细菌耐药性的非特异性机制实用版课件.ppt
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- 细菌 耐药性 非特 异性 机制 实用 课件
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1、细菌耐药性的非特异性机制(优选)细菌耐药性的非特异性机制利福布汀利福布汀 利福喷汀利福喷汀OOH3COOHHNOCH3CH3CH3OHRHOHOCH3OHCH3HOCH3Streptovaricin CRR=COOCH3R=OCOCH3CH3格尔德霉素 柄型霉素二、利福霉素类抗生素的应用二、利福霉素类抗生素的应用名称名称生物学活性生物学活性链伐立星类链伐立星类抗细菌抗细菌(包括革兰氏阳性、阴性菌和分枝杆菌包括革兰氏阳性、阴性菌和分枝杆菌);抗病毒;抗病毒;抑制逆转录酶抑制逆转录酶利福霉素类利福霉素类抗细菌抗细菌(包括革兰氏阳性、阴性菌和分枝杆菌包括革兰氏阳性、阴性菌和分枝杆菌);抗病毒;抗病毒
2、;抑制逆转录酶抑制逆转录酶康乐霉素康乐霉素抗革兰氏阳性细菌;抗革兰氏阳性细菌;免疫抑制免疫抑制颗粒霉素颗粒霉素抗革兰氏阳性细菌抗革兰氏阳性细菌卤霉素卤霉素抗革兰氏阳性细菌抗革兰氏阳性细菌格尔德霉素格尔德霉素抗原虫;抗原虫;抑制逆转录酶抑制逆转录酶萘霉素萘霉素抗革兰氏阳性细菌;抗革兰氏阳性细菌;维生素维生素K的拮抗剂的拮抗剂柄型菌素类柄型菌素类抗真菌;抗真菌;抗原虫;抗原虫;抗白血病、抗肿瘤抗白血病、抗肿瘤二、利福霉素类抗生素的应用二、利福霉素类抗生素的应用n利福平适用于耐药结核杆菌、耐药金黄色葡萄球利福平适用于耐药结核杆菌、耐药金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、肠球菌等引起的感染菌、链球菌、
3、肺炎双球菌、肠球菌等引起的感染;n如如:肺结核、泌尿生殖系统结核、肺炎、淋巴结核、肺结核、泌尿生殖系统结核、肺炎、淋巴结核、肺脓疡、麻风病等肺脓疡、麻风病等;n其与异烟肼、乙胺丁醇合用有协同作用,可延缓其与异烟肼、乙胺丁醇合用有协同作用,可延缓耐药性的产生。耐药性的产生。二、利福霉素类抗生素的应用二、利福霉素类抗生素的应用n利福布汀在体外对幽门螺杆菌(利福布汀在体外对幽门螺杆菌(Helicobater pyloriHelicobater pylori)的)的抑制浓度非常低抑制浓度非常低;n幽门螺杆菌是一种重要的人体致病菌,估计它能够感染幽门螺杆菌是一种重要的人体致病菌,估计它能够感染50%50
4、%左右的人群。受其感染后会引发很多胃肠道疾病如胃左右的人群。受其感染后会引发很多胃肠道疾病如胃炎、胃溃疡和胃癌等,且这种细菌一旦在胃黏膜生存,则炎、胃溃疡和胃癌等,且这种细菌一旦在胃黏膜生存,则受感染的病人将会终生携带,除非服药治疗受感染的病人将会终生携带,除非服药治疗;n当临床上使用其它一些抗菌药物治疗这种感染失败时,往当临床上使用其它一些抗菌药物治疗这种感染失败时,往往采用利福布汀、阿莫西林和质子泵抑制剂三联治疗方案往采用利福布汀、阿莫西林和质子泵抑制剂三联治疗方案能够有效地控制这种感染,且不管这些细菌对其它抗菌药能够有效地控制这种感染,且不管这些细菌对其它抗菌药物是否产生耐药性。物是否产
5、生耐药性。Publica el artculo“Contribucin a la quimioterapia de las infecciones bacterianas”donde explicaba como un producto,especie de derivado del azufre,contena extraordinarias propiedades bactericidas:las sulfamidas促旋酶 DNA喹诺酮类复合物的交互作用模式其最终结果是导致OmpF蛋白表达降低,从而致使很少的药物能够进入细菌胞内;(一)磺胺类药物的作用机制(一)磺胺类药物的作用机制喹诺酮
