真菌感染现状与药物合理应用7(修)课件.ppt

1、真菌感染现状与药物合理应用7(修)概概 况况 治 疗 真菌及真菌感染真菌及真菌感染 诊诊 断断 (宿主、临床表现、微生物、病理宿主、临床表现、微生物、病理 )药物分类及特点药物分类及特点指南推荐指南推荐分级治疗分级治疗 预预 后后 2真菌（真菌（FungusFungus）一词的拉丁文）一词的拉丁文 Fungus Fungus 原意是原意是蘑蘑菇菇。真菌是生物界中很大的一个类群，世界上已被描述的真菌是生物界中很大的一个类群，世界上已被描述的 真菌约有真菌约有 1 1万属万属1212万余种，真菌学家万余种，真菌学家戴芳澜戴芳澜教授估计教授估计中国大约有中国大约有4 4万种。万种。真菌学基础知识真菌

2、学基础知识3什么是真菌什么是真菌?1 1、概念、概念 由单细胞或多细胞构成的一种由单细胞或多细胞构成的一种真核细胞真核细胞型微生型微生物；有真正的细胞壁和细胞核，不含有叶绿素和物；有真正的细胞壁和细胞核，不含有叶绿素和其他光合色素，营养体通常是丝状且有分枝的结其他光合色素，营养体通常是丝状且有分枝的结构，细胞壁的主要成分为构，细胞壁的主要成分为几丁质或纤维素几丁质或纤维素，并且，并且是吸收营养的生物群。是吸收营养的生物群。包括酵母、酵母样菌、霉菌、蘑菇和锈菌（与包括酵母、酵母样菌、霉菌、蘑菇和锈菌（与医学的关系不大）。医学的关系不大）。真菌学基础知识真菌学基础知识4几丁质与纤维素几丁质与纤维素

3、 几丁质几丁质是大多数真菌细胞壁的主要成分，以是大多数真菌细胞壁的主要成分，以-1,4-N-1,4-N-乙酰氨基葡糖为单元的无支链多聚体，乙酰氨基葡糖为单元的无支链多聚体，包包括子囊菌、担子菌、半知菌类和低等的壶菌。括子囊菌、担子菌、半知菌类和低等的壶菌。纤维素是以纤维素是以-1,4-1,4-葡萄糖链为单元的多聚体，葡萄糖链为单元的多聚体，包括卵菌纲、前毛壶菌纲、粘菌目和子囊菌的个包括卵菌纲、前毛壶菌纲、粘菌目和子囊菌的个别种。别种。还有一类还有一类非纤维质的葡聚糖非纤维质的葡聚糖也在许多真菌类也在许多真菌类群的微纤丝和基质中出现，这种葡聚糖被认为是群的微纤丝和基质中出现，这种葡聚糖被认为是由

4、葡萄糖单元构成的带有支链的多聚体，由于构由葡萄糖单元构成的带有支链的多聚体，由于构成复杂，大多数葡聚糖的结构还没有完全弄清。成复杂，大多数葡聚糖的结构还没有完全弄清。52 2、真菌与植物、动物、细菌的区别、真菌与植物、动物、细菌的区别（1 1）与植物的区别）与植物的区别u 无叶绿素，不能进行光合作用；无叶绿素，不能进行光合作用；u 没有像植物一样的组织结构；没有像植物一样的组织结构；u 细胞壁的主要成分为几丁质、半纤维素等；细胞壁的主要成分为几丁质、半纤维素等；6（2 2）与动物的区别）与动物的区别u 真菌细胞有细胞壁，而动物没有真菌细胞有细胞壁，而动物没有u 真菌吸收营养，动物可以吞噬食物真

5、菌吸收营养，动物可以吞噬食物u 胚胎阶段无胚囊胚胎阶段无胚囊7（3 3）与细菌的区别）与细菌的区别 真菌比细菌大几倍至几十倍。真菌比细菌大几倍至几十倍。真菌细胞结构比细菌复杂，细胞壁缺乏肽聚糖，其坚韧性真菌细胞结构比细菌复杂，细胞壁缺乏肽聚糖，其坚韧性主要依赖于多聚主要依赖于多聚N-N-乙酰基葡萄糖构成的甲壳质乙酰基葡萄糖构成的甲壳质(Chitin)Chitin)（75%75%）和蛋白质（和蛋白质（25%25%）。）。v由于不含肽聚糖，真菌不受青霉素或头孢菌素的作用。由于不含肽聚糖，真菌不受青霉素或头孢菌素的作用。真菌的细胞膜与真菌的细胞膜与细菌的细胞膜区别在于前者细菌的细胞膜区别在于前者有固

