第十一章心脏疾病用药和血管调节药优质课件.ppt

1、第十一章心脏疾病用药和血管调节药优选第十一章心脏疾病用药和血管调节药第 一 节强 心 药Cardiac Agents强心药的概念 临床上主要用于充血性心力衰竭的治疗（Congestive heart failure，CHF）充血性心力衰竭：心脏不能将血泵至外周部位，无法满足机体代谢需要，这种心力衰竭称之。能选择性增强心肌收缩力的药物 心力衰竭 临床表现 心输出量明显不足，心脏血容量有所增加 引发症状 血压和肾血流降低 发展成下肢水肿、肺水肿、肾衰竭和休克 强心药可以加强心肌收缩的药物，又称正性肌力药。药物按作用途径分类 强心苷类 Na+-K+-ATP酶抑制剂 非强心甙类 磷酸二酯酶抑制剂 选择

2、性1 受体激动剂 钙敏化药 强心苷类 百余年来，强心苷类仍是治疗心衰的重要药物。临床应用种类紫花洋地黄强心苷类；毛花洋地黄强心苷类；毒毛旋花子强心苷类；羊角拗强心苷类；夹竹桃强心苷类；铃兰强心苷类。主要品种洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷C、毒毛花苷K、铃兰毒苷1，4苷键:第一个糖的1位羟基与第二个糖的4位羟基相接2-(2R,4R)-4-羟基-6氧代-2-Haworth中，端基碳原子的构型，看才OH与C5(或C4）上取代基之间的关系。hydrochloride3期此期心室肌细胞膜复极速度加快，膜电位由0mV左右快速下降到90mV，历时约100150ms。该类药物通过生物转化形成NO而起作用。心肌细胞

3、生物电产生的基础心肌细胞跨膜电位取决于离子的跨膜电化学梯度和膜对离子的选择性通透。对动物和人均有降低胆固醇合成作用在同侧的为型，在异侧的为型。空腹口服后约0.选择性地抑制心肌细胞环腺苷磷酸二酯酶，从红曲霉素，土曲霉素培养液发现的产物伴有心绞痛和心力衰竭的患者对受体也有一定的阻断作用羟甲戊二酰辅酶A还原酶的作用甘油三酯140mg/100mlCa2+内流增多，发生早后除极。减轻了头痛的不良反应 这类药物的相同点性质基本相似 不同点起效速度、作用强度、作用持续时间不同。缺点安全范围小，强度不够大。作用机理 Na+K+ATP酶（钠泵）存在于细胞膜上，维持细胞内外离子梯度，能力用水解释放能量，使3个Na

4、+离子逆浓度梯度主动转运出细胞外，同时2个K+主动转运进入细胞内。强心苷能抑制Na+K+ATP酶，胞浆内游离的Ca2+浓度升高，平行提高时相和动作电位的改变和收缩张力，强心。强心苷类药物组成糖苷基+配糖基 配糖基多为甾体环，代表性结构为CH3OHHCH3HHOOOHCH3OHHCH3HHOHOO蟾二烯羟酸内酯卡烯内酯33 糖苷基的糖有 糖的连接方式多为 1，4苷键，少量 1，4苷键。糖苷基不具强心作用，但可影响配糖基的作用强度，3位羟基上的糖越少，强心作用越强，糖苷基与配糖基相连的键为体或 体对活性物影响。OOHHOHOHOHOOH3CHOOHOHOH3CHOHOOHOHHOOCH3H3COH

5、-D-葡萄糖-D-洋地黄毒糖-L-鼠李糖-D-加拿大麻糖 Haworth中，端基碳原子的构型，看才OH与C5(或C4）上取代基之间的关系。在同侧的为型，在异侧的为型。1，4苷键:第一个糖的1位羟基与第二个糖的4位羟基相接OOHOHOHOHCH2OHOOHOHOHCH2OHOH-D-葡萄糖-D-葡萄糖123456地高辛Digoxin异羟基洋地黄毒甙3OOOOHOHHHOHHOHO 结构和化学名 3-（O-2，6-二脱氧-D-核-己吡喃糖基-（14）-O-2，6-二脱氧-D-核-己吡喃糖基-（14）-2，6-二脱氧-D-核-己吡喃糖基）-氧代-12，14-二羟基-5-心甾-20（22）烯内酯3OO

