(Adalimumab)上市TNFaAnakinra肯定上市TNFaRemicade肯定上市TNFaEnbrel效果临床阶段临床阶段靶分子/细胞制剂制剂新型免疫及生物制剂新型免疫及生物制剂慢作用抗风湿药：柳氮磺吡啶、羟氯喹等3,4,13mg,皮下注射,1次/6-8周)14.应用逆转录病毒和腺病毒载体ANA或SMA阳性，伴或不伴高丙球蛋白血症RT-PCR法检测hIL-1Ra mRNA在兔滑膜组织中的转录发热、

15、乏力（关节痛）21世纪风湿病学展望无胆系病变：肉芽肿、铁铜沉积症等其他表现骨关节炎（骨关节病，退行性关节病）4.内分泌免疫神经网络研究将揭示风湿性疾病的本质。14.临床症状:发热、皮疹、关节炎、浆膜炎、淋巴结肿大等IR501(Vb3,14,17mix)-可缓解关节肿痛及晨僵,无明显不良反应(肌注,90-300mg,1次/4周)造模兔注射Ad-IL-1Ra治疗后3天膝关节解剖所见型：抗核抗体（ANA）阳性；血清学检查：多种自身抗体3,4,13mg,皮下注射,1次/6-8周)自身免疫性胆管炎(autoimmune cholangitis,AIC)临床症状:发热、皮疹、关节炎、浆膜炎、淋巴结肿大等多

16、肽多肽/疫苗类制剂疫苗类制剂1.HLA-DR4/DR1多肽多肽 对关节肿痛及晨僵效果良好对关节肿痛及晨僵效果良好,患者耐受较好患者耐受较好(1.3,4,13mg,皮下注射皮下注射,1次次/6-8周周)Clair,J Rheum,20002.TCR-Vb b疫苗疫苗 I IR501(Vb3,14,17b3,14,17mix)-可缓解关节肿痛及晨僵可缓解关节肿痛及晨僵,无明显不良反应无明显不良反应(肌注肌注,90-300m mg,1次次/4周周)Moreland,A&B,19983.非抗原性多肽非抗原性多肽(HLA-DRb1b1结合肽结合肽,Copolymers)动物试验阶段动物试验阶段,初步结果

17、较好初步结果较好强化免疫抑制治疗（强化免疫抑制治疗（HDITHDIT）和）和/或自身周围或自身周围血干细胞移植（血干细胞移植（ASCTASCT）的建议适应征）的建议适应征疾病疾病成人或儿童成人或儿童系统性硬皮病系统性硬皮病成人成人+儿童儿童自身免疫性肺动脉高压自身免疫性肺动脉高压成人成人坏死性血管炎坏死性血管炎成人成人+儿童儿童类风湿关节炎类风湿关节炎成人成人系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮成人成人抗磷脂抗体综合征抗磷脂抗体综合征成人成人严重皮肌炎严重皮肌炎儿童儿童原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)型：抗核抗体（ANA）阳性；无活动性病毒感染

18、标志，无过度饮酒、输血史及服用致肝损药物史带有肝酶异常和高球蛋白血症高剂量环磷酰胺4g分2d静脉注入原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)抗跨膜蛋白（gp210）活动性肝细胞炎症的生化表现，伴有淤积性改变的临床表现，实验室和/或组织学表现诊断：型，型，型发热、乏力（关节痛）抑制关节炎症的细胞因子和细胞因子受体 IL-1Ra、sTNFR、IL-10、IL-4、IL-13等ILAR：International League Against Rheumatism 1927年 PANLAR:Pan American League Against Rheumat

19、ism 1944年 EULAR:European League Against Rheumatism 1947年 APLAR:Asia Pacific League Against Rheumatism 1963年 AFLAR:African League Against Rheumatism 1989年Rheuma-flowing 古希腊，“体液论”Gutta(滴）-gollt 13-18世纪，恶性体液滴入衰 弱关节Willian Heberden 1802年，各种酸痛和疼痛的 通称David Dundas 1808年，急性风湿热的心力 衰竭AJ Landre-Beavais 1800年，提