6、醇有固醇(sterol)sterol)而后者无。而后者无。细胞内有较为典型的核结构和细胞器。细胞内有较为典型的核结构和细胞器。8（4 4）真菌与其他生物的异同）真菌与其他生物的异同粘菌：无细胞壁，有核，粘菌：无细胞壁，有核，繁殖产生孢子。繁殖产生孢子。藻类：光合色素藻类：光合色素-自养生物。自养生物。Fungi：无根、茎、叶，异养：无根、茎、叶，异养 贮藏物质：贮藏物质：糖，脂肪糖，脂肪 高等植物：有根、茎、叶，自养高等植物：有根、茎、叶，自养 贮藏物质：淀粉。贮藏物质：淀粉。91 1、菌丝、菌丝（hyphahypha）真菌的孢子以出芽方式繁殖，在适宜的环境下由真菌的孢子以出芽方式繁殖，在适宜

7、的环境下由孢子长出芽管，芽管延长呈丝状，称菌丝。孢子长出芽管，芽管延长呈丝状，称菌丝。菌丝又可长出许多分枝，交织成团称为菌丝体。菌丝又可长出许多分枝，交织成团称为菌丝体。v 按功能分：按功能分：营养菌丝、气生菌丝、生殖菌丝营养菌丝、气生菌丝、生殖菌丝v 按物理性按物理性有隔菌有隔菌无隔菌无隔菌v 按形态分：按形态分：螺旋状、球拍状、结节状、鹿角状、梳状螺旋状、球拍状、结节状、鹿角状、梳状真菌的形态与结构真菌的形态与结构10孢子系真菌的繁殖结构，按形成方式孢子系真菌的繁殖结构，按形成方式分为有性孢子和无性孢子两种分为有性孢子和无性孢子两种v 有性孢子有性孢子v 无性孢子无性孢子2 2、孢子、孢子

8、（sporespore）真菌的形态与结构真菌的形态与结构113、菌落、菌落（colony)真菌孢子和菌丝经大量繁殖后形成的真菌集团。真菌孢子和菌丝经大量繁殖后形成的真菌集团。主要的类型有：主要的类型有：酵母型菌落：为单细胞真菌的菌落形态，菌落光滑湿润，酵母型菌落：为单细胞真菌的菌落形态，菌落光滑湿润，柔软而致密。与一般细菌菌落相似，在光学显微镜下可柔软而致密。与一般细菌菌落相似，在光学显微镜下可见单细胞性的芽生孢子，无菌丝。如新生隐球菌。见单细胞性的芽生孢子，无菌丝。如新生隐球菌。类酵母菌落：外观与酵母菌落一样，部分单细胞真菌在类酵母菌落：外观与酵母菌落一样，部分单细胞真菌在出芽繁殖后，芽管延

9、长不与母细胞脱落，形成假菌丝。出芽繁殖后，芽管延长不与母细胞脱落，形成假菌丝。如白假丝酵母菌。如白假丝酵母菌。丝状型菌落：丝状型菌落：是多细胞真菌的菌落形式，由许多疏松的是多细胞真菌的菌落形式，由许多疏松的菌丝体构成。菌落呈棉絮状、绒毛状或粉末状，菌落正菌丝体构成。菌落呈棉絮状、绒毛状或粉末状，菌落正背两面呈不同颜色。背两面呈不同颜色。真菌的形态与结构真菌的形态与结构12A.A.单细胞真菌单细胞真菌单细胞真菌单细胞真菌呈圆形或卵圆形，常见于酵母和类酵母菌，呈圆形或卵圆形，常见于酵母和类酵母菌，对对人类有致病的主要有：新生隐球菌的白假丝酵母菌。人类有致病的主要有：新生隐球菌的白假丝酵母菌。这类真

