细胞质基质与内膜系统课件.ppt
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1、第七章第七章 细胞质基质与内膜系统细胞质基质与内膜系统第一节第一节 细胞质基质及其功能细胞质基质及其功能第二节第二节 细胞内膜系统及其功能细胞内膜系统及其功能细胞内区室化与内膜系统l 细胞内区域化(细胞内区域化(compartmentalization):):真核细胞细胞内具有发达的膜相结构,将细胞质区分成不同的隔室,称为细胞内区室化细胞内区室化。这是真核细胞结构和功能的基本特征之一。细胞内被膜区分细胞内被膜区分为为3类结构:类结构:细胞质基质、内膜系统和其它由膜所包被的细胞器。l 细胞器(细胞器(organelle):):真核细胞内各种膜包被的功能性结构。l 内膜系统(内膜系统(endome
2、mbrane system):):细胞内膜系统是指在结构、功能乃至发生上相互关联的由单层膜包被的细胞器或细胞结构的总称。主要包括内质网、高尔基体、溶酶体、胞内体、分泌泡和液泡等。真核细胞内典型区室化特征示意图(A)与小鼠回肠Paneth细胞超微结构的一部分(B)(图7-1)第一节第一节 细胞质基质及其功能细胞质基质及其功能一、细胞质基质的含义一、细胞质基质的含义二、细胞质基质的功能二、细胞质基质的功能一、细胞质基质的含义一、细胞质基质的含义l 细胞质基质(细胞质基质(cytoplasmic matrix,cytosol):):在真核细胞的细胞质中,除去可分辨的细胞器以外的液相内容物(黏稠胶体)
3、,占据着细胞质膜内和细胞核膜外的细胞内空间。细胞质基质可能是一个高度有序且又不断变化的动态结构体系。l 细胞质骨架纤维的组织作用:细胞质骨架纤维的组织作用:细胞质骨架纤维贯穿于细胞质基质中,起重要的组织作用,多数蛋白质直接或间接地与骨架结合,或与生物膜结合,其周围又吸附了多种分子,构成高度有序的有着精细区域化的各种复合体,以完成多种复杂的生物学功能。二、细胞质基质的功能(二、细胞质基质的功能(1)四大主要功能四大主要功能l 蛋白质和脂肪酸的合成场所(许多中间代谢途径)l 细胞质骨架作为细胞质基质的主要结构成分,贯穿其中,不仅是细胞质基质结构体系的组织者,为细胞质基质中其它成分和细胞器提供锚定位
4、点,而且与维持细胞的形态、细胞的运动、细胞内物质运输及能量传递有关。l 细胞内的膜相把细胞质基质区室化,并通过质膜或细胞器膜上的膜转运蛋白维持细胞内外的跨膜电化学梯度。l 蛋白质的修饰和选择性降解二、细胞质基质的功能(二、细胞质基质的功能(2)蛋白质的修饰和选择性降解蛋白质的修饰和选择性降解(一)、在细胞质基质中发生的蛋白质修饰的主要类型:(一)、在细胞质基质中发生的蛋白质修饰的主要类型:1.辅因子与酶的共价连接2.磷酸化与去磷酸化:磷酸化位点为Ser、Thr、Tyr、His和Lys3.糖基化:把N-乙酰葡萄糖胺加到蛋白质的Ser残基的羟基上4.酰基化:把src基因编码的酪氨酸蛋白激酶与质膜上
5、豆蔻酸共价连接;Ras的酰基化5.甲基化:对很多细胞骨架蛋白N端和组蛋白上Lys和Arg的甲基化修饰(二)、控制蛋白质的寿命:(二)、控制蛋白质的寿命:1.决定蛋白质寿命的信号:决定蛋白质寿命的信号:在蛋白质分子的氨基酸序列中,不仅含有决定蛋白质定位和功能的靶向信号和修饰信号,而且还含有决定蛋白质寿命的信号。这种信号存在于蛋白质N端的第一个氨基酸残基,若N端的第一个氨基酸是Met、Ser、Thr、Ala、Val、Cys、Gly、Pro,则蛋白质往往是稳定的;若是其它氨基酸,则往往是不稳定的。2.识别并降解不稳定或错误折叠蛋白质的机制:识别并降解不稳定或错误折叠蛋白质的机制:在细胞质基质中,有一