6、OOHOHHHOHHOHO慢反应非自律细胞结区细胞洛伐他丁Lovastatin胆固醇230mg/100ml伴有心绞痛和心力衰竭的患者治疗心脑血管疾病的重要手段作用等同于硝酸异山梨酯0期心室肌细胞兴奋时，膜内电位由静息状态时的90mV上升到+30mV左右，构成了动作电位的上升支，称为除极过程（0期）。用于慢性室性心律失常的治疗疗效不明显时应及时的停药心输出量明显不足，心脏血容量有所增加1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-propanamine降低胆固醇和低密度脂蛋白药地高辛DigoxinNa+-K+-ATP酶抑制剂盐酸胺碘酮Amiodarone Hydrochloride用于治疗

7、高胆固醇血症和混合型高脂血症速效、短效的抗心绞痛药物Isosorbide dinitrate受体拮抗剂：普萘洛尔、阿替洛尔含510%胆固醇结构特点3OOOOHOHHHOHHOHO强心甾烯五元不饱和内酯环A/B,C/D顺式稠合B/C反式稠合B B-D-洋地黄毒糖A AD DC C1，4糖甙来源 从毛花洋地黄的叶中提取得到 作用与用途 为中时作用的强心药 空腹口服后约0.51小时起效 适用于病情不很紧急的心力衰竭患者H3CH3COOOOH3COHHHOOH3COOH3COHHOOHOHH洋地黄毒甙同类药物磷酸二酯酶抑制剂 选择性地抑制心肌细胞环腺苷磷酸二酯酶，使cAMPcAMP的降解过程受阻，相对

8、增加细胞内 cAMPcAMP的水平，促进Ca+内流的药物 +_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+Na+,K+-ATPaseATPNa+KCa+Cl-NaK+K+细胞膜氨力农Amrinone 5-氨基-3,4双吡啶-6(1H)-酮氨利酮临床用途 洋地黄无效的急性重症心力衰竭 心肌梗死引起的顽固性心力衰竭米力农 Milrinone 2-甲基-6-氧-1，6-二氢-3，4双吡啶-5甲腈 甲氰利酮 本品的作用为氨力农的10301030倍 对血压和心率均无明显的影响 对血小板影响小且耐受性较好作用特点临床用途 用于其它药物治疗无效的心力衰竭结构比较甲氰利酮氨利酮用于慢性室性心

9、律失常的治疗治疗途径1）增加供氧；糖的连接方式多为 1，4苷键，少量 1，4苷键。体内半衰期平均为25天左右主要由K+的外向离子流（Ik1和Ik、Ik也称Ix）形成。Na+-K+-ATP酶抑制剂慢反应非自律细胞结区细胞混合型脂血症 VLDL LDL为钾通道阻滞剂，兼有钠、钙通道阻滞作用1962年，发现苯氧乙酸类化合物可降低血胆固醇和总血脂。含510%胆固醇快反应自律细胞如蒲肯野氏细胞用于室性或室上性异位搏动；使内源性胆固醇不能合成洋地黄无效的急性重症心力衰竭配糖基多为甾体环，代表性结构为冠状动脉粥样硬化性心脏病常见症状第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂含8694%甘油三酯、1%胆固醇Ge

10、mfibrozil速效、短效的抗心绞痛药物抗 心 律 失 常 药 Antiarrhythmic Agents第二节心律失常:心动规律和频率异常，心房心室异常激活，运动顺序发生障碍。心律失常的类型：心动过速型 心动过缓型本节只介绍用于心动过速型疾病的抗心律失常药 心律失常由冲动形成障碍、冲动传导障碍或二者兼有引起。心肌细胞生物电产生的基础心肌细胞跨膜电位取决于离子的跨膜电化学梯度和膜对离子的选择性通透。心室肌细胞跨膜电位及其产生机理1静息电位心室肌细胞在静息时，细胞膜处于内负外正的极化状态，其主要由K+外流形成。2动作电位心室肌动作电位的全过程包括除极过程的0期和复极过程的1、2、3、4等四个时

11、期。0期心室肌细胞兴奋时，膜内电位由静息状态时的90mV上升到+30mV左右，构成了动作电位的上升支，称为除极过程（0期）。它主要由Na+内流形成。1期在复极初期，心室肌细胞内电位由+30mV迅速下降到0mV左右，主要由K+外流形成。2期1期复极到0mV左右，此时的膜电位下降非常缓慢它主要由Ca2+内流和K+外流共同形成。3期此期心室肌细胞膜复极速度加快，膜电位由0mV左右快速下降到90mV，历时约100150ms。主要由K+的外向离子流（Ik1和Ik、Ik也称Ix）形成。4期4期是3期复极完毕，膜电位基本上稳定于静息电位水平，心肌细胞已处于静息状态，故又称静息期。Na+、Ca2+、K+的转运

