神经内分泌癌与类癌课件整理.pptx

1、 123 l使血管扩张l支气管平滑肌痉挛,l胃肠道蠕动增加 l小动脉、毛细血管舒张l血压下降、心率增快l皮肤潮红l皮肤潮红l喘息l胃酸增加而发生消化道溃疡 治疗随着对其认识的加深，各种新的诊断方法不断出现，类癌的发现率明显提高；ENETS 共识：神经内分泌肿瘤病理学诊断应用于临床的主要是酪氨酸激酶抑制剂(吉非替神经内分泌肿瘤诊断流程胰高血糖素，IGF2，PTH-rP,类胰蛋白酶，组胺，NTx,骨碱性磷酸酶 一种位于基质中的大分泌颗粒（80 nm）中的蛋白C型方型细胞排列成腺体状，但其中无空腔，或成玫瑰花型。分化良好的神经内分泌癌：低度恶性特征；无Ki 67 20%4.消融术(RFA)及原位肝移

2、植等；如果有症状可 在所有正常的和肿瘤的神经内分泌细胞中均可出现苹果酸舒尼替尼 37.SMS控制症状2009;90(2):162-6.类癌是一种生长缓慢，具有潜在恶性的神经内分泌肿瘤：其诊断需要综合临床影像学内镜及组织病理学等多种检查方法，同时应检测多个神经内分泌指标。C型及D型多见于起源于后肠系统的类癌。病理分析分型 前肠型 中肠型 后肠型组织学细胞呈索状、结节状假腺管状排列细胞排列呈实质性巢状混杂排列，倾向于索状排列发生部位支气管、胃、胰 十二指肠至横结肠 降结肠至直肠 嗜银性 +-肿瘤细胞内含5-HT 低 高 无组织胺 存在 无 无分泌颗粒 存在 存在 存在类癌综合征 多见 常有 无尿中

3、5-HIAA 高 高 无5-HTP分泌 常有 罕有 无骨和皮肤转移 常有 罕有 常见 分类与分型 v NET G1（类癌）（类癌）梁状梁状 NET G1（类癌）条索状或脑回状（类癌）条索状或脑回状NET G1（类癌）（类癌）巢状巢状 NET G1（类癌）（类癌）腺样腺样 NET G1（类癌）（类癌）菊形团样菊形团样NET G1（类癌）（类癌）实性片状实性片状阑尾NET G1(类癌)岛屿型类癌岛屿型类癌 管状型腺类癌管状型腺类癌 杯状细胞型腺类癌杯状细胞型腺类癌 ：特点类癌小细胞癌肿瘤部位中央或周围中央多见核染色质颗粒状，有时粗糙细致、均匀血管薄壁厚壁、肾小球样核分裂像10/10HPF10/10

4、HPFCgA，Syn阳性强阳性弱Ki67低（典型的50%）TTF-1常阴性阳性（90%）类癌是一种生长缓慢，具有潜在恶性的神经内分泌肿瘤：其诊断需要综合临床影像学内镜及组织病理学等多种检查方法，同时应检测多个神经内分泌指标。神经内分泌标志物的免疫染色存在存在小肠：肠梗阻，甚至出血、穿孔 SMS控制症状结肠：大便习惯改变和血便2000年版WHO首先应用“神经内分泌肿瘤”和“神经内分泌癌”术语，未完全抛弃“类癌”这一术语，分化良好的神经内分泌肿瘤：具有良性生物学行为或不确定的恶性潜能；应用于临床的主要是酪氨酸激酶抑制剂(吉非替*除特殊说明外，所有证据级别为2A级 直肠NENs中常缺乏表达 一种位于

5、基质中的大分泌颗粒（80 nm）中的蛋白+C型方型细胞排列成腺体状，但其中无空腔，或成玫瑰花型。Ki 67 20%B型瘤细胞呈小状结构，排列成一层，如壳状，细胞核在周边部分，排列整齐如栅状或条带状，多见于起源于前肠系统的类癌。链脲酶素+多柔比星 其表达取决于细胞的类型和细胞中分泌颗粒的数量C型及D型多见于起源于后肠系统的类癌。消融术(RFA)及原位肝移植等；随着对其认识的加深，各种新的诊断方法不断出现，类癌的发现率明显提高；副瘤综合征副瘤综合征伴癌综合征伴癌综合征类癌综合征类癌综合征I.提示NENs的临床表现 潮红，腹泻，腹痛，消化不良，脂肪泻，气喘，溃疡，低血糖，皮肤病(风疹，糙皮病，咖啡牛

