继教石自身免疫性肝病优质授课课件.ppt
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1、继教石自身免疫性肝病自身免疫性肝病(autoimmune liver disease ALD)定义定义 是以自身免疫性肝炎(AIH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)等为代表的,以肝胆系统病理损害和肝功能异常为主要表现的自身免疫性疾病。慢性胆汁淤积至少持续6个月是PSC的特征性生化指标,ALP升高最常见,通常高于转氨酶升高水平,但很少超过正常值5倍,ALP正常者不能排除诊断该药可致便秘、且能结合4小时内服用的其他药物,应注意其他药物服用间隔转氨酶水平较胆红素和碱性磷酸酶更高,血清球蛋白和IgG升高是主要特征,抗组胺药不仅无效而且加重乏力原发性胆汁性肝硬化(primar
2、y biliary cirrhosis PBC)症状治疗抗线粒体抗体(antimintochondrial antibody,AMA)是PBC的标志物,其阳性很少与其他临床疾病相关,偶可见于诊断明确的自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis.造影典型表现为胆管呈串珠样或枯树枝样改变 ERCP仍是首选的检查方法(金标准),但有并发急性胰腺炎及胆管炎等风险,因为充盈无法显示肝内胆管扩张,更易显示肝内胆管狭窄。疾病进展出现肝细胞持续坏死、纤维化,最终发展为肝硬化原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis PSC)原发性胆汁性肝硬化(primary
3、 biliary cirrhosis PBC)诊断以自身免疫反应为基础,以高丙种球蛋白血症、高血清自身抗体为特征的肝脏慢性进行性炎性疾病。对于中年女性,伴有乏力、瘙痒、淤胆酶升高、高IgM和AMA阳性,肝活检非诊断必须。另外可见血清IgM和总胆固醇升高。原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC)症状治疗先决条件 确诊 疑似自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)定义 以自身免疫反应为基础,以高丙种球蛋白血症、高血清自身抗体为特征的肝脏慢性进行性炎性疾病。病理组织学特征是汇管区大量浆细胞浸润并向周围肝实质侵入形成界板炎症界板炎症,以
4、急性肝细胞膜损伤和胆管炎症为主。自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)转归 几乎所有AIH都要不同程度纤维化,严重病例可出现肝硬化,但当免疫抑制剂治疗有效时,炎症改变可局限于汇管区甚至恢复正常,肝硬化者也可恢复至静止期。自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)临床表现 多起病缓慢类似于慢性病毒性肝炎,表现为乏力、食欲减退、轻重不等的黄疸、小关节疼痛,肝脏肿大常见,半数有脾肿大。30%起病类似急性肝炎,极少出现急性肝功能衰竭。自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)实验室检查 转氨酶水平较胆红素和碱性磷酸酶更高,血清
5、血清球蛋白球蛋白和IgGIgG升高升高是主要特征,自身抗体效价是免疫反应强度的指标自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)实验室检查 抗核抗体(ANAANA)和抗平滑肌抗体(SMASMA)是I型AIH的特征性抗体 两者同时出现率达54%但亦可见于PBC、PSC、慢性病毒性肝炎、药物性肝炎、酒精性及非酒精性肝病等。自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)实验室检查 抗肝肾微粒体抗体(antiLKM1)是II型AIH的特征性抗体,一般不与ANA和SMA同时出现 约5%慢性丙型肝炎患者血清中也有低水平的此种抗体。自身免疫性肝炎(autoimmune