12、主要与Na+K+泵和Ca2+泵活动有关。关于Ca2+的主动转运形式目前多数学者认为Ca2+的逆浓度梯度的外运与Na+顺浓度的内流相耦合进行的，形成Na+Ca2+交换。心肌细胞按解剖生理特点分为工作细胞（非自律细胞）和自律细胞 自律细胞 快反应自律细胞如蒲肯野氏细胞 慢反应自律细胞窦房结和房室交界区（房结区，结希区）细胞 非自律细胞 快反应非自律细胞心房肌、心室肌细胞 慢反应非自律细胞结区细胞 抗心律失常药的作用机理 通过影响心肌细胞膜的离子通道，改变粒子流而改变心肌细胞的电生理特征。作用途径 1.降低自律性 药物抑制快反应细胞4相Na+内流，促进K+外流。2.减少后除极与触发活动 Ca2+内流

13、增多，发生早后除极。用钙拮抗剂；Ca2+过多和短暂的Na+内流，发生迟后除极，用钙拮抗剂和Na+通道阻滞剂。3.增强膜反应性改善传导（苯妥英钠）或减弱膜反应性而减弱传导（奎尼丁），取消折返激动。4.改变有效不应期及动作电位时程，减少折返。药物分类 钠通道阻滞剂：奎尼丁、盐酸美西律 钾通道阻滞剂（延长动作电位时程）：盐酸氨碘酮 钙离子拮抗剂：维拉帕米 受体拮抗剂：普萘洛尔、阿替洛尔缺点安全范围小，强度不够大。9S)-6-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇快反应自律细胞如蒲肯野氏细胞用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症Isosorbide dinitrate0期心室肌细胞兴奋时，膜内电位由静息状态时的90

14、mV上升到+30mV左右，构成了动作电位的上升支，称为除极过程（0期）。混合型脂血症 VLDL LDL配糖基多为甾体环，代表性结构为他汀类（羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂）该类药物通过生物转化形成NO而起作用。高胆固醇血症 LDLhydrochlorideCardiac Agents普罗帕酮（Propafenone)起效缓慢 口服吸收较慢、蛋白结合率高用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂饮食调节无效的原发性高胆固醇血症硫酸奎尼丁 Quinidine Sulfate 9S)-6-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇 硫酸盐二水合物 来源 从金鸡纳树皮提取得到的生物碱

15、最早被发现并应用于临床的药物 与抗疟疾药奎宁为非对映异构体临床用途 阵发性心动过速 心房颤动 早博盐酸美西律Mexiletine Hydrochloride 慢心律HClONH2结构与化学名 1-（2，6-二甲基苯氧基）-2-丙胺盐酸盐 1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-propanamine hydrochloride HClONH2结构特点 与利多卡因相似HNNOONH2临床应用 用于慢性室性心律失常的治疗 室性早搏、室性心动过速 洋地黄过量的中毒性症状 心脏手术所引起心律失常普罗帕酮（Propafenone)ONHCH3OHO 有1个手性中心 R型和S型光学异构体均具有

16、钠通道抑制作用 对 受体阻断作用，S型是R型的100倍 特点 口服吸收完全，肝内代谢迅速 临床应用 用于室性或室上性异位搏动；心动过速；预激综合症（预激是一种房室传导的异常现象,冲动经附加通道下传,提早兴奋心室的一部分或全部,引起部分心室肌提前激动；有预激现象者称为预激综合征）。普罗帕酮合成路线OCH3OAlCl3OHCH3OHOOHOPd/C H2OHOOClOOH2NCH3ONHCH3OHO盐酸胺碘酮Amiodarone Hydrochloride胺碘达隆OOOIIN.HCl结构和命名（2-丁基-3-苯并呋喃基)4-2-（二乙氨基）乙氧基-3，5-二碘苯基甲酮盐酸盐.HCl34OOOIIN

17、32作用特点 作用广泛 为钾通道阻滞剂，兼有钠、钙通道阻滞作用 对受体也有一定的阻断作用 起效缓慢 口服吸收较慢、蛋白结合率高 药效持久 体内半衰期平均为2525天左右 体内分布广 可积蓄在多种器官和组织中临床应用 广谱的抗心律失常药 对多种原因引起的心律失常均有效 伴有心绞痛和心力衰竭的患者 其它药物治疗无效时的替代药 也适宜于儿童盐酸胺碘酮合成路线O(CH3CH2CH2CO)2O,H3PO3CH3CH2CH2COOHOCH3OKOHNH2NH2.H2OOCH3COClH3COAlCl3,ClCH2CH2ClOCH3OCH3OI2,KIO3OCH3OHOIIKOH,ClCH2CH2ClClC

