顽固性高血压(同名149)课件.ppt

1、下列演讲无利益冲突 顽固性高血压 惠 教授 2013北京协和医学院北京协和医学院 中国医学科学院中国医学科学院 内科学教授，遗传学教授内科学教授，遗传学教授国家心脏中心国家心脏中心/国家心血管病重点国家心血管病重点 实验室副主任实验室副主任中国医师协会高血压专业委员会副主任中国医师协会高血压专业委员会副主任中国分子心脏病杂志中国分子心脏病杂志 主编主编国际心脏研究会（国际心脏研究会（ISHRISHR）理事）理事国际心脏研究会中国分会主席国际心脏研究会中国分会主席与数学家杨乐、作曲家谷建芬、北京与数学家杨乐、作曲家谷建芬、北京大学原校长国家自然基金委主任陈佳大学原校长国家自然基金委主任陈佳洱院士

2、，中南大学校长张尧学院士，洱院士，中南大学校长张尧学院士，清华大学医学院长施一公教授，书法清华大学医学院长施一公教授，书法家欧阳中石在家欧阳中石在20122012年春节团拜会上年春节团拜会上惠汝太惠汝太 加拿大临床科学博士加拿大临床科学博士 一，顽固性高血压的定义一，顽固性高血压的定义 3个不同类降压药个不同类降压药+1个利尿剂，血压不达个利尿剂，血压不达标标 X 4个不同类降压药，半年不达标个不同类降压药，半年不达标 Blood Press.2007;16:135-232；Calhoun 等 Circulation.2008;117:e510-e526.4类降压药可以控制的血压占类降压药可以

3、控制的血压占30%，算，算难治性高血压范畴，但是不同于那些真正顽难治性高血压范畴，但是不同于那些真正顽固性高血压，应当为独特一类固性高血压，应当为独特一类 Persell SD，Hypertension.2011;57:1076-1080 患病率：需要统一的定义，到目前特别设患病率：需要统一的定义，到目前特别设计的顽固性高血压研究不多，我们的对顽计的顽固性高血压研究不多，我们的对顽固性高血压的了解，多是来自横断面调查固性高血压的了解，多是来自横断面调查或临床试验结果。或临床试验结果。排除假性顽固性高血压排除假性顽固性高血压，白大衣高血压，白大衣高血压 动态血压监测、家测血压动态血压监测、家测血

4、压 顽固性高血压患病率顽固性高血压患病率1.美国美国2003-2008 NHNES，调查调查 15000 非选择的成年人非选择的成年人 8.9%高血压患者高血压患者,2.药物治疗的高血压患者中药物治疗的高血压患者中 12.8%3.西班牙成年治疗的高血压中西班牙成年治疗的高血压中 12.2%1.4.Daugherty 2 16%（3 降压药，排除顺应性不好）降压药，排除顺应性不好）50 个降压治疗的高血压患者在个降压治疗的高血压患者在1.5年内有年内有1个变成顽固性个变成顽固性高血压（高血压（3）老年高血压，顽固比例会高老年高血压，顽固比例会高1.de la Sierra A等等.Hyperte

5、nsion.2011;57:898-902 2.Daugherty 等等.Circulation.2012;125:1635-1642.3.Pisoni 等等.Curr Cardiol Rep.2009;11:407-413.顽固性高血压的预后：悬而未决三，顽固性高血压的诊断：1.排除假顽固排除假顽固 1）测量不准）测量不准 2）顺应性差，有）顺应性差，有 50%的患者的患者1年内自己停年内自己停药药 依从性影响因素：患者居住区，药物依从性影响因素：患者居住区，药物副作用副作用,服药方便服药方便 性，价格性，价格,患者对治疗意义的认识，对患者对治疗意义的认识，对高血压的态度。高血压的态度。医生