20、出痛风的亚型-RABC Brodie 1819年，RA是滑膜炎和关节 软骨破坏新的生物及免疫制剂出现RT-PCR法检测hIL-1Ra mRNA在兔滑膜组织中的转录弥漫性结缔组织病 2.肝结节病：血管紧张素转化酶升高排除其他引起肝损害（如AIH，PBC，PSC，药物，肿瘤等）风湿病治疗策略的转变P.中年女性不明原因皮肤瘙痒、乏力、黄疸和体重下降伴右上腹不适，血清碱性磷酸酶和IgM水平升高，AMA滴度大于1:80并且AM2A阳性（AM2A 阳性往往有PBC典型组织病理特点）。HDIT/ASCTHDIT/ASCT步骤步骤 高剂量环磷酰胺高剂量环磷酰胺4g分分2d静脉注入静脉注入 继以继以G-CSF

21、收集外周血的干细胞收集外周血的干细胞 收集来的收集来的T细胞去除细胞去除T淋巴细胞（也可包淋巴细胞（也可包括括B细胞）细胞）留下干细胞培养留下干细胞培养首例首例RARA基因治疗基因治疗 1996年年7月美国匹斯堡医学中心对一例月美国匹斯堡医学中心对一例68岁患严重岁患严重RA患者在关节置换前试用基因患者在关节置换前试用基因治疗：治疗：第一掌指关节中分离滑膜细胞第一掌指关节中分离滑膜细胞体外培养体外培养半数半数细胞通过逆转录病毒载体转录人细胞通过逆转录病毒载体转录人IL-1Ra cDNA，半数未，半数未转录基因细胞用于对照转录基因细胞用于对照双盲、随机将等量转录和为双盲、随机将等量转录和为转录细

22、胞注入患者同一手的转录细胞注入患者同一手的2-5四个受累掌指关节，一周四个受累掌指关节，一周后关节置换，分析滑膜细胞的基因治疗。后关节置换，分析滑膜细胞的基因治疗。至今，已有至今，已有9例患者获得治疗。例患者获得治疗。RARA的治疗基因的治疗基因 针对针对RA的发病机制可将治疗基因分为二大类：的发病机制可将治疗基因分为二大类：1.1.抑 制 关 节 炎 症 的 细 胞 因 子 和 细 胞 因 子 受 体抑 制 关 节 炎 症 的 细 胞 因 子 和 细 胞 因 子 受 体 IL-1Ra、sTNFR、IL-10、IL-4、IL-13等等2.2.特异性干扰激活和凋亡的信号传导途径特异性干扰激活和凋

23、亡的信号传导途径 FasL、P53、JunD、C-MYC等等我科我科RARA基因治疗的研究工作基因治疗的研究工作 应用逆转录病毒和腺病毒载体应用逆转录病毒和腺病毒载体 通过逆转录病毒载体将通过逆转录病毒载体将hIL-1基因导入关节腔基因导入关节腔内，成功建立了兔关节炎模型内，成功建立了兔关节炎模型 腺病毒介导的人类腺病毒介导的人类IL-1Ra基因转移治疗基因转移治疗RA的的实验正在进行中实验正在进行中造模后造模后14天兔双侧膝关节大体解剖所见天兔双侧膝关节大体解剖所见造模后造模后1周兔膝关节滑膜病理组织切片（周兔膝关节滑膜病理组织切片（HE染色染色,150）对照侧对照侧(正常的兔滑膜）正常的兔

24、滑膜）造模侧，示滑膜结节状增生，炎性渗出造模侧，示滑膜结节状增生，炎性渗出造模侧，示滑膜细胞层数增多，新生血管造模侧，示滑膜细胞层数增多，新生血管形成，血管充血，炎性细胞浸润形成，血管充血，炎性细胞浸润造模侧，示关节软骨破坏，继造模侧，示关节软骨破坏，继而被肉芽组织侵蚀，软骨细胞而被肉芽组织侵蚀，软骨细胞明显减少。明显减少。造模兔注射造模兔注射Ad-IL-1Ra治疗后治疗后3天膝关节解剖所见天膝关节解剖所见 造模侧造模侧治疗侧治疗侧 Ad K L T C T C T C T C410bp（tubulin）265bp（IL-1Ra)RT-PCR法检测法检测hIL-1Ra mRNA在兔滑膜组织中的