6、 hepatitis AIH)实验室检查 抗可溶性肝抗原抗体(antiSLA)/抗肝胰抗体(antiLP)是型AIH的特征性抗体 抗体治疗后再现提示复发。自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)病理改变以界面性肝炎界面性肝炎为主要特征 严重病例可见桥接坏死、肝细胞玫瑰花结样改变、结节状再生等 疾病进展出现肝细胞持续坏死、纤维化,最终发展为肝硬化自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)分型 可分为I型、II型、型和重叠综合征。重叠综合征分A型、B型 A型包括AIH/PBC重叠综合征(血清学与PBC相似、AMA阳性,但病理符合AIH界面炎,对免疫
7、抑制剂反应好)自身免疫性胆管炎(AMA阴性,但病理符合PBC,有其他自身抗体,对免疫抑制剂反应差)B型指AIH/PSC重叠综合征(AMA阴性,病理胆管造影符合PSC,有其他自身抗体)自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)鉴别诊断 PBCPBC:典型胆汁瘀滞表现和ALP、GGT升高者,如果AMA阳性和(或)病理有汇管区炎症和胆管损伤的即可诊断。自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)鉴别诊断PSC 胆管造影有胆管狭窄或扩张及与正常胆管相间的串珠样改变,同时排除肿瘤、结石、创伤、手术等继发原因即可诊断。自身免疫性肝炎(autoimmune he
8、patitis AIH)鉴别诊断AIH/PBC重叠综合症 AMA、ANA、SMA同时出现,血清球蛋白和IgG、IgM升高的应考虑。原发性胆汁性肝硬化(PBC)疾病改善性治疗如PSC患者出现黄疸、瘙痒、右上腹疼痛、复发性细菌性胆管炎或血生化指标显著异常时,应行胆道造影及内镜介入治疗原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC)定义自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)治疗MRCP或ERCP无异常发现时,推荐行肝脏穿刺以明确有无小胆管PSC对于中年女性,伴有乏力、瘙痒、淤胆酶升高、高IgM和AMA阳性,肝活检非诊断必须。其是非器官、非种
9、属特异性的抗体,直接针对位于线粒体内膜的2酮酸脱氢酶,PSC患者腹腔淋巴结肿大很常见,腹部B超或CT检查发现淋巴结肿大时,应结合临床排除肿瘤转移病理组织学特征是汇管区大量浆细胞浸润并向周围肝实质侵入形成界板炎症,以急性肝细胞膜损伤和胆管炎症为主。对于中年女性,伴有乏力、瘙痒、淤胆酶升高、高IgM和AMA阳性,肝活检非诊断必须。除AMA升高外,血清碱性磷酸酶(ALP)和谷氨酰转肽酶(GGT)升高是无黄疸型胆汁淤积的典型表现,对于UDCA生化应答欠佳的无肝硬化(组织学分期期)的患者,推荐UDCA联合布地奈德(6 9mg/d)治疗;约2/3 3/4的患者合并炎症性肠病(inflammatory bo
10、wel disease IBD)正常值上限 1自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)鉴别诊断慢性丙型肝炎慢性丙型肝炎 HCVRNA HCVRNA阳性是确诊的最可靠指标阳性是确诊的最可靠指标。5%5%的患者血清中可出现的患者血清中可出现ANAANA、SMASMA,但两者不同时出现且效价低,但两者不同时出现且效价低 如同时出现自身抗体、类风湿因如同时出现自身抗体、类风湿因子及冷丙球蛋白提示合并有自身免子及冷丙球蛋白提示合并有自身免疫现象的慢性丙型肝炎疫现象的慢性丙型肝炎 盲目使用免疫抑制剂会加重丙盲目使用
11、免疫抑制剂会加重丙型肝炎的病毒血症,不恰当使用干型肝炎的病毒血症,不恰当使用干扰素会使扰素会使AIHAIH病情恶化病情恶化 自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)治疗 最常用的是糖皮质激素 亦可用甲氨蝶呤、6巯基嘌呤、环孢素、FK506(普乐可复)、骁悉(马替考酚脂)。肝功能进行性恶化者最佳解决方法是肝移植。自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)治疗 糖皮质激素最常用,但约2040%患者无效 老年患者、绝经后有骨质疏松、未控制的高血压、既往有精神异常者慎用典型表现为洋葱皮样胆管纤维化如同时出现自身抗体、类风湿因子及冷丙球蛋白提示合并有自身