6、不按指南建议要求。医生不按指南建议要求。3）白大衣高血压：）白大衣高血压：20%-30%Brown MA等Am J Hypertens.2001;14:1263-1269三，顽固性高血压的诊断：2.找出可逆因素找出可逆因素 1）肥胖：体重与标准体重比较，每增加）肥胖：体重与标准体重比较，每增加10%，收缩压，收缩压 升高升高6.5 mm Hg（Lloyd-Jones DM等.Hypertension.2000;36:594-599）2）高盐摄入：老年、肾功障碍，黑人，中）高盐摄入：老年、肾功障碍，黑人，中国人盐敏感高国人盐敏感高 血压血压50%-60%（1500mg-AHA 5克氯化钠，克氯化

7、钠，2300mg-美国农业部）美国农业部）24小时尿，小时尿，3）药物：激素、避孕药、非类固醇抗炎药，）药物：激素、避孕药、非类固醇抗炎药，滴鼻剂滴鼻剂，三.顽固性高血压的诊断：3.找出可以矫正的病因找出可以矫正的病因 1）肾血管高血压）肾血管高血压 2）肾性）肾性 3）呼吸睡眠暂停）呼吸睡眠暂停 4）原醛：）原醛：20%罕见：罕见：5）嗜铬细胞瘤）嗜铬细胞瘤 6）主动脉缩窄）主动脉缩窄(15-16岁之前岁之前作出诊断作出诊断)7)Cushings syndrome 8）基因突变）基因突变 Liddle Liddle 氏综合征：我室已经确诊氏综合征：我室已经确诊4 4个家系个家系 汪一波汪一波

8、,惠汝太等，惠汝太等，Clinical Endocrinology 2007Clinical Endocrinology 2007患者患者2222岁，男，岁，男，1313岁查体发现高血压，岁查体发现高血压，20062006年来阜外就诊年来阜外就诊,血血压压:160/120mmHg160/120mmHg，4 4个降压药无效。个降压药无效。化验化验:血钾：血钾：3.05mEq/L,3.05mEq/L,2424小时尿钾：小时尿钾：37mmol37mmol（血钾（血钾3.5mEq/L30mEq30mEq，提示存在高醛固酮血症），提示存在高醛固酮血症）双肾上腺增强双肾上腺增强CTCT：正常；：正常；双肾

9、超声：无异常；双肾超声：无异常；血浆肾素活性（血浆肾素活性（PRAPRA）：立位）：立位 0.03ngAI/ml/0.03ngAI/ml/小时，小时，血醛固酮：血醛固酮：78.5 pg/ml78.5 pg/ml（参考值（参考值63.063.0239.6pg/ml239.6pg/ml）2424小时尿醛固酮：小时尿醛固酮：0.42ug0.42ug（参考值（参考值1.01.08.0ug8.0ug）治疗反应治疗反应：安体舒通安体舒通160mg/160mg/天；两周，血压、血钾无反应。天；两周，血压、血钾无反应。临床特点临床特点1.1.少年高血压（少年高血压（9595有继发原因）有继发原因）2.2.降压

10、药反应不好：难治性高血压降压药反应不好：难治性高血压3.3.低血钾低血钾,高血压：提示原醛或高血压：提示原醛或GRAGRA（血、尿醛固酮高）（血、尿醛固酮高）4.4.血、尿醛固酮正常血、尿醛固酮正常5.5.安体舒通治疗无效，但血压也没加重。安体舒通治疗无效，但血压也没加重。6.6.CTCT：肾上腺无占位病变，无增生：肾上腺无占位病变，无增生拟诊：拟诊：非原醛低血钾高血压：非原醛低血钾高血压：（1 1）Liddle Liddle 氏综合征：氏综合征：上皮钠通道突变；上皮钠通道突变；(2)(2)妊娠加重的高血压：妊娠加重的高血压：盐皮质类固醇受体突变；盐皮质类固醇受体突变；（安体舒通加重高血压）（