10、菌这类真菌以出芽方式繁殖，以出芽方式繁殖，芽生孢子脱落后形成新的芽生孢子脱落后形成新的 独立个体。独立个体。真菌的形态真菌的形态13 多细胞真菌能长出菌丝，菌丝延伸分枝，多细胞真菌能长出菌丝，菌丝延伸分枝，并可以长出孢子。并可以长出孢子。菌丝和孢子的形菌丝和孢子的形 态态不同，不同，常作为常作为 鉴别多细胞真菌鉴别多细胞真菌 的重要标志。的重要标志。B.B.多细胞真菌多细胞真菌真菌的形态真菌的形态14真菌分类真菌分类15 按菌落形态按菌落形态 霉菌（多细胞）霉菌（多细胞）：有菌丝及孢子 酵母（单细胞）酵母（单细胞）：酵母菌：无菌丝，产生芽生孢子 酵母样菌：有真假菌丝，无子囊 双相真菌双相真菌：

11、菌落形态转化（皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌）按致病性按致病性真性致病菌：真性致病菌：组织胞浆菌，球/副球孢子菌、皮炎芽生菌，孢子丝菌条件致病菌：条件致病菌：念珠菌、隐球菌、曲霉菌、毛霉菌真菌种类真菌种类念珠菌类 念珠菌属：白色、热念珠菌属：白色、热带、克柔、平滑带、克柔、平滑 隐球菌属：新型隐球菌属：新型曲菌类 曲霉菌属双相型真菌 组织胞浆属组织胞浆属毛霉目 毛霉菌属毛霉菌属生物学分类生物学分类临床分类临床分类白色念珠菌白色念珠菌非白念珠菌非白念珠菌 热带、克柔、平滑热带、克柔、平滑 隐球菌属：新型隐球菌属：新型曲菌类曲菌类 曲霉菌属曲霉菌属其它少见真菌其它少见真菌 组织胞浆属、毛霉菌属组织胞浆

12、属、毛霉菌属真菌感染的部位真菌感染的部位如花斑癣、甲真菌病、口腔念珠如花斑癣、甲真菌病、口腔念珠菌感染菌感染念珠菌病（系统性）、曲霉、念珠菌病（系统性）、曲霉、隐球菌病、毛霉病等隐球菌病、毛霉病等真菌真菌感染感染浅部浅部深部深部皮肤、粘膜皮肤、粘膜指甲、毛发指甲、毛发：皮下组织皮下组织：孢子丝菌病、着色真菌病、孢子丝菌病、着色真菌病、足菌肿等足菌肿等原发性原发性：组织胞浆菌病、球孢子菌病、芽组织胞浆菌病、球孢子菌病、芽生菌病、副球孢子菌病等生菌病、副球孢子菌病等继发性继发性：17“两高、两低、一快两高、两低、一快”真菌感染现状真菌感染现状 发病率发病率高高（占院感占院感5-10%5-10%）死

13、亡率死亡率高高（ICUICU50%50%；IA70IA7090%90%）病情恶化病情恶化快快：念珠菌血症念珠菌血症 诊断后诊断后48h48h死亡率死亡率40%40%。临床诊断率临床诊断率低低、实验室诊断率、实验室诊断率低低 85%85%的的ICUICU无法获得及时诊断及治疗。无法获得及时诊断及治疗。50%50%的的ICUICU血培养呈阴性，尸检诊断。血培养呈阴性，尸检诊断。真菌感染病情进展迅速，变化快真菌感染病情进展迅速，变化快18o广谱抗生素广谱抗生素的广泛应用，导致体内微生态失衡，内源性真菌繁殖而致病。的广泛应用，导致体内微生态失衡，内源性真菌繁殖而致病。o免疫病和器官移植免疫病和器官移植

14、患者大剂量激素患者大剂量激素/免疫抑制剂的应用，使真菌的机会性免疫抑制剂的应用，使真菌的机会性感染也随之增加感染也随之增加。o 肿瘤化疗导致中性粒细胞减少肿瘤化疗导致中性粒细胞减少甚至缺乏，是真菌感染的高危因素。甚至缺乏，是真菌感染的高危因素。o 导管插管导管插管o介入治疗介入治疗oHIV/AIDS的流行的流行，机会性真菌感染增加。，机会性真菌感染增加。AIDS患者约患者约8590%有有念珠菌感染。念珠菌感染。19真菌的致病性真菌的致病性致病条件致病条件v1 1、毒力：具有内毒素样活性的胞壁糖蛋白，烟、毒力：具有内毒素样活性的胞壁糖蛋白，烟曲霉、黄曲霉致组织出血坏死。曲霉、黄曲霉致组织出血坏死