6、种识别并降解不稳定或错误折叠蛋白质的机制,即泛素-蛋白酶体所介导的蛋白质降解途径,这是“细胞给予需要损毁的蛋白质一个化学的死亡之吻”。泛素-蛋白酶体所介导的蛋白质降解途径具有多种生物学功能:包括蛋白质质量监控、影响细胞代谢、信号转导和受体调整、免疫反应、细胞周期、转录调节和DNA修复等。泛素-蛋白酶体介导的蛋白质降解途径l 蛋白酶体(蛋白酶体(proteasome):):真核细胞质基质中降解被泛素标记的蛋白质的26S中空桶状多亚基蛋白复合体。其中间由28种蛋白质亚基组成的20S催化核心;两端各结合一个由1618种蛋白质亚基组成的19S调节和识别帽,其中6种亚基具有ATPase活性,负责为蛋白质
7、降解活动提供能量。l 泛素(泛素(ubiquitin):):真核细胞中普遍存在的具有热稳定性的高度保守的小分子蛋白(76个氨基酸残基),通过其C端的Gly与要被降解的不稳定的或错误折叠的靶蛋白质的Lys残基的-氨基形成异肽键(isopeptide bond)而共价连接,并指引该靶蛋白质运到蛋白酶体中进行降解。l 泛素泛素-蛋白酶体介导的蛋白质降解途径(蛋白酶体介导的蛋白质降解途径(ubiquitin-proteasome-mediated pathway):):在E1(泛素活化酶)、E2(泛素结合酶或泛素载体蛋白)和E3(泛素连接酶)三种酶的催化下,通过一系列级联反应将泛素通过异肽键连接到靶蛋
8、白上,被泛素化的靶蛋白由19S蛋白酶体帽特异性识别,并利用ATP水解提供的能量驱动泛素分子的切除和靶蛋白解折叠,去折叠的靶蛋白转移至20S的蛋白酶体核心腔内降解,同时释放出泛素单体以备循环利用。l 注意:注意:靶蛋白通过寡聚泛素链(至少4个泛素单体)而被泛素化;与靶蛋白相连的泛素分子上不同位点的Lys残基的泛素化修饰往往会产生不同的生理效应。由泛素和蛋白酶体所介导的蛋白质降解途径示意图(图7-2)(三)、降解异常或畸形的蛋白质:(三)、降解异常或畸形的蛋白质:细胞质基质中的变性的、错误折叠的、多肽链不完整的、含有被氧化或其它非正常修饰氨基酸的蛋白质,也常常很快被降解清除。这可能涉及对异常或畸形
9、蛋白质所暴露出来的氨基酸疏水基团的识别,并由此启动对蛋白质N端第一个氨基酸残基的作用,结果形成了N端不稳定信号,同样被泛素-蛋白酶体介导的蛋白质降解途径彻底降解。(四)、帮助变性或错误折叠的蛋白质重新正确折叠:四)、帮助变性或错误折叠的蛋白质重新正确折叠:分子伴侣(chaperone,molecular chaperon)是一种与其他多肽或蛋白质结合的蛋白质,协助细胞内蛋白质合成、折叠、装配与分选。热休克蛋白(HSP,heat shock protein)是普遍存在的分子伴侣,如HSP100、HSP90、HSP70、HSP60和sHSP(小HSP)。陪伴蛋白(chaperonin)是HSP60
10、家族中的成员,如GroEL,由14个亚基形成的柱形复合物,在其内部空间帮助其他蛋白质进行正确折叠。第二节第二节 细胞内膜系统及其功能细胞内膜系统及其功能一、内质网一、内质网二、高尔基体二、高尔基体三、溶酶体三、溶酶体四、过氧化物酶体四、过氧化物酶体 内膜系统各区室之间,通过生物合成、内膜系统各区室之间,通过生物合成、蛋白质修饰与分选、膜泡运输和各种质量蛋白质修饰与分选、膜泡运输和各种质量监控机制,维系其系统的动态平衡。监控机制,维系其系统的动态平衡。一、内质网一、内质网 内质网(内质网(endoplasmic reticulum,ER):):内质网是由小管、囊泡和扁平囊互相沟通形成的三维网络结