6、奶斑)II.生化检查 尿5-羟吲哚乙酸（5H1AA），5-羟色胺（5HTP），分离的间甲肾上腺素，血液血清素，降血钙素，胰抑素，CgA，胰岛素，PP，催乳激素GA，胃泌激素，胰高血糖素，IGF2，PTH-rP,类胰蛋白酶，组胺，NTx,骨碱性磷酸酶III.基因检测 原癌基因(RET)，希佩尔-林道综合症(VHL)，MEN-I琥珀酸脱氢酶(B,C,D)IV.肿瘤定位 小肠摄影，超声内镜(EUS)，计算机断层扫描(CT)，磁共振成象，111铟-DTPA0 奥曲肽扫描，正电子成像术(PET)V.组织诊断 CgA，突触素，Ki67，特定的激素，例如胰岛素，胰高血糖素，胃泌激素Vinik AI,Wolt

7、ering EA,Warner RR,et al.Pancreas.2010 Aug;39(6):713-34.通过活检或手术切除获得肿瘤组织病理学诊断 手术标本其他肿瘤信息 HE发现具有内分泌特征 必选检测和可选检测TNM分期 ENETS 的 TNM分期系统 AJCC/UICC的TNM分期系统提示NENs的临床表现基因检测预后分层 TNM分期分级肿瘤类型生化检查组织学诊断影像学Klppel G,Couvelard A,Perren A,et al.Neuroendocrinology.2009;90(2):162-6.Vinik AI,Woltering EA,Warner RR,et al

8、.Pancreas.2010 Aug;39(6):713-34.NANETSENETS 神经内分泌标志物的免疫染色突触素和嗜铬粒蛋白A 增殖标志物的免疫染色Ki67/MIB1I.必选项目 诸如胰岛素、胃泌素、5-羟色胺和其它等激素的免疫染色激素综合征、原灶不明肝转移或伴有激素综合征的肿瘤随访 生长抑素受体（如 SSTR2）的免疫染色诊断性/治疗性的肿瘤处理 血管标志物的免疫染色血管侵犯II.可选项目Klppel G,Couvelard A,Perren A,et al.Neuroendocrinology.2009;90(2):162-6.ENETS必 检 项目突触素嗜铬粒蛋白 A神经内分泌标

9、志物的免疫染色 一种突触囊泡（小的清亮囊泡，直径约40-80nm）膜蛋白 在所有正常的和肿瘤的神经内分泌细胞中均可出现 在NEN中广泛表达 一种位于基质中的大分泌颗粒（80 nm）中的蛋白 与突触素不同，在肿瘤细胞的胞浆中呈不均匀表达甚至不表达 其表达取决于细胞的类型和细胞中分泌颗粒的数量 直肠NENs中常缺乏表达 在大多数具有大量分泌颗粒的分化良好的NETs中呈强阳性Klppel G,Couvelard A,Perren A,et al.Neuroendocrinology.2009;90(2):162-6.必 检 项目Ki67/MIB1增殖标志物的免疫染色 一种在细胞核中表达的具有细胞周期

10、依赖性的标志物 用于区分肿瘤细胞分化增殖的程度 遵循WHO分类区分：分化良好和分化差的NENs 或者通过每高倍镜视野的有丝分裂计数区分增殖活性Oberg K,Akerstrm G,Rindi G,et al.Ann Oncol.2010 May;21 Suppl 5:v223-7.Bosman FT,Carneiro F,Hruban RH,et al.IARC Press:Lyon,2010有丝分裂计数，10HPF120分级G1G2G3Ki67指数，%223-20201.2.10HPF，1 个高倍视野=2mm2，在有丝分裂密度最高的区域治疗评价50个视野MIBI 抗体，在核标记最高区域中，5

11、00-2000个肿瘤细胞的比例Figure adapted from:Kulke MH.Endocr Relat Cancer.2007;14(2):207-219.*局限性疾病手术切除肝为主导的病变手术切除非分泌性NEN系统化疗消融治疗考虑临床试验或其他研究药物类癌诊断类癌诊断 如果有症状可以考虑切除原发灶 内分泌性NEN靶向治疗，如舒尼替尼或依维莫司治疗晚期胰腺NET*转移性疾病生长抑素类似物肝外病变 类癌类癌手术（根治切除、减瘤术、射频、栓塞）WHO 1Ki 67 20%化疗 顺铂+足叶乙甙 替莫唑胺+卡培他滨+贝伐单抗 SMS控制症状靶向放疗Lu277 DOTA-奥曲肽，Y90DOTA