15、。v2 2、粘附力：白假丝酵母菌，芽管形成，粘附力、粘附力：白假丝酵母菌，芽管形成，粘附力增强增强v3 3、抗吞噬作用：新生隐球菌荚膜可有效抵抗吞、抗吞噬作用：新生隐球菌荚膜可有效抵抗吞噬细胞的吞噬作用。噬细胞的吞噬作用。v4 4、改变宿主细胞功能：烟曲霉和白假丝酵母菌、改变宿主细胞功能：烟曲霉和白假丝酵母菌的热休克蛋白的热休克蛋白HSP90HSP90可与宿主细胞和血清蛋白结可与宿主细胞和血清蛋白结合使之功能改变。合使之功能改变。20致病形致病形式式1 1、致病性真菌感染：多见于外源性真菌感染。浅部真、致病性真菌感染：多见于外源性真菌感染。浅部真菌病如皮癣。菌病如皮癣。2 2、条件致病性真菌感

16、染：多见于内源性真菌感染。深、条件致病性真菌感染：多见于内源性真菌感染。深部真菌病如肺假丝酵母菌病。多见于机体抵抗力下部真菌病如肺假丝酵母菌病。多见于机体抵抗力下降患者。降患者。3 3、真菌超敏反应性疾病：食入或吸入某些真菌的孢子、真菌超敏反应性疾病：食入或吸入某些真菌的孢子或菌丝体时引发的各种超敏反应。如荨麻疹、变应或菌丝体时引发的各种超敏反应。如荨麻疹、变应性皮炎、哮喘等。性皮炎、哮喘等。21侵袭侵袭性真菌病的病原学性真菌病的病原学主要致病菌为：主要致病菌为：念珠菌念珠菌曲霉菌曲霉菌隐球菌隐球菌22侵袭性真菌病高危患者侵袭性真菌病高危患者u中性粒细胞缺乏症中性粒细胞缺乏症u免疫抑制（干细胞

17、移植、脏器器官移植）免疫抑制（干细胞移植、脏器器官移植）u艾滋病艾滋病和其他免疫缺陷和其他免疫缺陷u长期大量广谱抗菌药物和长期大量广谱抗菌药物和/或皮质激素的应用或皮质激素的应用u长期留置插管长期留置插管u糖尿病糖尿病u恶性肿瘤恶性肿瘤u静脉药瘾者静脉药瘾者u严重疾病（严重烧伤、创伤、严重疾病（严重烧伤、创伤、G-G-杆菌脓毒症杆菌脓毒症）u23确诊（确诊（ProvenProven）困难！）困难！临床特征临床特征微生物学微生物学检查检查宿主因素宿主因素组织病理学组织病理学临床表现不典型：临床表现不典型：常为基础疾病的症状常为基础疾病的症状或药物治疗所掩盖或药物治疗所掩盖实验室检查实验室检查手段

18、有限，手段有限，难以确定病难以确定病原原不易获取合格标不易获取合格标本，危重患者难本，危重患者难以承受可以确诊以承受可以确诊的侵入性检查的侵入性检查24临床和实验室诊断率低临床和实验室诊断率低约有高达约有高达85%85%的播散性念珠菌病患者无法获得及时和正确的诊断，并的播散性念珠菌病患者无法获得及时和正确的诊断，并给予适当的抗真菌药物治疗给予适当的抗真菌药物治疗。约有高达约有高达50%50%的播散性念珠菌病患者血培养呈阴性，通常是在死亡后的播散性念珠菌病患者血培养呈阴性，通常是在死亡后解剖才被诊断出来。解剖才被诊断出来。Carlson R.Oncology Times Jan,1992;16,

19、17,45Carlson R.Oncology Times Jan,1992;16,17,45Holmberg K.Meyer RD eds.Diagnosis and Therapy of Systemic Fungal Infections.Raven Press 1989:36-46Holmberg K.Meyer RD eds.Diagnosis and Therapy of Systemic Fungal Infections.Raven Press 1989:36-46 对对IFD的诊断：的诊断：综合综合分析，分析，分层分层诊断诊断级别级别 宿主因素临床特征宿主因素临床特征 微生物