6、类抗菌药物抑制DNA的合成一方面通过对靶酶的作用,使DNA断裂,另一方面用可逆的喹诺酮类DNA拓扑异构酶三元复合物与复制叉碰撞而转化为不可逆的状态;三、甾类抗生素羧链孢酸的结构特征20世纪初,人类已发明和拥有了一些疗效显著的化学药物,可以治愈原虫病和螺旋体病,但对细菌性感染则束手无策,为此,人们试图研制一种新药以征服严重威胁人类健康的病原菌;二、氯霉素来源一、磺胺类药物的作用机制及细菌耐药性甾类抗生素是指具有羧链孢烷骨架的羧链孢酸类化合物和其它一些甾体衍生物;2、喹诺酮类药物与拓扑异构酶DNA复合物的交互作用编码分支结核杆菌和麻风分枝杆菌(M.DHFR家族1中所有成员都位于DNA组件中,家族2
7、亦是如此;H H OH -CH3 H尽管近年来对喹诺酮类药物的作用机制进行了许多研究工作,并取得了很大的进展,但尚有许多地方需要进一步研究加以阐明,如喹诺酮类药物与DNA 拓扑异构酶结合的位点、酶的构型的改变与结合位点的形成以及由于喹诺酮类药物的结合而产生的拓扑异构酶构型的改变等。这种作用是通过喹诺酮类药物稳定DNA拓扑异构酶II复合物来介导的,对DNA合成的抑制作用在体内可以由喹诺酮类药物与DNA促旋酶和拓扑异构酶IV的交互作用来实现。(2)水平基因转移产生的抗性二、利福霉素类抗生素的应用二、利福霉素类抗生素的应用n利福定口服后经胃肠道迅速吸收利福定口服后经胃肠道迅速吸收,各组织分布以肝各组
8、织分布以肝脏和胆汁为最高脏和胆汁为最高,人体血浓度在服药人体血浓度在服药2 24h4h达到高达到高峰峰;n因其副作用较小因其副作用较小,对结核分枝杆菌有很强抑菌或杀对结核分枝杆菌有很强抑菌或杀菌作用菌作用,故主要用于耐药结核分枝杆菌感染故主要用于耐药结核分枝杆菌感染;n在治疗结核病时在治疗结核病时,应与其它抗结核药物合并使用应与其它抗结核药物合并使用,以防止耐药菌之产生并增强疗效。以防止耐药菌之产生并增强疗效。二、利福霉素类抗生素的应用二、利福霉素类抗生素的应用n利福喷汀与利福平、利福定之间有交叉耐利福喷汀与利福平、利福定之间有交叉耐药作用药作用,但它对其它类型的抗结核药的耐药但它对其它类型的
9、抗结核药的耐药菌株仍有效菌株仍有效;n临床上它可用于结核病、麻风病、急性肺临床上它可用于结核病、麻风病、急性肺部感染、化脓性皮肤病、沙眼病等治疗。部感染、化脓性皮肤病、沙眼病等治疗。三、三、细菌对利福霉素类抗生素的产生细菌对利福霉素类抗生素的产生耐药性的作用机制耐药性的作用机制n利福霉素类抗生素的作用机制是通过抑制利福霉素类抗生素的作用机制是通过抑制RNARNA聚合酶的活性,来干扰细菌聚合酶的活性,来干扰细菌DNADNA的正常的正常转录,从而达到抗菌的目的转录,从而达到抗菌的目的;n对对M.smegmatisM.smegmatis蛋白的体内外研究表明,利蛋白的体内外研究表明,利福平通过对福平通
10、过对RNARNA聚合酶全酶的交互作用来干聚合酶全酶的交互作用来干扰转录的开始。扰转录的开始。三、三、细菌对利福霉素类抗生素的产生细菌对利福霉素类抗生素的产生耐药性的作用机制耐药性的作用机制n编码分支结核杆菌和麻风分枝杆菌编码分支结核杆菌和麻风分枝杆菌(M.lepraeM.leprae)RNARNA聚合酶亚基聚合酶亚基、,和和的基因分别为的基因分别为rpoArpoA、rpoBrpoB、rpoCrpoC和和rpoDrpoD。最近的研究表明,编码。最近的研究表明,编码的基因的基因rpoDrpoD发生突变,影响对启动子的识别发生突变,影响对启动子的识别。三、三、细菌对利福霉素类抗生素的产生细菌对利福霉
