糖尿病的病理生理基础理论部分课件.ppt

1、糖尿病的病理生理 基础理论部分.概述 作为一种慢性疾病，糖尿病主要表现为高血糖。致病机理 胰岛素分泌不足、胰岛素抵抗或两者皆有。糖尿病的病理生理机制以及导致糖代谢紊乱的致病因素。.一、主要器官的结构和功能.胰腺 胰腺为混合性分泌腺体，主要有外分泌和内分泌两大功能。外分泌：胰液，内含碱性的碳酸氢盐和各种消化酶，其功能是中和胃酸，消化糖、蛋白质和脂肪。Pancreas 膵脏.胰腺 内分泌：细胞分泌胰高血糖素，升高血糖。细胞分泌胰岛素，降低血糖。细胞分泌生长激素释放抑制激素.肝脏 肝有双重血液供应:肝门静脉输送来自消化道和脾脏的血液，是肝的功能血管,约占肝内血流总量3/4；肝动脉为肝固有动脉，其中的

2、血液富含氧，是肝的营养血管，血流量约占肝内血流总量的1/4。.肝脏 肝脏是人体最大的腺体和实质性脏器、最重要的代谢器官：稳定人体新陈代谢；蛋白质、脂肪和碳水化合物的吸收、代谢和相互转换；激素、胆色素和胆汁代谢，生物转化。.肝脏与糖代谢 肝糖原合成、分解和糖原异生作用。单糖经小肠粘膜吸收后，由门静脉到达肝脏，在肝内转变为肝糖原而贮存。当劳动、饥饿、发热时，血糖大量消耗，肝糖原分解为葡萄糖进入血液循环。.肝脏与脂肪代谢 食物中的脂肪依赖胆汁酸盐的乳化、吸收，在肝内经过一系列酶的作用，转化为甘油三酯；.肝脏与脂肪代谢 肝脏是脂肪运输的枢纽。消化吸收后的一部分脂肪进入肝脏，再经转化变为体脂而贮存。饥饿

3、时，贮存的体脂被运送到肝脏进行分解。肝内中性脂肪水解为甘油和脂肪酸，甘油通过糖代谢途径被利用，脂肪酸可完全氧化为二氧化碳和水。体内脂肪酸、胆固醇、磷脂合成的主要器官。脂肪代谢紊乱时，脂肪堆积于肝脏内形成脂肪肝。.肝脏与蛋白质代谢 在肝脏进行多种蛋白质合成和分解代谢。肝脏合成的蛋白质约占人体每天合成蛋白质总量的40以上。.肝脏与蛋白质代谢 凝血因子如纤维蛋白原（因子）、凝血 酶原(因子)、因子、，以及抑制凝血和抑制纤维蛋白溶解的物质。肝脏对氨基酸具有脱氨基和转氨基的作用。在蛋白质分解代谢中，脱氨基产生大量游离氨，通过肝脏合成尿素使氨被清除。.肝脏与内分泌激素及维生素代谢 对某些激素具有代谢灭活作

4、用，如胰岛素和胰高血糖素，经过肝脏分解和脱氨基作用灭活；维生素 A、C、D、E、K、B1、B6、B12、烟酸、叶酸等多种维生素贮存和代谢的场所。.肝脏的生物转化功能 对来自体内和体外的许多非营养性物质如各种药物、毒物以及体内某些代谢产物，具有生物转化作用。通过代谢将它们彻底分解或以原形排出体外。.肝脏的其它功能 防御机能 网状内皮细胞吞噬系统 调节血液循环量 肝内静脉窦 水、电解质平衡的调节 安静时机体的热量提供.脂肪组织 一种由脂肪细胞组成的松散结缔组织。脂肪细胞是一种在细胞质内含有脂肪滴的细胞，可分为白色脂肪细胞和棕色脂肪细胞两类。.白色脂肪细胞 单泡性脂肪细胞，大型脂肪滴将细胞核和细胞器