11、安体舒通加重高血压）（3 3）AMEAME（类盐皮质类固醇增多症）：（类盐皮质类固醇增多症）：11HSD 2突变突变，（噻嗪类（噻嗪类/螺内酯有效，本例螺内酯无效）螺内酯有效，本例螺内酯无效）Liddle 氏综合征氏综合征是是一种罕见的常染色体遗传病，由上皮钠一种罕见的常染色体遗传病，由上皮钠通道通道C C末端末端-或或-亚单位截短或错义突变所致；上皮钠亚单位截短或错义突变所致；上皮钠通道由基因通道由基因SCNN1BSCNN1B 或或SCNN1GSCNN1G编码编码；这些突变使上皮钠通道；这些突变使上皮钠通道不能被胞饮失活，导致钠通道持续激活，钠重吸收增加，高不能被胞饮失活，导致钠通道持续激活

12、，钠重吸收增加，高血压，低血钾血压，低血钾Liddle Liddle 氏综合征：氏综合征：最常见的单基因高血压最常见的单基因高血压诊断：周围血基因组DNA上皮钠通道基因突变治疗：低钠饮食，ENaC抑制剂：阿米洛利 5mg-10mg 5mg-10mg qd qd）；氨苯蝶啶：氨苯蝶啶：100mg100mg，两周后血压维持在两周后血压维持在130-130-120/80-70mmHg120/80-70mmHg，血钾，血钾4.0mEq/L4.0mEq/L。去美国留学。可以做选择性生育！可以做选择性生育！盐皮质类固醇受体拮抗剂无效Gordons 综合征(家族性高血钾高血压,假性低醛固酮血症II型-PHA

13、II)Gordons 表型特征：常染色体显性遗传，高血压，高血钾,轻度代谢性酸中毒,对小剂量噻嗪敏感。正常情况下，WNK4抑制远曲小管NCC；WNK4灭活突变，导致NCC释放，肾DCT重吸收Na增加。高血钾：（1）WNK激活突变，增强对ROMK抑制（分泌钾减少），近 来证明有两种WNK1异构体；对ROMK具有相反的作用。（2）2nd 类型：大的内含子突变，增加WNK1 表达。WNK1 间接激活NCC，促进Na转运；（3）WNK1 也可通过SGK1 激活 ENaC19Gordons 综合征 高血钾、高血Cl代酸发生在高血压之前，直到成年方出现高血压。儿童Spitzer-Weinstein 综合征

14、：高血钾,代酸,生长迟缓，但没有高血压，是Gordon综合征的早期表现；类似IV型肾小管酸中毒。诊断：高血钾，酸中毒，血浆肾素活性抑制，醛固酮正常或高（尽管高血容量，但是，高血钾刺激醛固酮分泌）。与肾小管酸中毒不同：Gordon肾功多正常；常伴高血钙。治疗：Gordons 综合征综合征高血压与代谢异常均对小剂量噻嗪利尿剂敏感。内表型内表型 endophenotype “自然自然”杂志上杂志上Nature 2012，482：98102 美国耶鲁大学的研究人员从美国耶鲁大学的研究人员从17个州招募的数十例罕见类型高血压（高血个州招募的数十例罕见类型高血压（高血钾）患者，使用钾）患者，使用全外显子组

15、测序技术全外显子组测序技术,发现发现41个无关联的个无关联的PHAII 高血压家高血压家系中受累者的两个基因系中受累者的两个基因kelch-like 3(KLHL3)或或 cullin 3(CUL3)均存在均存在突变。突变。发现了一种新的高血压发病机制发现了一种新的高血压发病机制：KLHL3 突变遗传模式或隐性或显突变遗传模式或隐性或显性性；而；而CUL3 突变呈显性遗传，主要为新的突变（突变呈显性遗传，主要为新的突变（de novo）。噻嗪利尿剂（抑制肾脏远曲小管噻嗪利尿剂（抑制肾脏远曲小管Na-ClNa-Cl共转运体），能够逆转这些病征。共转运体），能够逆转这些病征。提示提示KLHL3 K