25、转录在兔滑膜组织中的转录Ad：Ad-IL-1Ra病毒原液；K：人角质形成细胞；C:注射PBS侧；T：注射Ad-IL-1Ra侧未治疗的对照组未治疗的对照组（300）注射治疗基因组（注射治疗基因组（300）1/4为鼠源性，为抗原结合区-可结合可溶性及细胞膜上的TNF，从而阻 断由TNF介导的炎症反应-单独使用或与MTX联用，均显示明显的疗效免疫吸附对顽固性风湿病治疗作用的评价激素及免疫抑制剂应用不规范95.免疫吸附对顽固性风湿病治疗作用的评价-结缔组织-结缔组织病命名不确切-结缔组织病为风湿病的一部分抑制关节炎症的细胞因子和细胞因子受体 IL-1Ra、sTNFR、IL-10、IL-4、IL-13等

26、IR501(Vb3,14,17mix)-可缓解关节肿痛及晨僵,无明显不良反应(肌注,90-300mg,1次/4周)我科RA基因治疗的研究工作Ad K L T C T C T C T C3,4,13mg,皮下注射,1次/6-8周)型：抗核抗体（ANA）阳性；免疫抑制剂：甲氨喋呤、环磷酰胺、来氟米特1982年 中英风湿病学学术研讨会1985年 中华医学会风湿病学会成立 （南宁），每四年召开全国 大会1988年 加入APLAR和ILAR血清学检查：多种自身抗体早期应用DMARDs原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)HLA-DR4/DR1多肽对关节肿痛及晨僵

27、效果良好,患者耐受较好(1.etanercept(Enbrel)-为一可溶性TNF受体，可中和TNF的 体内活性-单独使用与MTX疗效相当，副作用小于 MTX-费用为$12,000/年-目前最有希望和疗效最为肯定的生物 制剂-已在美国上市 目前面临的主要挑战是缺乏理想的导入系统，不能使目前面临的主要挑战是缺乏理想的导入系统，不能使治疗基治疗基 因长期、高效、按需表达因长期、高效、按需表达 随着随着RA发病机制研究的深入和分子生物学技术的不发病机制研究的深入和分子生物学技术的不断进步，将能选择更有效的具有治疗作用的基因，并且断进步，将能选择更有效的具有治疗作用的基因，并且有办法将这些基因转移至病

28、变部位，并使其长期、高效、有办法将这些基因转移至病变部位，并使其长期、高效、按需表达按需表达 最近，在分离和培养人体干细胞上取得的重要进展，最近，在分离和培养人体干细胞上取得的重要进展，可能为可能为RA及其它风湿性疾病的治疗提供新的途径及其它风湿性疾病的治疗提供新的途径免疫吸附疗法免疫吸附疗法 以纯化蛋白以纯化蛋白A柱与血浆置换相结合，柱与血浆置换相结合，分离后血浆通过分离后血浆通过A柱时，柱时，RA病人血浆病人血浆IgG和和IgM的复合物如的复合物如RF和循环免疫复和循环免疫复合物被蛋白柱合物被蛋白柱A所吸附，并不再输回到病所吸附，并不再输回到病人体内，对病人可能有一定疗效人体内，对病人可能

29、有一定疗效免疫吸附对顽固性风湿病治疗免疫吸附对顽固性风湿病治疗作用的评价作用的评价1.疗效疗效:免疫吸附治疗对顽固性风湿病有明显免疫吸附治疗对顽固性风湿病有明显疗效疗效,副作用少副作用少.2.适应症适应症:正规治疗无效正规治疗无效,Ig明显增高明显增高,多种自身多种自身抗体阳性抗体阳性,无重要脏器受累等无重要脏器受累等.3.方法方法:1次次/W*4-8;或每日一次或每日一次*34.联合治疗联合治疗:联合免疫抑制剂治疗联合免疫抑制剂治疗,或或CTX小冲小冲击击,既有近期疗效既有近期疗效,又可能取得远期的效果又可能取得远期的效果.误区误区(1980s):1.免疫清除滥用免疫清除滥用(适应症及方法适

30、应症及方法).2.忽视与药物联合忽视与药物联合,免疫清除只能使病情在短免疫清除只能使病情在短期内得到缓解期内得到缓解,仍需用药仍需用药.J Bertram,J Rheum,1999;B Weissman,J Rheum,2000自身免疫性肝病自身免疫性肝病 自身免疫性肝炎（自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis,AIH）原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)自身免疫性胆管炎自身免疫性胆管炎(autoimmune