5、挤压到细胞边缘，是一种贮藏型的细胞；主要分布在皮下组织、网膜和肠系膜等处。体内最大的“能源库”。具有贮存脂肪、保持体温和参与脂肪代谢的功能。参与能量代谢，产生热量、缓冲保护和支持填充等作用。.棕色脂肪细胞 多泡性脂肪细胞，主要储存中、小型脂肪滴，线粒体大而丰富。主要存在于头、颈部，一种代谢型细胞。棕色脂肪组织在成人少，新生儿较多，主要分布在肩胛间区、腋窝及颈后部等处。主要功能：在寒冷的刺激下，棕色脂肪细胞内的脂类分解、氧化，散发大量热能。.正常脂肪酸代谢.脂肪生理功能 保持体温和贮存热能。构成体细胞的重要成份。提供人体必需脂肪酸。磷脂、固醇参与新组织形成、组织修补、合成激素。作为脂溶性维生素

6、A、D、E、K 等的溶剂。延长食物在消化道内停留，利于各种营养素的消化吸收。.肾脏 生成尿液，排泄代谢产物。维持体液平衡及体内酸碱平衡。肾脏通过肾小球的滤过，肾小管的重吸收及分泌功能，调节酸碱平衡，维持内环境的稳定。.肾脏内分泌功能 分泌肾素、前列腺素、激肽。通过肾素血管紧张素醛固酮系统和激肽缓激肽前列腺素系统来调节血压。促红细胞生成素，刺激骨髓造血。活性VitD3，调节钙磷代谢。许多激素降解场所，如胰岛素、胃肠激素。肾外激素的靶器官。如甲状旁腺素、降钙素。.二、消化、吸收和新陈代谢 成人为维持生命正常活动及自我更新，每年需消耗6-7倍于体重食物。.消化 食物在消化道内进行分解的过程。结构复杂

7、的大分子物质（如淀粉、脂肪、蛋白质）在消化道内经过一系列酶促反应，分解为可被吸收的小分子物质的过程。.消化 人类主要依靠粮食作物中淀粉提供基本能量。直链淀粉由300-400个葡萄糖构成，支链淀粉由上千个葡萄糖构成，每24-30个残基中有一个分支。糖类只有消化成单糖后才能被吸收。.吸收 D-葡萄糖、半乳糖和果糖可被小肠粘膜上皮细胞吸收。二糖、寡糖及多糖不能吸收，由肠道细菌分解，参加代谢或以CO2、甲烷及H2形式释放。.转运 葡萄糖进入红细胞、肌肉和脂肪组织是通过膜上有专一受体被动转运。红细胞葡萄糖受体可转运多种D-糖，L型不转运。转运速度决定肌肉和脂肪组织利用葡萄糖的速度。.糖消化吸收转运 消化

8、场所 小肠（主要）、口腔 吸收场所 小肠上皮黏膜 吸收形式 单糖 吸收机制 Na+依赖型葡萄糖转运体 转运途径 经门静脉进入肝脏 血液。.三、糖原异生、糖原分解、脂肪分解及酮体生成等生理变化，健康人血糖和胰岛素的关系.葡萄糖的分解代谢 主要途径 糖酵解 糖有氧氧化 磷酸戊糖旁路.糖酵解 在细胞浆内进行糖的无氧分解，葡萄糖或糖原在无氧条件下，分解成乳糖的过程。葡萄糖葡萄糖酸酯磷酸甘油醛丙酮酸乳酸.糖酵解 肌肉运动初2-3分钟能量来于磷酸肌酸和糖酵解。继之糖酵解加强，乳酸产生增多。运动停止后，利用氧化磷酸化获得能量，乳酸通过肝脏糖异生转化成糖或氧化分解供能。.糖酵解 成熟红细胞缺乏全部细胞器（线粒

9、体），能量来源主要依靠血糖进行糖酵解获得，少量通过磷酸戊糖旁路。糖酵解产生的ATP主要用于细胞“钠泵”的正常功能。糖酵解中丙酮酸，是糖有氧氧化的前过程。.糖的有氧氧化 在有氧情况下，葡萄糖或糖原彻底氧化成CO2和H2O的过程。胞浆 线粒体中丙酮酸的氧化脱羧 乙酰CoA通过三羧酸循环彻底氧化。.糖的有氧氧化 生理情况下机体获能的主要途径。糖、脂、蛋白在细胞内氧化供能及相互转变的共同通路，特别是三羧酸循环。.磷酸戊糖旁路 机体某些组织在6-磷酸葡萄糖脱氢酶等催化下代谢生成磷酸戊糖的过程。.磷酸戊糖旁路 生成磷酸核糖，作为核苷酸、核酸合成的原料。分解戊糖 产生的NADPH用于：物质合成时作为供氢体，