20、学微生物学 组织病理学组织病理学确诊确诊临床诊断临床诊断拟诊拟诊/+未确诊未确诊 +-高危因素高危因素症状症状影像学影像学26301-3-D-葡聚糖测定（葡聚糖测定（G试验）原理试验）原理 1-3-1-3-D-D-葡聚糖是真菌细胞壁的共有成葡聚糖是真菌细胞壁的共有成分，通过检测分，通过检测1-3-1-3-D-D-葡聚糖的含量可用于评葡聚糖的含量可用于评估患者是否真菌感染或感染的程度估患者是否真菌感染或感染的程度 1-3-D-葡聚糖测定的正常值葡聚糖测定的正常值10pg/ml 以下 无真菌感染10-20pg/ml 病情观察期大于20pg/ml 真菌感染半乳甘露聚糖测定原理半乳甘露聚糖测定原理 由

21、于曲霉感染机体至机体应答产生抗体二周后才有显著由于曲霉感染机体至机体应答产生抗体二周后才有显著升高。抗体检测对侵袭性曲霉感染的早期诊断帮助不大。升高。抗体检测对侵袭性曲霉感染的早期诊断帮助不大。抗原检测在曲霉感染的免疫学诊断中倍受青睐。抗原检抗原检测在曲霉感染的免疫学诊断中倍受青睐。抗原检测的标本可取血清、尿液、脑脊液及测的标本可取血清、尿液、脑脊液及BAL 液等。液等。被检测的抗原成分主要是半乳甘露聚糖被检测的抗原成分主要是半乳甘露聚糖(galactomannan,GM)脂多糖。血清脂多糖。血清GM在感染在感染后后24 h即可检测出即可检测出,并与病情严重程度一致并与病情严重程度一致。抗原检

22、测方法较常用的是抗原检测方法较常用的是EL ISA、RIA 和乳胶凝集试验和乳胶凝集试验等。抗原检测的敏感性和特异性因方法而异。等。抗原检测的敏感性和特异性因方法而异。33曲霉感染抗原检测的优点曲霉感染抗原检测的优点结果稳定：检测不受患者免疫功能状况的影响结果稳定：检测不受患者免疫功能状况的影响;敏感性强：在临床症状出现同时或之前敏感性强：在临床症状出现同时或之前,便可在便可在体液中检测出特异性抗原体液中检测出特异性抗原,故故适宜于早期诊适宜于早期诊断断;可判断预后及疗效：抗原浓度可随病情活动而可判断预后及疗效：抗原浓度可随病情活动而变化变化,故有助于疗效的判定。故有助于疗效的判定。正确判断药

23、敏试验报告正确判断药敏试验报告1、不易找到真正的致病真菌不易找到真正的致病真菌 正常人呼吸道和肠道均可存在少量的真菌 标本中培养阳性不能提示感染 目前无敏感指示系统感染真菌的指标2、如何分析真菌实验报告？念珠菌是正常人体胃肠道和咽部的正常菌群，所以不能以这些部位涂片见到孢子或培养出念珠菌即作为真菌感染依据，必须与临床表现相结合来确定诊断。353、如何分析实验报告？念珠菌血症是造成高死亡率的重要因素，但某些病人血培养真菌阴性时也能发生系统性念珠菌感染。这一现象提示如发生念珠菌血症不仅应作为需开始系统抗真菌治疗的指征，同时应注意是否有胃肠道念珠菌扩散，有无其他系统的真菌感染。正确判断药敏试验报告正

24、确判断药敏试验报告如何分析实验报告？如何分析实验报告？其他无菌体液，如腹水、胸水、胆汁、脑脊液、新鲜尿液中检出念珠菌，其临床价值远高于胃肠道和咽部标本，阳性结果也应视其为临床开始抗真菌治疗的充分根据。如何分析实验报告？如何分析实验报告？对血液培养真菌阴性，如何来判定其有否扩散性真菌感染？扩散性真菌感染中，内眼炎是仅次于真菌培养阳性的指标，对高危病区和人群作眼科检查并采集相应标本作念珠菌涂片和培养（采二根拭子）是有重要意义。有意义的涂片结果有意义的涂片结果 机体内部标本如血液、腹水、C5F、脓肿穿刺液等 新鲜尿液见到大量菌丝及孢子 口腔、阴道、支气管灌洗液见到酵母样菌应作培养确定 组织真菌涂片M