18、H2CH2N(CH2CH3)2OCH3OCH2CH2N(CH2CH3)2OII抗 心 绞 痛 药Antianginal drugsAntianginal drugs第三节 抗心绞痛药物 心绞痛 冠状动脉供血不足导致的心脏暂时性 缺血、缺氧而发生的疼痛 冠状动脉粥样硬化性心脏病常见症状 心绞痛诱因氧的供需平衡失调，心肌耗氧量增加、冠脉供氧不足或血携氧能力降低。治疗途径1）增加供氧；2)降低耗氧 目前药物主要是通过降低心肌耗氧量而达到缓解和治疗目的。抗心绞痛药 通过扩张血管或降低心肌耗氧量而缓减心绞痛 的药物药物分类 硝酸及亚硝酸酯类（本章内容）钙离子拮抗剂-受体阻断剂 中药 硝酸及亚硝酸酯类 1

19、857年引入临床，目前临床使用的已超过10种。此类药物都是醇或多元醇与硝酸或亚硝酸而成的酯。临床使用品种硝酸甘油、丁四硝酯、戊四硝酯、硝酸异山梨醇酯、单硝酸异山梨醇酯（硝酸异山梨醇酯的代谢物）、甘露六硝酯、吗多明、硝普钠 该类药物通过生物转化形成NO而起作用。硝酸酯的作用比亚硝酸酯强，原因硝酸酯较易吸收。特点吸收快、起效快 硝酸甘油NitroglycerinO2NOONO2ONO2临床应用 治疗心绞痛 速效、短效的抗心绞痛药物 不良反应 可引起头痛、眩晕和昏厥 严重时出现恶心、呕吐及心动过速 过量时出现口唇青紫、气短、虚脱和抽搐硝酸异山梨酯 Isosorbide dinitrate654321

20、OOHHO2NOONO2 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitol-2,5-dinitrate 1，4：3，6-二脱水-D-山梨醇-2，5-硝酸甘油酯消心痛临床应用 长效抗心绞痛药物 心绞痛的预防 冠心病的长期治疗 心肌梗塞后心绞痛症状持续存在时的治疗单硝酸异山梨醇酯isosorbide-5 mononitrate OOHHO2NOOH1,4:3,6-二脱水-D-山梨醇-2-羟基-5-硝酸甘油酯作用特点 作用等同于硝酸异山梨酯 减轻了头痛的不良反应 水溶性增加所致 可制备成注射剂第 四 节血 脂 调 节 药 高脂血症 人体血浆中胆固醇和甘油三酯含量超过正常标准 正常指标值 胆固

21、醇230mg/100ml 甘油三酯140mg/100ml 高脂血症的诊断标准 血脂的分类 乳糜微粒（CM）含8694%甘油三酯、1%胆固醇 极低密度脂蛋白（VLDL）含5565%甘油三酯、1214%胆固醇 低密度脂蛋白（LDL）含812%甘油三酯、510%胆固醇 中密度脂蛋白（IDL）含510%胆固醇 高密度脂蛋白（HDL）含35%胆固醇血脂在血管中的示意图 血脂的来源外源性血脂 从食物中摄取的脂类物质经消化吸收进入血液内源性血脂 由肝脏、脂肪细胞及其它组织合成释放入血液 高脂血症的分类 高胆固醇血症 LDL 高甘油三酯血症 VLDL CM 混合型脂血症 VLDL LDL 高脂血症的危害 诱发

22、心脑血管疾病 冠心病 高血压 脑血栓血脂的危害示意图血液流动示意图调节血脂的重要性 调整血液脂蛋白比例消除动脉粥样硬化治疗心脑血管疾病的重要手段 药物分类 降低胆固醇和低密度脂蛋白药他汀类（羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂）胆汁酸螯合剂（自学）降低甘油三酯极低密度脂蛋白药苯氧乙酸类烟酸及其衍生物洛伐他丁LovastatinHOHHOOHOO(S)-2-甲基丁酸-(1S,3S,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-六氢-3,7-二甲基-8-2-(2R,4R)-4-羟基-6氧代-2-四氢吡喃基-乙基-1-萘酯 结构式和化学名 从红曲霉素，土曲霉素培养液发现的产物OOHHHHHOHOOHH来源