11、素类抗生素的产生耐药性的作用机制耐药性的作用机制n细菌对利福平和利福布汀产生耐药性的主要原因细菌对利福平和利福布汀产生耐药性的主要原因是由于依赖于是由于依赖于DNADNA的的RNARNA多聚酶(多聚酶(RpoBRpoB)亚基的亚基的氨基酸发生变异氨基酸发生变异;n大肠埃希菌大肠埃希菌rpoB rpoB 基因密码子中的第基因密码子中的第146146、507533507533、563572563572和和687687位,或结核分支杆菌密码子的位,或结核分支杆菌密码子的507533507533(基因簇区域)位发生变异能够诱导生产细菌耐(基因簇区域)位发生变异能够诱导生产细菌耐药性药性;n从对利福平耐
12、药的细菌的研究发现,其从对利福平耐药的细菌的研究发现,其96%96%的细菌的细菌的的rpoB rpoB 基因发生了变异。其中有基因发生了变异。其中有40%40%左右的细菌左右的细菌是由于是由于RpoB RpoB 密码子密码子531531位的丝氨酸变为亮氨酸所位的丝氨酸变为亮氨酸所致;有致;有3%3%左右的细菌是由于左右的细菌是由于526526位的组氨酸变为精位的组氨酸变为精氨酸所致。氨酸所致。四、利福霉素对逆转肿瘤细胞抗性的作用四、利福霉素对逆转肿瘤细胞抗性的作用n利福平能够抑制多药抗性蛋白(利福平能够抑制多药抗性蛋白(MRPMRP)的外排机制,)的外排机制,积累积累calceincalcei
13、n,一种,一种MRPMRP的荧光颜料底物,在的荧光颜料底物,在MRPMRP过量表达的过量表达的CGC4/ADRCGC4/ADR细胞内的量细胞内的量;n另外,利福平能够增强长春新碱,同样为另外,利福平能够增强长春新碱,同样为MRPMRP底物底物的抗癌药物在这种肿瘤细胞内的积累量。但在的抗癌药物在这种肿瘤细胞内的积累量。但在MRPMRP非过量表达的细胞中,利福平没有这样的作用,非过量表达的细胞中,利福平没有这样的作用,说明这种抗结核杆菌的药物具有特异性的逆转外说明这种抗结核杆菌的药物具有特异性的逆转外排机制的功能排机制的功能;n除利福平外,利福霉素除利福平外,利福霉素SVSV和和B B具有同样的作
14、用,说具有同样的作用,说明安莎类的结构特征具有抗外排机制的特异性明安莎类的结构特征具有抗外排机制的特异性。第二节第二节 其他类别的抑制细菌细胞壁合成的抗生素其他类别的抑制细菌细胞壁合成的抗生素DNA拓扑异构酶IV的研究工作大多数是在肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌中进行的。有3%左右的细菌是由于526位的组氨酸变为精氨酸所致。25g/mL的奎宁始霉素无相互作用。(3)DNA 序列组件(cassette)介导的抗性二、氯霉素抗菌特性二、氯霉素来源2)质粒介导的磺胺抗性(一)磺胺类药物的作用机制其实,这种复杂的机制同样已在其他一些过程中出现,如噬菌体的溶源现象,表面抗原变异,环状染色体的单体化等。如:肺
15、结核、泌尿生殖系统结核、肺炎、淋巴结核、肺脓疡、麻风病等;DNA拓扑异构酶IV的研究工作大多数是在肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌中进行的。之后,美国的 Lederle实验室的学者发现PABA是叶酸的一个组分,磺胺能与PABA互相竞争二氢蝶酸合成酶,从而妨碍叶酸合成。因此,喹诺酮类药物似乎是起到稳定DNA与拓扑异构酶结合的作用,以及促进酶的构型发生变化。由质粒编码的DHPS较染色体编码的酶分子量低,对热不稳定,虽然两者结合底物PABA的能力相同,但质粒编码的酶结合磺胺的能力较染色体酶低10,000倍,由此导致了抗性的形成。三、甾类抗生素羧链孢酸的结构特征抗细菌(包括革兰氏阳性、阴性菌和分枝杆菌);研