16、LHL3 与与CUL3CUL3 在此肾远端单位部位表达在此肾远端单位部位表达,KLHL3KLHL3 与与CUL3CUL3突变与本突变与本病之间存在一种机制上的联系病之间存在一种机制上的联系,增加增加 Na-Cl Na-Cl重吸收重吸收,导致高血压、高导致高血压、高血钾、代谢性酸中毒血钾、代谢性酸中毒。噻嗪利尿剂噻嗪利尿剂PHAII，小剂量噻嗪利尿剂有效。小剂量噻嗪利尿剂有效。醛固酮醛固酮第二组疾病：肾上腺皮质产生过多类固醇激素，刺激远端肾单位的盐皮质类固醇受体：1）醛固酮分泌过多 2）家族性高醛固酮血症II型 3）家族性糖皮质激素抵抗 4）先天性肾上腺增生 5）GRA 6）11HSD2（类盐皮

17、质类固醇增多症（类盐皮质类固醇增多症AME），），家族性与散发原醛（家族性与散发原醛（FHFH）的遗传）的遗传机制机制 三种临床类型：三种临床类型：FH-1:FH-1:糖皮质激素可以抑制的高血压糖皮质激素可以抑制的高血压（GRAGRA），嵌合基因），嵌合基因 突变（突变（CYP11B2/B1CYP11B2/B1)FH-2:FH-2:最常见的两侧肾上腺增生（最常见的两侧肾上腺增生（BAHBAH，bilateral bilateral adrenal hyperplasia),adrenal hyperplasia),致病基因致病基因突变尚未找到，突变尚未找到，连锁位点连锁位点7p227p22；F

18、H-3:FH-3:体细胞体细胞 KCNJ5 KCNJ5 突变，引起产生醛固突变，引起产生醛固酮的腺瘤酮的腺瘤 （APAsAPAs，aldosterone producing aldosterone producing adenomas)adenomas)。其他点突变、遗传重排伴其他点突变、遗传重排伴LOHLOH尚待证尚待证实。实。FHxFHx：其他孟德尔型的原醛可能存在。其他孟德尔型的原醛可能存在。家族与散发原发性醛固酮增多症遗传机制家族与散发原发性醛固酮增多症遗传机制FH:FH:家族性高醛固酮血症家族性高醛固酮血症Circ Res 2011;108:1417FH1FH1：GRA,GRA,CY

19、P11B2/B1嵌合基因突变嵌合基因突变FH3FH3：致病基因：致病基因：KCNJ5KCNJ5，编码钾通道，编码钾通道Kir3.4Kir3.4，FH2:FH2:连锁在连锁在7p227p22家族性家族性散发性散发性25 血钾血钾 尿钾尿钾 临床意义临床意义（mmol/L）（mmol/24小时尿）30 提示尿钾排泄增多，有高醛固提示尿钾排泄增多，有高醛固酮血症酮血症 25 提示提示 排钾增多，血钾代谢负平排钾增多，血钾代谢负平衡，衡，提示醛固酮增高。提示醛固酮增高。3.5 30 提示摄钾不足（尿钾可提示摄钾不足（尿钾可4.1 可排除高醛固酮血症可排除高醛固酮血症首先确定有无低血钾？首先确定有无低血

20、钾？筛查试验筛查标准：筛查标准：1）血醛固酮浓度大于）血醛固酮浓度大于15ng/dl，2）血醛固酮）血醛固酮/血浆肾素活性比血浆肾素活性比 （Aldo ng/dl)/AI ng/h，PRA 当血醛固酮当血醛固酮12ng/dl，血浆肾素活性，血浆肾素活性 25;40;原醛确诊试验:充分抑制RAA系统，原醛醛固酮不受抑制（1 1）盐水负荷试验）盐水负荷试验 （2 2）高钠试验）高钠试验（3 3）氟氢可的松抑制试验）氟氢可的松抑制试验（4 4）卡托普利试验）卡托普利试验 。肿瘤定位肿瘤定位 先天性肾上腺增生 11-11-羟化酶缺失，羟化酶缺失，17-17-羟化酶缺失导致产生羟化酶缺失导致产生过量过量