23、 内源性胆固醇由乙酸在细胞内合成 羟甲戊二酰辅酶A被催化还原为甲羟戊酸 体内合成胆固醇的关键步骤 羟甲戊二酰辅酶A还原酶是合成过程中限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶的作用作用机理 当还原酶被抑制后甲羟戊酸形成受阻 使内源性胆固醇不能合成 细胞内胆固醇浓度降低发生代偿性调节 细胞膜上LDL受体数量增加和活性增强 大量LDL被摄取使血浆总胆固醇浓度降低 肝细胞胆固醇减少使VLDL合成及释放也相应减少 临床用途 用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症 冠心病和脑中风的防治 一日一次20mg，晚餐后服用半合成他汀类药物辛伐他汀 普伐他汀 洛伐他汀氟伐他汀钠 第一个全合成的HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑

24、制剂 适应症 饮食调节无效的原发性高胆固醇血症 作为饮食和运动的辅助疗法 NCH3CH3FOHOHCOONa+-氟伐他汀钠的合成FNOH3CCH3ClFONH3CCH3FHNCH3OCH3POCl3NH3CCH3FOHH3COCH3OONaH,BuLiNH3CCH3FOOOOHCH3Et3NNaBH4NH3CCH3FOOOHCH3HONaOHNH3CCH3FO-Na+OOHHOHCH3CH3OOOOHOCH3CH3HCH3CH3OOOOHOCH3CH3CH3HCH3OHOOCH3CH3OOOHOHNa+HCH3OOOOHOCH3CH3NFONHCH3CH3OOOHOH OOOHOHNNFCH3

25、CH3NCH3SOOCH3 NOOOHOHF Ca2+Ca2+Ca2+Na+NFONHCH3CH3OOOHOH Ca2+NCH3CH3OOOHFOH(lovastatin)辛伐 他汀 (simvastatin)普 伐 他汀 RRRRRR美伐 他汀 (mevastatin)1976年青霉菌(Penicillium citricum)培养液抑 制HMG CoA 还 原酶降 低 狗 和 猕 猴 的血浆 胆 固 醇水平狗 试 验中 引起 肠 形 态 学,停 止临床 土曲霉菌(Aspergillus terreus)培养液1987年,第一个 上 市药 物 1989年,药 效比洛伐 他汀 增强一倍222(

26、atorvastatin calcium)(rosuvastatin calcium)(pitavastatin calcium)RRSRSR(fluvastatin sodium)RS(pravastatin sodium)氟 伐 他汀 阿 伐 他汀 瑞舒 伐 他汀 匹 伐 他汀 剂 量:20-80mg剂 量:20-80mg剂 量:20-40mg剂 量:20-80mg剂 量:10-80mg剂 量:10-80mg剂 量:1-2mg自营诺卡菌(Nocardia autotrophica)培养液洛伐 他汀 2西 立伐 他汀 钠(Cerivastatin sodium)剂 量:0.2-0.8mg与吉

27、非贝 齐 合 用 发 生横 纹肌溶解症2001年8月 ，被撤 销苯氧乙酸类药物 1962年，发现苯氧乙酸类化合物可降低血胆固醇和总血脂。代表药物氯贝丁酯；吉非贝齐 氯贝丁酯OOCH3ClCH3OH3C为前药，代谢成氯贝丁酸起作用氯贝丁酯合成ClOHCH3COCH3,CHCl3NaOHClOO-Na+H3CCH3OClOH3CCH3OOCH3EtOHH2SO4OHCH3COCH3,CHCl3NaOHOO-Na+H3CCH3OCl2EtOH对氯苯酚反应不完，需做限量检查吉非罗齐 GemfibrozilOOHO结构与化学名 5-（2，5-二甲基苯氧基）-2，2-二甲基戊酸 5-(2,5-Dimeth

28、ylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoic acid OOHO结构特点 羧基药物降脂活性作用的必要条件 戊酸的衍生物 OOHO脂肪酸芳基 利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成 以达到降低胆固醇的目的 最终发现苯氧乙酸衍生物 对动物和人均有降低胆固醇合成作用 药物发现临床用途 高甘油三脂血症的治疗 混合型高脂血症的治疗 冠心病患者的预防用药 其它血脂调节药物治疗无效者 不良反应 对人类有潜在致癌的危险性 疗效不明显时应及时的停药 使用时应严格限制在指定的适应症范围内吉非贝齐合成OBrCH3CH3+OC2H5OC2H5H3COOC2H5ONaOCH3CH3H3CCO2C2H5CO2C2H51.NaOH2.HClOCH3CH3CH3CO2HC2H5ONaCH3IOCH3CH3CH3CO2NaH3CHClOCH3CH3CH3CO2HH3C烟酸类衍生物 烟酸Nicotinic acidNOHO维生素PP 吡啶-3-羧酸