11、构。它是真核细胞中最普遍、最多变和适应性最强的细胞器。1945年,有人在细胞质的内质部分首次观察到有网状结构。微粒体(微粒体(microsome):):微粒体是在细胞匀浆和超速离心过程中由破碎的内质网形成的近似球形的囊泡结构,在生化和研究中常常把它与内质网等同看待。(一)、内质网的两种基本类型 (二)、内质网的功能(一)、内质网的两种基本类型(一)、内质网的两种基本类型1.糙面内质网(糙面内质网(rough endoplasmic reticulum,rER):):糙面内质网多呈扁平膜囊状,排列较为整齐,因其膜表面附着有大量的核糖体而得名,主要功能是合成分泌性蛋白、膜整合蛋白、溶酶体蛋白以及膜
12、脂分子。l糙面内质网膜上有一种蛋白质复合物“通道”被称为移位子(translocon),其功能与新合成的多肽转移有关。l在代谢旺盛的细胞内,糙面内质网总是与线粒体紧密相依,可能与线粒体供能、脂质转移以及Ca2+释放的调节密切相关。2.光面内质网(光面内质网(smooth endoplasmic reticulum,sER):):没有附着核糖体的内质网部分。光面内质网常呈分支管状,形成较为复杂的 立体结构,膜表面没有附着有核糖体,主要功能包括脂质合成、类固醇激素的合成、有机物的解毒、将葡萄糖-6-磷酸迅速转化成葡萄糖以及Ca2+的储存等。l光面内质网只是内质网这种连续结构的一小部分,也没有糙面内
13、质网复杂,往往作为出芽的位点,把内质网上合成的蛋白质或脂质转移到高尔基体内。l在内质网上,可能存在某些特殊的装置,将光面内质网与糙面内质网隔开,并维持其形态。l内质网可能由细胞膜演化而来,并且与核膜在发生上有同源关系。光面内质网与高尔基体在结构、功能与发生上的关系更为密切。l内质网对外界因素的作用非常敏感,尤其是糙面内质网。糙面内质网与光面内质网结构(图7-3)l A:糙面内质网l B:光面内质网l C:内质网的分布:绿色为“糙面和光面”;黄色为“糙面”(二)、内质网的功能(二)、内质网的功能 内质网是蛋白质合成、折叠、组装、运输和参与脂质内质网是蛋白质合成、折叠、组装、运输和参与脂质代谢的重
14、要场所,也是细胞内储存代谢的重要场所,也是细胞内储存Ca2+的主要场所。的主要场所。1.糙面内质网的主要功能是合成蛋白质糙面内质网的主要功能是合成蛋白质(1)向细胞外分泌的蛋白质(2)膜的整合蛋白(3)细胞器中的可溶性驻留蛋白2.光面内质网是脂质合成的重要场所光面内质网是脂质合成的重要场所(1)合成磷脂和胆固醇等膜脂(卵磷脂通过磷脂转位蛋白磷脂转位蛋白即翻转酶翻转酶更容易转位到内质网膜的腔面)(2)在内质网合成的磷脂向其它膜的转运主要有在内质网合成的磷脂向其它膜的转运主要有3种可能的种可能的机制:机制:以出芽的方式通过膜泡转运膜泡转运到高尔基体、溶酶体和细胞质膜上;凭借水溶性小分子蛋白即磷脂交