10、如脂肪酸、类固醇等生物合成时均需NADPH。在脂肪组织、肝、乳腺、肾上腺皮质等中，此代谢过程旺盛。NADPH是GSH还原酶的辅酶，对维持红细胞膜的完整性特别重要。加单氧酶体系的供氢体，参与肝脏的生物转化。.糖的贮存 糖原合成：由葡萄糖合成糖原的过程。糖原是以葡萄糖为基本单位，通过-1,4-糖苷键（直链）及-1,6-糖苷键（分枝）相连带有分枝的多糖。糖原是糖在体内的储存形式，存在于胞浆。.糖原分解 糖原分解过程中的葡萄糖-6-磷酸酶是关键酶。肝脏、肾脏、小肠有葡萄糖-6-磷酸酶，可水解糖原生成葡萄糖，补充血糖。肌肉和脑无葡萄糖-6-磷酸酶，只能氧化供能。肌糖原不能直接分解成葡萄糖调节血糖浓度。.

11、糖的异生作用 由非糖物质转变为葡萄糖或糖原的过程。能转变成糖的非物质糖主要有甘油、乳酸、丙酮酸及三羧酸循环中的各种物质和生糖氨基酸、生糖兼生酮氨基酸等。反应部位：肝脏为主，肾皮质中亦有。.糖异生的生理意义 在体内糖来源不足情况下利用非糖物质转变为糖，维持血糖浓度的恒定。有利于乳酸的进一步利用。.脂肪的分解 脂肪水解成甘油和脂肪酸。甘油经磷酸化和脱氢反应，转变成磷酸二羟丙酮，纳入糖代谢途径。脂肪酸与ATP和CoA在脂酰CoA合成酶的作用下，生成脂酰CoA。脂酰CoA通过线粒体内膜上肉毒碱脂酰CoA转移酶系统进入线粒体，经-氧化降解成乙酰CoA，进入三羧酸循环彻底氧化。.酮体的生成 在肝和肾脏中，

12、脂肪酸氧化分解的中间产物乙酰乙酸、-羟基丁酸及丙酮，三者统称为酮体。心肌、肾上腺皮质和在饥饿时脑组织主要利用酮体。肝脏缺乏利用酮体的酶系。.酮体的生成 在某些生理情况(饥饿、禁食)或病理情况下(如糖尿病)，糖的来源或氧化供能障碍，脂肪动员增强，脂肪酸成为主要供能物质。酮体合成量超过组织利用的能力，导致酮血症和酮尿症。乙酰乙酸和-羟丁酸在体内大量蓄积引起酸中毒。.酮体生成的意义 酮体易运输。酮体通过线粒体内膜以及在血中转运并不需要载体。易利用。酮体看作是脂肪酸在肝脏加工生成的半成品。节省葡萄糖供脑和红细胞利用。肌肉组织利用酮体，可抑制肌肉蛋白质的分解，防止蛋白质过多消耗。酮体生成增多常见于饥饿、

13、妊娠中毒症、糖尿病等情况下。低糖高脂饮食也可使酮体生成增多。.血糖浓度影响胰岛素的分泌 口服或静脉注射葡萄糖后，胰岛素释放呈两相反应。早期快速相，门静脉血中胰岛素在2分钟内达到最高值，随即迅速下降。葡萄糖促使储存的胰岛素释放。延迟缓慢相，10分钟后血浆胰岛素水平又逐渐上升，一直延续1小时以上。葡萄糖促使胰岛素的合成和胰岛素原转变的胰岛素。.四、正常的胰岛素合成及分泌.胰岛素的合成 在细胞的细胞核中，第11对染色体短臂上胰岛素基因转录，mRNA移向细胞浆的内质网，转译成前胰岛素原。.胰岛素的合成 前胰岛素原去除前肽，生成86个氨基酸的胰岛素原。胰岛素原随胞浆中的微泡进入高尔基体，经蛋白酶水解生成