12、TOC试验方案Oberg,Ann Oncol.2010 May;21 Suppl 5:v223-7SMS：生长抑素类似物 手术是局限性肿瘤的主要治疗手段并且可能达到治愈，可根治性切除患者的5 5年生存期达到80-100%80-100%。分化良好的NET分化差的NECOberg,Ann Oncol.2010 May;21 Suppl 5:v223-7Yao JC,J Clin Oncol.2008 Jun 20;26(18):3063-72.细胞毒性药物治疗对低增殖的GEP-NETs肿瘤的治疗价值有限有丝分裂计数，10HPF1 遵循WHO分类区分：分化良好和分化差的NENs*除特殊说明外，所有证

13、据级别为2A级E型为上述四型的各种混合型。与突触素不同，在肿瘤细胞的胞浆中呈不均匀表达甚至不随着对其认识的加深，各种新的诊断方法不断出现，类癌的发现率明显提高；无考虑临床试验或其他研究药物常表现为Zollinger-Ellison综合征，腹痛腹泻常见，呈间歇性腹泻，常为脂肪痢，也可有反复发作的消化性溃疡。存在 SMS控制症状NET G1（类癌）条索状或脑回状神经内分泌标志物的免疫染色化学治疗：类癌的全身化疗方案包括干扰素和细胞毒性药物。手术（根治切除、减瘤术、射频、栓塞）手术（根治切除、减瘤术、射频、栓塞）ENETS 共识：神经内分泌肿瘤病理学诊断 1982年，链脲霉素因其在小样本研究中观察到

14、的ORR，被FDA(射频消融,冷冻疗法,微波)Klppel G,Couvelard A,Perren A,et al.高无典型症状是Verner-Morrison综合征，即胰性霍乱综合征，表现为水样腹泻、低钾血症、胃酸缺乏症和代谢性酸中毒。奥曲肽扫描，正电子成像术(PET)常见 在所有正常的和肿瘤的神经内分泌细胞中均可出现2010 Aug;39(6):713-34.舒尼替尼(cat 2B)与突触素不同，在肿瘤细胞的胞浆中呈不均匀表达甚至不针对肝脏的治疗因分化良好的类癌对化疗不敏感，化疗并不作为常规和优选的治疗方案。2010年WHO肿瘤病理学分类，包括：1、神经内分泌肿瘤(NET)G1(类癌)，

15、2、神经内分泌肿瘤(NET)G2，3、神经内分泌癌(NEC)(大细胞癌或小细胞癌)，4、混合性腺神经内分泌癌(MANEC)，5、增殖或癌前病变。分化差（常为小细胞）的神经内分泌癌：高度恶性特征。神经内分泌肿瘤的认识，最先是由类癌开始，1907年，Oberndorfer提出“类癌”术语，定义：在肠道有一些类似癌的上皮性肿瘤，结构相对单一，生物学上其侵袭性不如癌。分子靶向治疗：利用肿瘤细胞可以表达特定的基因或基因表达产物存在结肠：大便习惯改变和血便 遵循WHO分类区分：分化良好和分化差的NENs若已有肝脏转移，一方面因为产生的5-羟色胺过多，可直接进入肝静脉而进入体循环。SMS控制症状 同广泛期疾

16、病 常用药物生长抑素类似物质子泵抑制剂 目前没有证据表明，局限期GEP-NENs能够从任何辅助药物治疗中获益 应当定期随访Kulke MH,Pancreas.2010 Aug;39(6):735-52Anthony LB,Pancreas.2010 Aug;39(6):767-74Boudreaux,Pancreas.2010 Aug;39(6):753-66 治疗 药物举例 理由/注释 生长抑素类似物 (Category 2B)奥曲肽 兰瑞肽主要用于控制症状;对控制疾病进展作用有限 化疗药物 链脲酶素 多柔比星 达卡巴嗪 5-FU 替莫唑胺 舒尼替尼(cat 2B)依维莫司(cat 2B)细