31、 cholangitis,AIC)共同特点共同特点 发病与免疫有关发病与免疫有关 带有自身免疫病的一些表现带有自身免疫病的一些表现 带有自身抗体带有自身抗体 带有肝酶异常和高球蛋白血症带有肝酶异常和高球蛋白血症 激素和免疫抑制治疗，中晚期预后差激素和免疫抑制治疗，中晚期预后差AIHAIH诊断：诊断：型，型，型，型，型型无活动性病毒感染标志，无过度饮酒、输血史及服用致肝损药物史无活动性病毒感染标志，无过度饮酒、输血史及服用致肝损药物史型：抗核抗体（型：抗核抗体（ANA）阳性；）阳性；型：肝肾微粒体（型：肝肾微粒体（LKM-1）抗体阳性；）抗体阳性；型：可溶性肝抗原阳性（型：可溶性肝抗原阳性（SL

32、A）抗体阳性）抗体阳性3)血清血清球蛋白或球蛋白或IgGIgG水平正常上限水平正常上限1.51.5倍以上倍以上4)4)血清转氨酶升高血清转氨酶升高5)5)病理有碎屑样坏死伴或不伴小叶样肝炎病理有碎屑样坏死伴或不伴小叶样肝炎6)6)无胆系病变：肉芽肿、铁铜沉积症等其他表现无胆系病变：肉芽肿、铁铜沉积症等其他表现7)7)应除外应除外SLESLE的肝损害，排除病毒性肝炎（如乙型、丙型和巨细胞病毒的肝损害，排除病毒性肝炎（如乙型、丙型和巨细胞病毒和药物诱发的肝病）和药物诱发的肝病）PBC诊断：诊断：中年女性不明原因皮肤瘙痒、乏力、黄疸中年女性不明原因皮肤瘙痒、乏力、黄疸和体重下降伴右上腹不适，血清碱性

33、磷酸酶和和体重下降伴右上腹不适，血清碱性磷酸酶和IgM水平升高，水平升高，AMA滴度大于滴度大于1:80并且并且AM2A阳性（阳性（AM2A 阳性往往有阳性往往有PBC典型组织病理特典型组织病理特点）。肝组织活检对诊断点）。肝组织活检对诊断PBC或判断预后并非或判断预后并非必要必要PBC 鉴别诊断：鉴别诊断：AIH：可有：可有AMA+，但有，但有ALT、AST明显增高，明显增高，Ig中中的的IgG增高为主，活检肝细胞损害为主而胆管损害较轻增高为主，活检肝细胞损害为主而胆管损害较轻 PSC：与：与PBC临床上相似，活检二者均可见门脉区炎临床上相似，活检二者均可见门脉区炎症、纤维化和胆管缺乏。症、

34、纤维化和胆管缺乏。PSC男性多见，男性多见，AMA阴性，阴性，常伴炎性肠病，胆管造影可见典型的胆管串珠样和不常伴炎性肠病，胆管造影可见典型的胆管串珠样和不规则样改变规则样改变 肝结节病：血管紧张素转化酶升高肝结节病：血管紧张素转化酶升高PSCPSC诊断：诊断：有炎性肠病史，有原因不明的有炎性肠病史，有原因不明的AKP升高升高 波动性黄疸伴发热和肝区不适波动性黄疸伴发热和肝区不适 特征性的胆管影象学改变特征性的胆管影象学改变 除外其他因素引起的继发性硬化性胆管除外其他因素引起的继发性硬化性胆管炎，药物和病毒性肝炎引起胆汁性淤积炎，药物和病毒性肝炎引起胆汁性淤积症等症等AIC诊断：诊断：ANA或或

35、SMA阳性，伴或不伴高丙球蛋白血症阳性，伴或不伴高丙球蛋白血症 AMA阴性阴性 活动性肝细胞炎症的生化表现，伴有淤积性改活动性肝细胞炎症的生化表现，伴有淤积性改变的临床表现，实验室和变的临床表现，实验室和/或组织学表现或组织学表现 HBsAg和抗和抗HCV阴性阴性 排除其他引起肝损害（如排除其他引起肝损害（如AIH，PBC，PSC，药，药物，肿瘤等）物，肿瘤等）WHO WHO 骨关节十年规划（骨关节十年规划（2000-20102000-2010）2121世纪风湿病学展望世纪风湿病学展望 v 内分泌内分泌免疫免疫神经网络研究将揭示神经网络研究将揭示风湿性疾病的本质。疾病的重新分类和改风湿性疾病的