16、究表明最具活性的离子是Cd2+、Mn2+和Zn2+,而杆菌肽分子中的二氢噻唑环和组氨酸残基的咪唑环中3位氮为二价金属离子的结合部位。点突变试验表明Ile100Leu的突变导致TMP的ID50(50%inhibitory doses,50%抑制剂量)增加50倍。二、氯霉素耐药机制20世纪初,人类已发明和拥有了一些疗效显著的化学药物,可以治愈原虫病和螺旋体病,但对细菌性感染则束手无策,为此,人们试图研制一种新药以征服严重威胁人类健康的病原菌;其他类别的抑制细菌其他类别的抑制细菌细胞壁合成的抗生素细胞壁合成的抗生素n内酰胺类抗生素和糖肽类抗生素是临床内酰胺类抗生素和糖肽类抗生素是临床上非常重要的抗细
17、菌抗生素上非常重要的抗细菌抗生素,其作用机制是其作用机制是抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成;n除此之外除此之外,像磷霉素、杆菌肽和环丝氨酸等像磷霉素、杆菌肽和环丝氨酸等也是作用于细菌细胞壁合成的抗生素也是作用于细菌细胞壁合成的抗生素,但尽但尽管如此管如此,其作用位点和机制是不尽相同的其作用位点和机制是不尽相同的,图所示为这些抗生素的作用位点。图所示为这些抗生素的作用位点。细菌细胞细菌细胞壁合成及壁合成及抗生素作抗生素作用位点示用位点示意图意图 一、磷霉素来源一、磷霉素来源n磷霉素是由西班牙磷霉素是由西班牙CEPACEPA公司的公司的HendinHendin等从费氏链等从费氏链霉菌霉菌(
18、Streptomyces fradiaStreptomyces fradia)发酵液中分离得到发酵液中分离得到的一种分子量较小的的一种分子量较小的(MW=138.06)(MW=138.06)广谱抗生素广谱抗生素;n其它链霉菌如绿色产色链霉菌其它链霉菌如绿色产色链霉菌(Streptomyces Streptomyces uiridochromogenesuiridochromogenes)和威德摩尔链霉菌和威德摩尔链霉菌(Streptomyces wedmoremsStreptomyces wedmorems)等也能产生该物质等也能产生该物质;n19691969年美国默克公司年美国默克公司Chr
19、istensenChristensen等首先作了结构等首先作了结构测定并合成了该化合物测定并合成了该化合物;由于该化合物的合成工艺由于该化合物的合成工艺比较简单比较简单,故很快代替了发酵法用于生产故很快代替了发酵法用于生产;n该产品于该产品于19751975年开始投入生产并应用于临床。年开始投入生产并应用于临床。一、磷霉素作用机制一、磷霉素作用机制n磷霉素的作用部位目前尚有争议磷霉素的作用部位目前尚有争议,可能与磷可能与磷酸烯醇丙酮酸竞争酸烯醇丙酮酸竞争UDP(uridine UDP(uridine diphosphate)NAG(diphosphate)NAG(二磷酸尿喧啶核苷二磷酸尿喧啶核
20、苷N N乙酰乙酰葡糖胺葡糖胺)转移酶转移酶,抑制了粘肽合成的第一步抑制了粘肽合成的第一步,使使UDPNAGUDPNAG不能转化为不能转化为UDPNAMA;UDPNAMA;n由于磷霉素与由于磷霉素与UDPNAGUDPNAG转移酶的亲和力较小,转移酶的亲和力较小,故必须使用高浓度的磷霉素才能起抑制作故必须使用高浓度的磷霉素才能起抑制作用。用。磷酸烯醇式丙酮酸与磷霉素的化学结构磷酸烯醇式丙酮酸与磷霉素的化学结构 一、磷霉素抗菌活性一、磷霉素抗菌活性n磷霉素的抗菌谱很广,对大多数革兰氏阳性菌和磷霉素的抗菌谱很广,对大多数革兰氏阳性菌和阴性菌有作用,为一种杀菌剂阴性菌有作用,为一种杀菌剂;n与一些常用的