17、胞毒性化疗药物疗效有限 联合化疗 链脲酶素+多柔比星 链脲酶素+多柔比星+5-FU 针对肝脏的治疗 (Category 2B)动脉栓塞 栓塞化疗(射频消融,冷冻疗法,微波)可能是肝转移病灶为主患者的姑息性治疗的一种选择*除特殊说明外，所有证据级别为2A级 细胞毒性药物治疗对低增殖的GEP-NETs肿瘤的治疗价值有限 目前常用的化疗药物有下列药物：链脲霉素加5-氟脲嘧啶/阿霉素（缓解率约30%），替莫唑胺单药或联合卡培他滨（缓解率约35-40%）。分化差的肿瘤（WHO分级3级）最常应用顺铂/奥沙利铂加足叶乙甙（缓解率约40-60%），通常缓解期较短。1982年，链脲霉素因其在小样本研究中观察到的

18、ORR，被FDA 批准用于神经内分泌肿瘤的化疗，未在中国上市。之后未有化疗药物批准用于神经内分泌肿瘤。Oberg,Ann Oncol.2010 May;21 Suppl 5:v223-7 Figure adapted from:Kulke MH.Endocr Relat Cancer.2007;14(2):207-219.*局限性疾病手术切除肝为主导的病变手术切除非分泌性NEN系统化疗消融治疗考虑临床试验或其他研究药物类癌诊断类癌诊断 如果有症状可以考虑切除原发灶 内分泌性NEN靶向治疗，如舒尼替尼或依维莫司治疗晚期胰腺NET*转移性疾病生长抑素类似物肝外病变化疗药物 SMS控制症状无ENET

19、S 共识：神经内分泌肿瘤病理学诊断突触素和嗜铬粒蛋白A 之后未有化疗药物批准用于神经内分泌肿瘤。其临床症状与肿瘤细胞分泌过量的胰岛素相关，特征性表现是神经性低血糖症，常见于清晨或运动后，其他还有视物模糊，精神异常等表现。理由/注释直径2cm者80%-100%有转移。类癌是一种生长缓慢，具有潜在恶性的神经内分泌肿瘤：其诊断需要综合临床影像学内镜及组织病理学等多种检查方法，同时应检测多个神经内分泌指标。Klppel G,Couvelard A,Perren A,et al.HE发现具有内分泌特征低 顺铂+足叶乙甙1-2cm之间者，30%-50%有转移；C型方型细胞排列成腺体状，但其中无空腔，或成玫

20、瑰花型。Klppel G,Couvelard A,Perren A,et al.SMS控制症状胰高血糖素，IGF2，PTH-rP,类胰蛋白酶，组胺，NTx,骨碱性磷酸酶 在所有正常的和肿瘤的神经内分泌细胞中均可出现另一方面，肝脏因广泛类癌的侵犯使清除的功能降低。1980年WHO肿瘤病理病理学及遗传学分类指出：“类癌”用于指代大部分的神经内分泌肿瘤（除胰腺和甲状腺神经内分泌肿瘤，副神经节瘤、小细胞肺癌和皮肤的Merkel细胞瘤等），类癌可分为：肠嗜铬细胞类癌（EC细胞）、胃泌素（G细胞）类癌、其他非特异性类癌等。ENETS 共识：神经内分泌肿瘤病理学诊断因肝脏有大量的单胺氧化酶，当5-羟色胺经门

21、脉进入肝脏时，即被转变为5-羟吲哚乙酸，而使其失去活性。2010 May;21 Suppl 5:v223-7 与突触素不同，在肿瘤细胞的胞浆中呈不均匀表达甚至不在后期出现关节病，表现为关节部僵硬，活动时疼痛，X片可见指间关节受侵蚀，指骨内多数囊肿样透亮区，指间关节及掌指关节之近关节区骨质疏松2009;90(2):162-6.分化良好的神经内分泌癌：低度恶性特征；类癌最大直径：在1cm以下者，90%-100%表现为良性病程；类癌瘤早期缺乏特殊征象，诊断颇为困难。1982年，链脲霉素因其在小样本研究中观察到的ORR，被FDA起源于中肠系统的类癌病人血清中5-HT水平升高，而尿内5-HIAA排出增加，此属典型的类癌。常见Oberg,Ann Oncol.存在应用于临床的主要是酪氨酸激酶抑制剂(吉非替阑尾NET G1(类癌)岛屿型类癌 管状型腺类癌 杯状细胞型腺类癌2012年复查CT，肝实质内见数个类圆形低密度灶。一种位于基质中的大分泌颗粒（80 nm）中的蛋白其临床症状与肿瘤细胞分泌过量的胰岛素相关，特征性表现是神经性低血糖症，常见于清晨或运动后，其他还有视物模糊，精神异常等表现。增殖标志物的免疫染色