15、换蛋白磷脂交换蛋白(PEP)在膜之间转移磷脂(如到线粒体膜);供体膜与受体膜之间通过膜嵌入(融合)蛋白膜嵌入(融合)蛋白介导的直接接触。卵磷脂在内质网膜上合成过程的示意图(图7-4)胆固醇与磷脂在供体膜与受体膜之间可能的转运机制(图7-5)l A:通过膜泡转运脂质l B:通过PEP(磷脂交换蛋白)介导的脂质转运l C:膜嵌入蛋白介导的膜间直接接触3.蛋白质的修饰与加工蛋白质的修饰与加工 在糙面内质网的膜蛋白和可溶性分泌蛋白在它们分选各就各位之前,通常要发生分选各就各位之前,通常要发生4种基本修饰种基本修饰与加工与加工:(1)糖基化(内质网和高尔基体);(2)二硫键的形成(内质网);(3)折叠和
16、装配;(4)特异性水解切割(内质网、高尔基体和分泌泡)。蛋白质糖基化是指在蛋白质合成中或合成后,在酶的催化下把寡糖链连接到肽链的特定糖基化位点上,形成糖蛋白。蛋白质糖基化修饰对蛋白质折叠、分选和定位有重要的影响;糖链结构不同还将影响糖蛋白的半寿期和降解。l N-连接糖基化(连接糖基化(N-linked glycosylation):):N-连接糖基化指糖基化发生在靶蛋白的Asn残基上。N-连接糖基化发生在内质网和高尔基体,与靶蛋白直接结合的糖是N-乙酰葡糖胺。N-连接糖基化起始于内质网,以磷酸多萜醇为载体,先合成14个残基的寡糖链Glc3Man9GlcNAc2前体,然后通过膜上糖基转移酶的作用
17、,将寡糖链由磷酸多萜醇上转移至肽链糖基化位点(Asn-X-Ser/Thr)的Asn残基上,然后经内质网特异性糖苷酶加工,形成高甘露糖型Man8GlcNAc2糖蛋白,再转移至高尔基体完成蛋白质N-连接糖基化修饰。l O-连接糖基化(连接糖基化(O-linked glycosylation):):O-连接糖基化指糖基化发生在靶蛋白的Ser/Thr残基上,或发生在靶蛋白的Hypro/Hylys残基上。O-连接糖基化发生在高尔基体,与靶蛋白直接结合的糖是N-乙酰半乳糖胺。l 其它还有酰基化(酰基化(acylation)和羟基化(羟基化(hydroxylation)等修饰N-连接与O-连接的寡糖比较(表
18、7-1)N-连接糖基化与O-连接糖基化的比较(图7-6)l N-连接涉及内质网和高尔基体l N-连接中肽链糖基化位点:即Asn-X-Ser/Thr中的Asnl O-连接发生在高尔基体发生在糙面内质网蛋白质N-连接的糖基化过程(图7-7)4.新生多肽链的折叠与组装新生多肽链的折叠与组装 内质网是蛋白质分泌转运途径中行使质量监控质量监控的重要场所。不能正确折叠的畸形肽链或未组装成寡聚体的蛋白质亚基,不论在内质网膜上还是在内质网腔中,一般都不能进入高尔基体,并通过Sec61p复合体从内质网腔转至细胞质基质,进而通过泛素依赖性降解途径泛素依赖性降解途径被蛋白酶体所降解。蛋白质错误折叠会引起疾病引起疾病
19、,究其机制大体可分为2类彼此重叠的情况:一是丢失正常功能;二是获得异常功能。附着在内质网膜腔面上的蛋白二硫键异构酶(蛋白二硫键异构酶(PDI)可以切断错误的二硫键,形成自由能最低的蛋白质构象,从而帮助新合成的蛋白质重新形成二硫键并产生正确折叠的构象。内质网中的一种结合免疫球蛋白蛋白(结合免疫球蛋白蛋白(Bip)是属于HSP70家族的分子伴侣,在内质网中有2个作用:一是Bip同进入内质网的未折叠蛋白质的疏水氨基酸结合,防止多肽链不正确地折叠和聚合,或者识别错误折叠的蛋白质或未装配好的蛋白质亚单位,并促进它们重新折叠与装配;二是防止新合成的蛋白质在转运过程中变性或断裂。Bip还可同还可同Ca2+结