12、免疫现象的慢性丙型肝炎舍曲林(sertraline)75100mg/d可有效改善症状,仅少数患者出现肠蠕动加快、乏力、视物不清等,可作为PSC瘙痒治疗一线用药对于中年女性,伴有乏力、瘙痒、淤胆酶升高、高IgM和AMA阳性,肝活检非诊断必须。原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC)治疗AIH/PBC重叠综合症无活动性病毒感染 无甲乙丙病毒性肝炎现症原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC)症状治疗自身免疫性肝病(autoimmune liver disease ALD)该类疾病对糖皮质激素反应良好,IgG4阳性AIH激
13、素治疗96周未发现病情复发肝活检的意义组织学分期血清AST正常上限10倍,或5倍并且球蛋白正常上限2倍;自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)治疗糖皮质激素治疗 绝对适应症 血清AST正常上限10倍,或5倍并且球蛋白正常上限2倍;病理提示桥接坏死或多个小叶坏死。相对适应症 有乏力、黄疸、关节疼痛、血AST和球蛋白升高,病理有界板炎症者。自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)治疗糖皮质激素用法泼尼松第一周60mg/d,每周减少10mg,第五周起20mg维持至病情缓解;或泼尼松半量合用硫唑嘌呤50mg/d。病情缓解指症状消失、血转氨酶及球蛋白
14、基本正、病理无活动炎或局限于汇管区,一般需1836个月。治疗失败者单独使用泼尼松60mg/d,或30mg/d联用硫唑嘌呤150mg/d,至少一月后减量,泼尼松每月减10mg,硫唑嘌呤每月减50mg,至能够维持病情缓解的最低剂量(合并严重血细胞减少、巯基嘌呤甲基转移酶缺乏、恶性肿瘤、妊娠或对于硫唑嘌呤不耐受者,应选择糖皮质激素单药治疗)。两药都无效时可用阿片受体拮抗剂如纳曲酮(50mg qd),小心其严重的停药反应故慎用。典型胆汁瘀滞表现和ALP、GGT升高者,如果AMA阳性和(或)病理有汇管区炎症和胆管损伤的即可诊断。糖皮质激素用法泼尼松第一周60mg/d,每周减少10mg,第五周起20mg维
15、持至病情缓解;两药都无效时可用阿片受体拮抗剂如纳曲酮(50mg qd),小心其严重的停药反应故慎用。球蛋白、丙种球蛋白或IgG 任何程度的高丙种球蛋白血症病理组织学特征是汇管区大量浆细胞浸润并向周围肝实质侵入形成界板炎症,以急性肝细胞膜损伤和胆管炎症为主。无活动性病毒感染 无甲乙丙病毒性肝炎现症原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC)诊断无证据表明糖皮质激素和免疫抑制剂对PSC有效ANCA、antiSLA/LP、抗肌动蛋该类疾病对糖皮质激素反应良好,IgG4阳性AIH激素治疗96周未发现病情复发以自身免疫反应为基础,以高丙种球蛋白血症、高血清自身抗体为特
16、征的肝脏慢性进行性炎性疾病。自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)IgG4相关性疾病 是一类新定义的全身性、纤维炎性疾病,以弥漫性或局灶性器官肿大为主要表现,伴或不伴血清IgG4升高,典型组织学特征为淋巴浆细胞浸润、轮辐状纤维化、闭塞性静脉炎及IgG4阳性浆细胞增多自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)IgG4相关性疾病 分为IgG4相关性AIH、IgG4相关性硬化性胆管炎、IgG4相关性风湿免疫疾病 IgG4相关性AIH是AIH的变异形式或是一独立性疾病,目前其发病机制和诊断标准尚不确定 该类疾病对糖皮质激素反应良好,IgG4阳性AIH
17、激素治疗96周未发现病情复发自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)简化评分系统自身抗体 评分 ANA或SMA1:40 1 ANA或SMA1:80或LKM1:40或SLA阳性 2IgG 正常值上限 1 1.1倍正常值上限 2组织学特征 符合AIH 1有典型的AIH表现 2无病毒性肝炎的特征 2注 6分为可能诊断,7分为确定诊断自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)的诊断标准先决条件 确诊 疑似无遗传性肝脏疾病 正常的1抗胰蛋白酶表型 部分1抗胰蛋白酶缺乏 血浆铜蓝蛋白、铁、铁蛋白 非特异性血清铜、血浆铜蓝 水平正常 蛋白、铁、铁蛋白异常无活