21、21-21-羟化类固醇，后者激活盐皮质类固羟化类固醇，后者激活盐皮质类固醇受体；醇受体；产生高血压产生高血压+性征异常。性征异常。治疗：对皮质类固醇受体拮抗剂反应良好：螺内酯，依普利酮 （21-羟化酶缺失是最常见的先天性肾上腺羟化酶缺失是最常见的先天性肾上腺增生，失钠，不会引起高血压）增生，失钠，不会引起高血压）种系突变：基因组种系突变：基因组DNA，遗传，家族性，遗传，家族性体细胞遗传：瘤组织体细胞遗传：瘤组织DNA，不遗传，不遗传临床特别像原醛，血醛固酮高，不受抑制，临床特别像原醛，血醛固酮高，不受抑制，但是没有找到肿瘤，但是没有找到肿瘤，GRA？球状带球状带束状带束状带正常正常嵌合嵌合糖

22、皮质激素可以抑制的醛固酮增多症(GRA)-家族性醛固酮增多症I型 常染色体显性遗传。多数受累者儿时高血压，心血管死亡率高，脑动脉瘤，颅内出血，早作MRA检查。诊断：轻度低血钾，轻度代碱，PRA抑制，血浆醛固酮高，血浆醛固酮(ng/dl)/PRA(ng/ml/h)30(正常20)，高度提示原醛。地塞米松抑制试验：尿类固醇谱(18-oxocortisol升高),肾上腺影像，肾上腺静脉血样被基因诊断取代。治疗：糖皮质激素，螺内酯或伊普利酮，小剂量地塞米松0.1250.24 mg qd 或强的松（prednisolone）2.55 mg qd 足够。辅助治疗：ENaC拮抗剂：阿米洛利或三甲阿番36 家

23、族性高醛固酮血症II 型(FH II)与与GRA(FH I)GRA(FH I)相似，产生盐皮质类固醇多，相似，产生盐皮质类固醇多，高血压，但是不像高血压，但是不像GRAGRA，地塞米松不能控制，地塞米松不能控制高血压高血压 常染色体显性遗传，致病基因定位在7号染色体 很多FHII患者有肾上腺增生或腺瘤家族史 FH II比想象的多，可能是成年人最常见的遗传性高血压 不管从临床还是生化，FH II很难与非遗传性原醛鉴别，目前确诊仅仅靠家族史。糖皮质激素糖皮质激素(皮质醇皮质醇)和醛固酮对盐皮质激素受体同样亲和力，生理情况下循环中和醛固酮对盐皮质激素受体同样亲和力，生理情况下循环中皮质醇比醛固酮高皮

24、质醇比醛固酮高1000倍，但由于肾脏内存在倍，但由于肾脏内存在11-羟类固醇脱氢酶羟类固醇脱氢酶(11-HSD)，可将皮质醇转化生成皮质酮，不能激活盐皮质素受体。，可将皮质醇转化生成皮质酮，不能激活盐皮质素受体。HSD11B基基因位于因位于16q22，该基因突变可致，该基因突变可致11-HSD酶无活性或活性降低，大量皮质醇不酶无活性或活性降低，大量皮质醇不能被转化成皮质酮。能被转化成皮质酮。拟盐皮质类固醇增多症（AME）HSD11B1 NADPH-在关键代谢组织高表达：肝，脂肪组织，中枢神经系统，把皮质酮还原成皮质醇，后者激活糖皮质类固醇受体HSD11B2 NAD+-在醛固酮选择性组织表达：结

25、肠,唾液腺,胎盘；把皮质醇氧化成皮质酮，阻滞其激活盐皮质类固醇受体 常染色体隐性遗传，11-HSD2 酶灭活突变，使皮质醇不能转化为皮质酮（皮质酮不能与盐皮质类固醇受体结合），皮质醇蓄积，占据与激活盐皮质类固醇受体 Na重吸收增加,K与H分泌，肾浓缩障碍，高钙，肾结石 诊断：低肾素,低醛固酮，高血压，盐皮质类固醇增多征 象；基因诊断 治疗：1）盐皮质类固醇受体拮抗剂,螺内酯，依普利酮，2）补K,限制饮食Na；3）阿米洛利（保钾），4）噻嗪类用于减轻高血钙 拟盐皮质类固醇增多症拟盐皮质类固醇增多症Apparent mineralocorticoid excess(AME)继发高血压继发高血压发病