36、本质。疾病的重新分类和改进诊治方法。进诊治方法。v 重视患者一方，加强身心治疗，准许患重视患者一方，加强身心治疗，准许患者参与制定治疗方案，推出者参与制定治疗方案，推出Benefit/Risk的的预防和治疗。预防和治疗。2121世纪风湿病学展望世纪风湿病学展望 v COX2抑制剂（抑制剂（celecoxib,rofecoxib）、）、免疫免疫抑制剂、生物制剂（抑制剂、生物制剂（Enbrel）和）和 新疗法（干细新疗法（干细胞移植）的疗效再评价。胞移植）的疗效再评价。v 人类基因组研究的揭秘，造血干细胞的基因人类基因组研究的揭秘，造血干细胞的基因定点修复，将有望根治某些疾病。定点修复，将有望根治

37、某些疾病。重视风湿病学的学科建设重视风湿病学的学科建设病病 因因造模兔注射Ad-IL-1Ra治疗后3天膝关节解剖所见抗核内膜蛋白（LBR）3,4,13mg,皮下注射,1次/6-8周)第一掌指关节中分离滑膜细胞体外培养半数细胞通过逆转录病毒载体转录人IL-1Ra cDNA，半数未转录基因细胞用于对照双盲、随机将等量转录和为转录细胞注入患者同一手的2-5四个受累掌指关节，一周后关节置换，分析滑膜细胞的基因治疗。肝结节病：血管紧张素转化酶升高血清学检查：多种自身抗体AIH：可有AMA+，但有ALT、AST明显增高，Ig中的IgG增高为主，活检肝细胞损害为主而胆管损害较轻误区(1980s):对照侧(正

38、常的兔滑膜）早期/老年(SLE/RA):关节炎(血清阴性/血清阳性)自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis,AIH）特异性干扰激活和凋亡的信号传导途径 FasL、P53、JunD、C-MYC等型：抗核抗体（ANA）阳性；血细胞减少DMARDs联合治疗带有肝酶异常和高球蛋白血症原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)血清学检查：多种自身抗体Ad K L T C T C T C T C肺间质变带有自身免疫病的一些表现风湿病的共同特点风湿病的共同特点1.反复发作反复发作2.临床症状临床症状:发热、皮疹、关节炎、浆发热、皮疹、关节炎、浆膜炎、淋

39、巴结肿大等膜炎、淋巴结肿大等3.多系统损害：心、肺、肾、消化、多系统损害：心、肺、肾、消化、神经、血液、骨骼肌肉神经、血液、骨骼肌肉4.血清学检查：多种自身抗体血清学检查：多种自身抗体强化免疫抑制治疗（强化免疫抑制治疗（HDITHDIT）和）和/或自身周围或自身周围血干细胞移植（血干细胞移植（ASCTASCT）的建议适应征）的建议适应征疾病疾病成人或儿童成人或儿童系统性硬皮病系统性硬皮病成人成人+儿童儿童自身免疫性肺动脉高压自身免疫性肺动脉高压成人成人坏死性血管炎坏死性血管炎成人成人+儿童儿童类风湿关节炎类风湿关节炎成人成人系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮成人成人抗磷脂抗体综合征抗磷脂抗体综合征成

40、人成人严重皮肌炎严重皮肌炎儿童儿童造模后造模后14天兔双侧膝关节大体解剖所见天兔双侧膝关节大体解剖所见造模后造模后1周兔膝关节滑膜病理组织切片（周兔膝关节滑膜病理组织切片（HE染色染色,150）对照侧对照侧(正常的兔滑膜）正常的兔滑膜）造模侧，示滑膜结节状增生，炎性渗出造模侧，示滑膜结节状增生，炎性渗出造模侧，示滑膜细胞层数增多，新生血管造模侧，示滑膜细胞层数增多，新生血管形成，血管充血，炎性细胞浸润形成，血管充血，炎性细胞浸润造模侧，示关节软骨破坏，继造模侧，示关节软骨破坏，继而被肉芽组织侵蚀，软骨细胞而被肉芽组织侵蚀，软骨细胞明显减少。明显减少。共同特点共同特点 发病与免疫有关发病与免疫有关 带有自身免疫病的一些表现带有自身免疫病的一些表现 带有自身抗体带有自身抗体 带有肝酶异常和高球蛋白血症带有肝酶异常和高球蛋白血症 激素和免疫抑制治疗，中晚期预后差激素和免疫抑制治疗，中晚期预后差