14、胰岛素及C肽，分泌到细胞外，进入血液循环中。.胰岛素的合成 少量未经过蛋白酶水解的胰岛素原，随胰岛素进入血液循环，胰岛素原的生物活性仅为胰岛素的5%。.五、激素、代谢和神经对胰岛素产生及分泌的作用.激素和神经对胰岛素分泌的影响 进餐后胃肠道激素增加，可促进胰岛素分泌。如胃泌素、胰泌素、胃抑肽、肠血管活性肽都刺激胰岛素产生和分泌。自主神经功能状态可影响胰岛素产生及分泌。迷走神经兴奋时为促进作用 交感神经兴奋时则是抑制作用.代谢对胰岛素产生及分泌的影响 进食含蛋白质较多的食物后，血液中氨基酸浓度升高，增加胰岛素的分泌。精氨酸、赖氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸均有较强的刺激胰岛素分泌的作用。.代谢对胰岛素产

15、生及分泌的影响 血糖浓度是影响胰岛素分泌的最重要因素。.六、胰岛素的作用.生理:降低血糖，同时促进糖原、脂肪、蛋白质的合成。药理:治疗糖尿病、消耗性疾病。.胰岛素调节糖代谢 促进全身组织对葡萄糖的摄取和利用，并抑制糖原的分解和糖原异生。促进肌肉、脂肪组织等靶细胞的胞膜载体将血液中的葡萄糖转运入细胞。.胰岛素调节糖代谢 通过共价修饰增强磷酸二酯酶活性、降低cAMP水平、升高cGMP，使糖原合成酶活性增加、磷酸化酶活性降低，加速糖原合成、抑制糖原分解。通过激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶而使丙酮酸脱氢酶激活，加速丙酮酸氧化为乙酰辅酶A，加快糖的有氧氧化。通过抑制PEP羧激酶的合成以及减少糖异生的原料，抑制糖

16、异生。抑制脂肪组织内的激素敏感性脂肪酶，减缓脂肪动员，使组织利用葡萄糖增加。.胰岛素调节脂肪代谢 促进脂肪合成与贮存，减少血中游离脂肪酸。抑制脂肪的分解氧化。.胰岛素调节蛋白质代谢 促进细胞对氨基酸的摄取和蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解，因而有利于生长。生长激素的促蛋白质合成作用，需有胰岛素的存在。.胰岛素其它功能 促进钾离子和镁离子穿过细胞膜进入细胞内。可促进DNA、RNA及ATP的合成。.七、胰岛素受体.胰岛素受体 胰岛素在细胞水平的生物作用是通过与靶细胞膜上的特异受体结合而启动的。胰岛素受体仅可与胰岛素或胰岛素原结合，具有高度的特异性，分布广泛。.胰岛素受体 糖蛋白受体，由、各两个亚单位

17、组成四聚体。亚单位在细胞膜表面，有胰岛素结合位点。亚单位由胞膜伸向胞浆，胰岛素引发胞内效应的功能单位。胰岛素与受体结合后，亚单位中酪氨酸激酶被激活，使受体磷酸化，产生介质，调节细胞内酶系的活性，控制物质代谢。.胰岛素受体 每种细胞与胰岛素结合的程度取决于受体数目与亲和力，此二者又受血浆胰岛素浓度调节。当胰岛素浓度增高时往往胰岛素受体数下降，称下降调节。如肥胖的糖尿病人由于脂肪细胞膜上受体数下降，临床上呈胰岛素不敏感性。肥胖的糖尿病患者经饮食控制、体育锻炼后体重减轻，脂肪细胞膜上胰岛素受体数增多，与胰岛素结合力加强而使血糖利用改善。.八、肠促胰岛素系统 及其对血糖的调节.肠促胰岛素系统 与静脉注

18、射葡萄糖相比，口服等量葡萄糖可促进更多的胰岛素分泌，因而提出胃肠-胰岛轴的概念。胃肠内分泌细胞分泌的肽类物质对胰岛素的分泌调节作用，这些肽类物质统称为肠促胰岛素。.肠促胰岛素系统 肠抑胃肽（GIP）胰高血糖素样肽-1(GLP-1)胃肠释放肽（GRP）.GLP-1 GLP-1是一种由肠道L细胞所产生的激素。GLP-1在血液中易被二肽基肽酶4(DPP4)降解，其半衰期仅数分钟。.GLP-1 促进胰岛细胞的胰岛素分泌 抑制胰岛细胞的胰高血糖素分泌 抑制胃动力，使胃排空延迟 通过中枢神经系统，抑制食欲 GLP-1的特殊生理作用有助于糖尿病的治疗 药物开发策略包括DPP4抑制剂和GLP-1类似物.九、体