18、动性病毒感染 无甲乙丙病毒性肝炎现症 感染标记 同前无毒性或酒精性损伤 酒精摄入25g/天且近期 酒精摄入50g/天且近期 未服用肝毒药物 未服用肝毒药物 自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)的诊断标准先决条件 确诊 疑似实验室检查 肝酶异常主要是转氨酶异常 肝酶异常主要是转氨酶异常 球蛋白、丙种球蛋白或IgG 任何程度的高丙种球蛋白血症 水平正常值1.5倍自身抗体 ANA、SMA、LKM11:80(成人)ANA、SMA、LKM11:40(成人)或 1:20(儿童),AMA阴性 或存在其他自身抗体(包括核周型 ANCA、antiSLA/LP、抗肌动蛋 白抗体、抗肝
19、细胞质I型抗体、抗 唾液酸糖蛋白受体抗体)病理组织学 界面性感染 无胆管病变、肉芽肿或其他疾病 同前 的明显改变原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC)定义 由自身免疫介导的一种小叶间和叶间隔肝内胆管的慢性、进行性、非化脓性炎症性病变。小胆管的损伤导致胆管缺失和肝细胞的胆汁淤积 原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC)临床表现 典型的无黄疸型胆汁淤积;胆汁淤积损伤肝细胞,促进肝纤维化和肝硬化的形成,最终如不接受肝移植将导致最终的肝衰竭和死亡。原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis P
20、BC)诊断 抗线粒体抗体(antimintochondrial antibody,AMA)是PBC的标志物,其阳性很少与其他临床疾病相关,偶可见于诊断明确的自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis.AIH),但不出现于其他慢性胆汁淤积型肝病。其是非器官、非种属特异性的抗体,直接针对位于线粒体内膜的2酮酸脱氢酶,原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC)诊断 除AMA升高外,血清碱性磷酸酶(ALP)和谷氨酰转肽酶(GGT)升高是无黄疸型胆汁淤积的典型表现,另外可见血清IgM和总胆固醇升高。糖皮质激素用法泼尼松第一周60mg/d,每周减少10m
21、g,第五周起20mg维持至病情缓解;多起病缓慢类似于慢性病毒性肝炎,表现为乏力、食欲减退、轻重不等的黄疸、小关节疼痛,肝脏肿大常见,半数有脾肿大。抗线粒体抗体(antimintochondrial antibody,AMA)是PBC的标志物,其阳性很少与其他临床疾病相关,偶可见于诊断明确的自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis.自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)鉴别诊断原发性胆汁性肝硬化(PBC)预防性治疗对于UDCA生化应答欠佳的无肝硬化(组织学分期期)的患者,推荐UDCA联合布地奈德(6 9mg/d)治疗;如考来烯胺治疗无效或不能耐受,可使
22、用利福平(150mg bid),但注意偶有诱发肝炎可能;原发性胆汁性肝硬化(PBC)预防性治疗肝组织学类型分为期,抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)检出率50%80%、ANA检出率约777%,另外可能检出SMA、抗内皮细胞抗体、抗双磷脂酰甘油抗体等,但均无诊断价值先决条件 确诊 疑似自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)鉴别诊断原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC)诊断 PBC常伴血清转氨酶轻度升高,如AST和ALT较正常升高45倍就提示可能存在其他疾病。原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis
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