26、年龄发病年龄（岁）（岁）血浆血浆肾素肾素活性活性醛固醛固酮酮血钾血钾遗传方式遗传方式致病基因致病基因糖皮质激素糖皮质激素可以抑制的可以抑制的醛固酮增多醛固酮增多症症2030 常染色体常染色体显性显性CYP11B2和和CYP11B1的嵌的嵌合基因合基因 Liddle30 常染色体常染色体显性显性SCNN1B,SCNN1G 类皮质醇类皮质醇过多症过多症儿童儿童 或成或成人人 常染色体常染色体阴性阴性11HSD-2盐皮质类固盐皮质类固醇受体基因醇受体基因突变突变 20或或30 常染色体常染色体显性显性MR Gordon20或或30/-常染色体常染色体显性显性WNK1、WNK4 先天性肾先天性肾上腺增

27、生上腺增生 儿童或青儿童或青春期春期 /-/-常染色体常染色体阴性阴性CYP11B1CYP17 基因突变（基因突变（1010个）引起的继发性高血压个）引起的继发性高血压41截止到2012年7月为止 第三组：嗜铬细胞瘤（第三组：嗜铬细胞瘤（PCCPCC）与副神经节瘤）与副神经节瘤（PGLsPGLs）（）（paragangliomas）嗜铬细胞瘤：中国有大约嗜铬细胞瘤：中国有大约4040万患者（万患者（占高血压患者的比 率0.2%）30%-40%30%-40%与遗传有关（与遗传有关（1212万万-1616万患者）万患者）已经找到至少已经找到至少1010个基因突变个基因突变（1313个？）个？）四，

28、顽固性高血压的处理1.生化分析生化分析,包括血清钠包括血清钠,钾钾,葡萄糖葡萄糖,肌酐清肌酐清除率，血浆醛固除率，血浆醛固 酮、肾素，变肾上腺素、变去甲肾上腺素酮、肾素，变肾上腺素、变去甲肾上腺素;2.尿常规尿常规;24-h 尿钠，尿钾，估计摄入钾、钠入量；尿钠，尿钾，估计摄入钾、钠入量；24小时尿醛固酮，怀疑嗜铬细胞瘤，查尿小时尿醛固酮，怀疑嗜铬细胞瘤，查尿儿茶酚胺、变肾儿茶酚胺、变肾 上腺素、变去甲肾上腺素；上腺素、变去甲肾上腺素；3.无创影像检查：怀疑肾动脉狭窄，肾上腺无创影像检查：怀疑肾动脉狭窄，肾上腺腺瘤肾实质病或主动脉缩窄腺瘤肾实质病或主动脉缩窄治疗-1：生活因素1）锻炼：）锻炼：

29、15分钟消耗糖，分钟消耗糖，2)限盐限盐:1500mg（3.8克）克）,2300mg（5.9克），克），如果真正的限制盐，如果真正的限制盐，24小时尿钠小时尿钠 200 mEq/24 小时小时2)素食：低脂肪、高纤维素食：低脂肪、高纤维3)肥胖超重者：减肥肥胖超重者：减肥5）戒烟）戒烟治疗-2:降压药原则1）简单简单+长效长效:ACEI/ARB+利尿剂，或利尿剂，或ACEI/ARB+CCB（2011 美共识）美共识）2）联合，不同作用机制，最大耐受量）联合，不同作用机制，最大耐受量 三药联合：三药联合：ACEI/ARB+CCB+利尿剂利尿剂。Alvarez-Alvarez B等,J Hyper