19、内对抗胰岛素的激素 体内对抗胰岛素的激素主要有胰高血糖素、肾上腺素及去甲肾上腺素、肾上腺皮质激素、生长激素等。它们都能使血糖升高。.体内对抗胰岛素的激素 胰高血糖素 由胰岛细胞分泌，主要作用是迅速使肝脏中的糖元分解，促进肝脏葡萄糖的产生与输出，进入血液循环，提高血糖水平。.体内对抗胰岛素的激素 胰高血糖素 促进肝外组织中的脂解作用，增加甘油输入肝脏，提供大量糖异生的原料，加强糖异生作用。.体内对抗胰岛素的激素 胰高血糖素 胰高血糖素与胰岛素共同协调维持血糖的动态平衡。进食碳水化合物时，产生大量葡萄糖，刺激胰岛素的分泌，同时抑制胰高血糖素的分泌，肝脏从生成葡萄糖转变为将葡萄糖转化为糖元。.体内对

20、抗胰岛素的激素 胰高血糖素 饥饿时，血液中胰高血糖素水平显著上升而胰岛素水平下降。糖异生及糖元分解加快，肝脏不断地将葡萄糖输送到血液中。胰岛素水平降低，肌肉和脂肪组织利用葡萄糖的能力降低，主要是利用脂肪酸，节省的葡萄糖以供应大脑等组织。.体内对抗胰岛素的激素 肾上腺素及去甲肾上腺素 肾上腺素由肾上腺髓质分泌，去甲肾上腺素由交感神经末梢分泌。精神紧张或寒冷刺激使交感神经兴奋，肾上腺素及去甲肾上腺素分泌增多，肝糖元分解输出增多，阻止葡萄糖进入肌肉及脂肪细胞，血糖升高。.体内对抗胰岛素的激素 生长激素 由脑垂体前叶分泌，促进生长，调节代谢。抑制肌肉及脂肪组织利用葡萄糖，促进肝脏中糖异生作用及糖元分解

21、，升高血糖。促进脂肪分解，使血浆游离脂肪酸升高。饥饿时胰岛素分泌减少，生长激素分泌增高，血中葡萄糖利用减少及脂肪利用增高，血浆中葡萄糖及游离脂肪酸含量上升。.体内对抗胰岛素的激素 生长激素.体内对抗胰岛素的激素 生长抑素 由胰岛细胞分泌。抑制垂体生长激素的分泌，在生理情况下有抑制胰岛素及胰升糖素分泌作用。对肝内葡萄糖的产生或循环中葡萄糖的利用均无直接作用。.体内对抗胰岛素的激素 肾上腺糖皮质激素 由肾上腺皮质分泌 诱导糖异生有关的各种关键酶的合成，促进糖异生，升高血糖。.十、胰岛素缺乏的后果以及对糖、脂和蛋白代谢的影响.胰岛素缺乏对糖代谢的影响 糖利用减少，血糖浓度升高：影响葡萄糖转运载体功能

22、，血糖不能进入组织细胞；葡萄糖激酶、丙酮酸激酶及戊糖旁路的磷酸葡萄糖脱氢酶等的活性降低或诱导合成降低。肝糖原合成减弱和分解过程加强，使血糖升高。葡萄糖激酶及糖原合成酶的活性降低，糖原合成减少。腺苷环化酶的活性升高，激活磷酸化酶，促糖原分解。糖异生作用加强，使血糖升高。.胰岛素缺乏对脂代谢的影响 胰岛素缺乏时，脂肪分解代谢加强，血中游离脂肪酸增高，加速脂肪酸在肝内氧化，生成大量酮体。.胰岛素缺乏对蛋白代谢的影响 胰岛素缺乏时，蛋白质分解代谢加强，血液中氨基酸浓度升高，提供更多糖异生的原料。.胰岛素缺乏对代谢的影响.胰岛素缺乏的后果.小 结 血糖、胰岛素和反调节激素之间的相互作用共同维持血糖的动态平衡，失衡则导致血糖及脂代谢紊乱。.Pathophysiology of Diabetes Mellitus.