21、已知抗生素不产生交叉耐药性,且与一些常用的已知抗生素不产生交叉耐药性,且有协同作用有协同作用;n磷霉素的毒性低,易通过血脑屏障进入脑脊液,磷霉素的毒性低,易通过血脑屏障进入脑脊液,对耐药性金葡菌、大肠埃希氏菌、变形杆菌、铜对耐药性金葡菌、大肠埃希氏菌、变形杆菌、铜绿假单孢菌、沙门氏菌等引起的感染均有效绿假单孢菌、沙门氏菌等引起的感染均有效,可用可用于严重的全身性感染如败血症、脑膜炎、肺炎及于严重的全身性感染如败血症、脑膜炎、肺炎及尿道、肠道、皮肤软组织等的感染。尿道、肠道、皮肤软组织等的感染。二、杆菌肽来源二、杆菌肽来源n杆菌肽最早是由杆菌肽最早是由JohnsonJohnson等于等于1943
22、1943年从一个年从一个受伤的受伤的7 7岁的小女孩岁的小女孩,Margaret Tracy,Margaret Tracy,身,身上分离的菌株的培养物中发现的,故其名上分离的菌株的培养物中发现的,故其名称为称为Bacitracin(Bacitracin(融合有病孩的名字融合有病孩的名字),目,目前的生产菌株为枯草芽孢杆菌前的生产菌株为枯草芽孢杆菌(Bacilus Bacilus SubtilisSubtilis)。二、杆菌肽结构特征二、杆菌肽结构特征n杆菌肽发酵产物中的主要成分为杆菌肽杆菌肽发酵产物中的主要成分为杆菌肽A A,其也是生物活,其也是生物活性最强的组分性最强的组分;n目前使用的杆菌
23、肽的生物效价目前使用的杆菌肽的生物效价(游离碱游离碱)为为707074I74I/mg/mg。杆菌肽的另一个特性是其水溶液通过加适当的二价金属离杆菌肽的另一个特性是其水溶液通过加适当的二价金属离子,能使杆菌肽与之结合而被析出,而二价离子对杆菌肽子,能使杆菌肽与之结合而被析出,而二价离子对杆菌肽发挥抗菌作用是必需的发挥抗菌作用是必需的;n研究表明最具活性的离子是研究表明最具活性的离子是Cd2+Cd2+、Mn2+Mn2+和和Zn2+Zn2+,而杆菌肽,而杆菌肽分子中的二氢噻唑环和组氨酸残基的咪唑环中分子中的二氢噻唑环和组氨酸残基的咪唑环中3 3位氮为二位氮为二价金属离子的结合部位。因为杆菌肽锌盐最为
24、稳定,故目价金属离子的结合部位。因为杆菌肽锌盐最为稳定,故目前应用的杆菌肽盐为其锌盐,锌的含量为前应用的杆菌肽盐为其锌盐,锌的含量为4 46%6%。杆菌肽杆菌肽A A的化学结构的化学结构 ONSH2NCH3H3CLeuD-GluIleD-PheHisD-OrnLysIleD-AspAsnBacitracin A杆菌肽的作用机制是阻止细胞膜上脂质体的再生,杆菌肽的作用机制是阻止细胞膜上脂质体的再生,因而导致因而导致UDPNAMAUDPNAMA五肽在细胞浆内堆积五肽在细胞浆内堆积,从而影响细从而影响细胞壁粘肽的合成。胞壁粘肽的合成。三、环丝氨酸和邻甲氨酰三、环丝氨酸和邻甲氨酰D D丝氨酸丝氨酸nn
25、D环丝氨酸和邻甲氨酰D丝氨酸的结构与D丙氨酸相似,可干扰丙氨酸消旋酶的作用,使L丙氨酸不能变成D丙氨酸,并可阻断两分子D丙氨酸连接时所需D丙氨酸合成酶的作用。D环丝氨酸、邻甲氨酰D丝氨酸的化学结构式及其作用部位 四、多黏菌素四、多黏菌素n多黏菌素为一组环肽类抗生素,由多黏菌素为一组环肽类抗生素,由Bacillus polymyxaBacillus polymyxa产生产生;n目前已经分离得到了多黏菌素目前已经分离得到了多黏菌素A A、B1B1、B2B2、C C、D1D1、D2D2、E E、F F、K K、M M、P P、S S 和和 T T等等物质(其中一些化合物的结构如图所示)。物质(其中一
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