30、tens.2010;28:2329-2335糖尿病：需要利尿剂用吲哚帕胺或小剂量噻糖尿病：需要利尿剂用吲哚帕胺或小剂量噻嗪；嗪；-阻滞剂：奈必洛尔，卡维地洛，阻滞剂：奈必洛尔，卡维地洛，阿尔马尔？阿尔马尔？高尿酸：保钾利尿剂：阿米洛利，安体舒通，高尿酸：保钾利尿剂：阿米洛利，安体舒通，氨苯蝶啶；氨苯蝶啶；肾功障碍肾功障碍(eGFR 140000）顽固性高血压降压药使用情况；发现顽固性高血压降压药使用情况；发现96.2%用用ACEI及或及或ARBs,93.2%用了利尿剂用了利尿剂,83.6%CCB,80.0%beta-阻滞剂；阻滞剂；ACEI+ARB15.6，氯塞酮氯塞酮3.0%，醛固酮拮抗剂仅

31、仅，醛固酮拮抗剂仅仅5.9%；尽管指南推荐，但是实际临床使用氯塞酮与尽管指南推荐，但是实际临床使用氯塞酮与醛固酮拮抗剂比较少。醛固酮拮抗剂比较少。Hanselin MR,Saseen JJ,Allen RR,Marrs JC,Nair KV.Description of antihypertensive use in patients with resistant hypertension prescribed four or more agents.Hypertension.2011;58:1008-1013.多种药物，长期应用降低依从性，增加不同种类降压药比增加同类降压药要好 强化治疗比依

32、从性更能促进血压控制：强化治疗比依从性更能促进血压控制：改改变顽固性高血压治疗方式变顽固性高血压治疗方式,提高依从性提高依从性,强强化治疗化治疗(增加种类与剂量增加种类与剂量)：1年后只有年后只有55%达标。多药治疗达标。多药治疗1年的依从性年的依从性85%；1年之年之后依从性大大降低，特别使用利尿剂。后依从性大大降低，特别使用利尿剂。1 年随访年随访,强化治疗组血压仍然高的只有强化治疗组血压仍然高的只有21.6%(增加降压药种类只有增加降压药种类只有10%，仅增加，仅增加剂量剂量32%不达标不达标),比预期低。比预期低。Daugherty SL,Powers JD,Magid DJ,Maso

33、udi FA,Margolis KL,OConnor PJ,Schmittdiel JA,Ho PM.The association between medication adherence and treatment intensification with blood pressure control in resistant hypertension.Hypertension.2012;60:303-309.螺内螺内酯，酯，速尿速尿，阿米阿米洛利洛利5050年没有新的靶点，年没有新的靶点，3030年没有真正意义上的新药，没有靶向新的通路的年没有真正意义上的新药，没有靶向新的通路的新药，使

34、用传统老药联合治疗新药，使用传统老药联合治疗 ，特别是钠平衡与，特别是钠平衡与RAS,RAS,影响血压控制的影响血压控制的主要因素。新策略：使用作用于不同肾节段的利尿剂联合治疗顽固性高主要因素。新策略：使用作用于不同肾节段的利尿剂联合治疗顽固性高血压（血压（sequential nephron blockagesequential nephron blockage，SNB)SNB)（J Cardiovasc Pharmacol.1997;29:367-372）；另一策略：联合不同；另一策略：联合不同RAS RAS 阻断剂（阻断剂（sequential RAS sequential RAS bl

35、ockage(SRASBblockage(SRASB：ACEI+ACEI+阻滞剂阻滞剂)Circulation.2004;109:2492-2499,目的减少负反馈带来的降压消极效应。目的减少负反馈带来的降压消极效应。速尿速尿螺内酯螺内酯序贯治疗尝试序贯治疗尝试 Bobrie 等比较这两种策略对顽固性高血压的等比较这两种策略对顽固性高血压的疗效与副作用，在疗效与副作用，在3 3联治疗联治疗(ARB,CCB(ARB,CCB，噻嗪，噻嗪利尿剂利尿剂)基础上序贯加下列药物基础上序贯加下列药物 SNB策略（序贯肾单位阻断策略）策略（序贯肾单位阻断策略）:序贯加序贯加一种作用于不同肾单位节段的利尿剂一种