20、合结合,可能通过Ca2+与带负电荷的磷脂头部基团相互作用,使Bip结合到内质网膜上。5.(光面)内质网的其它功能(光面)内质网的其它功能l 肝细胞的解毒作用(肝细胞的解毒作用(detoxification):):肝细胞中含有丰富的光面内质网,它是合成外输性脂蛋白颗粒的基地。这些光面内质网含有一些酶(如混合功能氧化酶P450),介导氧化、还原和水解反应,使有毒物质由脂溶性转变成水溶性而被排出体外,此过程称为肝细胞的解毒作用。l 内质网有储存并调节的内质网有储存并调节的Ca2+作用:作用:肌细胞中发达的特化的光面内质网肌质网(sarcoplasmic reticulum),储存有高浓度的Ca2+。
21、l 合成固醇类激素:合成固醇类激素:睾丸间质细胞的光面内质网可合成固醇类激素。(三)、内质网应激及其信号调控(三)、内质网应激及其信号调控l 内质网应激(内质网应激(ERS)反应:)反应:当某些细胞内外因素使细胞内质网功能失调时,细胞会激活一些相关的应对信号通路,引发内质网应激反应,它既是一种自我保护的机制,也是一套完整的质量监控机制。各种应激因素主要包括:各种应激因素主要包括:未折叠或错误折叠蛋白质在ER腔内聚集、Ca2+平衡紊乱、异常糖基化、缺氧和病毒感染等。l ERS反应是一个存活程序和凋亡程序同时被激活的过程:反应是一个存活程序和凋亡程序同时被激活的过程:细胞可以整合应激反应,调动应激
22、反应蛋白以减轻应激因素对细胞的损伤,调整细胞稳态;同时细胞也可以启动细胞凋亡来处理不能修复的损伤细胞,因此,ERS机制事关细胞生死抉择。l ERS反应包括:反应包括:(1)UPR(未折叠蛋白质应答反应):错误折叠或未折叠蛋白过多积累引起;(2)EOR(内质网超负荷应答反应):正确折叠蛋白和膜蛋白异常堆积引起;(3)固醇调节级联反应:胆固醇损耗所致,SREBP(固醇调控元件结合蛋白)介导;(4)启动凋亡程序:内质网功能持续紊乱所致。内质网应激(ERS)反应(图7-8)1.UPR(未折叠蛋白质应答反应)(未折叠蛋白质应答反应)在UPR信号转导途径中起感受器作用的3种跨ER膜蛋白:IRE1(需要肌醇
23、酶1)、PERK(PKR样内质网激酶;PKR 即dsRNA激活的蛋白激酶)和ATF6(激活性转录因子)。平时它们与内质网腔中的调控蛋白Bip/GRP78(结合免疫球蛋白蛋白/葡萄糖调节蛋白78)结合成无活性的复合物,应激时解离并分别引发不同的3条平行信号途径。(1)IRE1(需要肌醇酶(需要肌醇酶1):):ER腔面结构域(分子伴侣Bip/GRP78 结合位点);胞质面结构域(双功能:蛋白激酶/核酸内切酶自我交叉磷酸化和mRNA的剪接)(2)PERK(PKR样内质网激酶):样内质网激酶):ER腔面结构域(分子伴侣Bip/GRP78 结合位点);胞质面结构域(蛋白激酶自我交叉磷酸化和eIF2的磷酸
24、化)(3)ATF6(激活性转录因子):(激活性转录因子):跨ER膜ATF6转位至高尔基体被S1P和S2P蛋白酶裂解而激活 ATF6进入细胞核 促进含内质网应激反应元件(ERSE)的转录因子(如XBP-1)及未折叠蛋白质应答反应元件(UPRE)的UPR 靶分子(Bip/GRP78)等基因转录。未折叠蛋白质应答反应图示(图7-9)l A:3条不同的平行信号转导途径执行未折叠蛋白质应答反应(UTR)l B:IRE1膜蛋白介导的UTR2.固醇调节级联反应固醇调节级联反应 固醇调节级联反应是指胆固醇缺乏引发的固醇调控元件结合蛋白(SREBP)信号通路调节基因转录的反应。(1)当胆固醇水平过高时,跨ER膜
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