36、作用于不同肾单位节段的利尿剂(螺内螺内酯，速尿酯，速尿，阿米洛利，阿米洛利),减少因为用一种利尿减少因为用一种利尿剂，作用于单一部位，造成的肾内的负反馈剂，作用于单一部位，造成的肾内的负反馈效应；而不是传统的方法效应；而不是传统的方法-增加剂量或换一种增加剂量或换一种利尿剂。利尿剂。SRASB 策略（序贯策略（序贯RAS阻断剂）：阻断剂）：ACEI+beta-阻滞剂阻滞剂,中和抑制中和抑制RAS带来的负反馈调带来的负反馈调节节(高血管紧张素高血管紧张素-I）结果：结果：SNB 比比SRASB更有效；更有效；副作用：副作用：两组相同两组相同 耐受性：两组均良好耐受性：两组均良好Bobrie G,

37、等J Hypertens.2012;30:1656-1664 结论：利尿剂序贯治疗能够降低顽固性高结论：利尿剂序贯治疗能够降低顽固性高血压的血压血压的血压 副作用？注意！难以控制的高血压病理生理机制：抗利钠难以控制的高血压病理生理机制：抗利钠负反馈机制比肾素血管紧张素负反馈更重负反馈机制比肾素血管紧张素负反馈更重要要 The choice of other diuretic classes instead of thiazide-type drugs,such as chlorthalidone,or bumetanide in place of furosemide,their doses

38、and optimal sequence of administration needs further study and definition.J Hypertens.2012;30:1656-1664治疗-3：器械治疗肾交感消融肾交感消融 Carotid baroreflex activation顽固性高血压：7个悬而未决的问题 发病率发病率 患病率患病率 病因病因 病生理病生理 预后预后 治疗是否会获益治疗是否会获益 用什么药？传统的药？新药？用什么药？传统的药？新药？20122012年年1111月月2323号号上午航母舰载机（航母舰载机歼上午航母舰载机（航母舰载机歼-15-15）首飞

39、第）首飞第一人一人戴明盟戴明盟首位飞行员，安全降落在首位飞行员，安全降落在“辽宁舰辽宁舰”甲板上。甲板上。舰载机着舰完全依靠飞行员手动操作，况且整个过程都处于舰载机着舰完全依靠飞行员手动操作，况且整个过程都处于“亚安全状态亚安全状态”，其难度远远大于航天员的太空任务。相应的，舰，其难度远远大于航天员的太空任务。相应的，舰载机首次成功着陆航母的成就和意义载机首次成功着陆航母的成就和意义。自卫队自卫队-国防军国防军钓鱼岛钓鱼岛-常驻军常驻军核武器核武器每个人做出自己的贡献，我们高血压界，每个人做出自己的贡献，我们高血压界，像他们一样，解决顽固性高血压难题！像他们一样，解决顽固性高血压难题！高血压患

40、者治疗-新的尝试1）分组）分组Segmentation：根据表型或生物标：根据表型或生物标记分组记分组2）内表型）内表型Endophenotype：内表型：内表型 动脉僵硬（动脉僵硬（PWV）、交感兴奋（心率快）、交感兴奋（心率快）3）药物基因组）药物基因组Pharmacogenomics BBC：称称10年后中国可能已把美国赶下世年后中国可能已把美国赶下世界顶端界顶端 法国智库（法国智库（thinktank）：）：2016年中国超国年中国超国欧共体欧共体 世界老二都被算计了：苏联、日本、欧共世界老二都被算计了：苏联、日本、欧共体体 中国未清偿人民币债券总额中国未清偿人民币债券总额23万亿，每人万亿，每人承担的债务承担的债务 2.3万人民币万人民币;亚开行亚开行:中国债务占中国债务占GDP约约50%美国全国美国全国35万亿美元债务，其中联邦债务万亿美元债务，其中联邦债务16.5万亿，每个人万亿，每个人10万美元的债务万美元的债务 谢谢各位谢谢各位