25、IC真菌药敏更有参考价值真菌药敏更有参考价值局部真菌感染在参考真菌药敏结果的同时还应根据不同药物在不同组织中的药代特征，蓄积浓度，MIC与蓄积浓度的关系、抗真菌谱等考虑其有效性和病人对抵抗不良反应的能力来选择抗真菌药物。在药物浓缩部位感染时，既是 I或SDD的药物也有应用价值或在加大剂量后有应用价值真菌药敏报告应同时参考真菌药敏报告应同时参考S、I、R和和MIC，MIC结果可结合组织浓度判断药物的有效性结果可结合组织浓度判断药物的有效性,在局部真菌感染时更应依据在局部真菌感染时更应依据MIC和组织药物浓和组织药物浓度判断敏感性度判断敏感性组织药物浓度的测定组织药物浓度的测定体外抗真菌药敏试验与

26、体内疗效的一体外抗真菌药敏试验与体内疗效的一致性致性失失败者败者体外抗真菌药敏试验指导用药体外抗真菌药敏试验指导用药实验室一级危象实验室一级危象 血液中培养检出白色念珠菌，提示有播散系统性感染 脑脊液及其他无菌体液培养检出白色念珠菌或其他念珠菌属 无插管或新换尿管尿液培养真菌计数5万cfu/ml实验室二级危象实验室二级危象 粪便涂片念珠菌20-30/油镜或占50%以上 痰标本涂片或培养未见细菌，有大量菌丝及孢子。真菌数每油镜视野20 口腔涂片未见细菌。真菌数2025/视野，有菌丝。培养：纯培养真菌 阴道：培养出白色念珠菌。涂片见到菌丝和孢子实验室三级危象实验室三级危象 其他念珠菌、隐球菌、双相

27、型真菌、曲霉菌、接合菌及新月孢子菌不属正常菌群，一旦阳性并排除污染后有诊断意义 痰涂片细菌占1/3，真菌小分生孢子占2/3，未见菌丝 粪便涂片G菌仅占1/4，G菌占1/4，真菌占2/4，少量真菌菌丝 口腔念珠菌培养阳性，涂片见到菌丝和孢子组织病理学组织病理学 活检组织可直接用荧光显微镜快速而特异地查出真菌并进行分类:p 念珠菌为发芽的酵母和假菌丝p 隐球菌呈厚荚膜圆形酵母菌p 曲霉菌及很多其他真菌呈不相连的菌丝p 接合菌的菌丝相连47侵袭性真菌病（侵袭性真菌病（IFD）诊断程序总结）诊断程序总结原发性原发性IFD多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌感多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌感染

28、的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程度较轻，临染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程度较轻，临床处理尽量床处理尽量确诊治疗确诊治疗继发性继发性IFD大多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的大多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤，需综合分析，真菌感染高危因素，临床过程急骤，需综合分析，及时及时行拟诊治疗或临床诊断治疗。行拟诊治疗或临床诊断治疗。48IFD的治疗的治疗49IFDIFD治疗的治疗的4 4个阶段个阶段-1-1高危但无明确证据及症状高危但无明确证据及症状50IFDIFD治疗的治疗的4 4个阶段个阶段-2-2高危有症状但没有诊断依据高危有症状但没有诊断依据5

29、1高危并有一些证据高危并有一些证据IFDIFD治疗的治疗的4 4个阶段个阶段-3-352IFDIFD治疗的治疗的4 4个阶段个阶段-4-4有确凿的真菌学证据有确凿的真菌学证据53抗真菌药物抗真菌药物分类分类代表性药物代表性药物中文名中文名外文名外文名抗真菌抗真菌抗生素抗生素多烯类多烯类 两性霉素两性霉素B及及衍生物衍生物Amphotericin B 及及ABLC、ABCD、L-AmB合成合成真菌药真菌药唑类唑类（吡咯类）（吡咯类）咪唑类咪唑类第一代第一代咪康唑咪康唑MiconazoleMiconazole第二代第二代酮康唑酮康唑KetoconazoleKetoconazole三唑类三唑类第三代

30、第三代氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑FluconazoleFluconazoleItraconazoleItraconazole新一代新一代伏立康唑伏立康唑 普沙康唑普沙康唑拉夫康唑拉夫康唑VoriconazoleVoriconazoleposaconazoleposaconazoleravuconazoleravuconazole嘧啶类嘧啶类胞嘧啶胞嘧啶氟胞嘧啶氟胞嘧啶FlucytosineFlucytosine丙烯胺类丙烯胺类特比萘芬特比萘芬TerbinafineTerbinafine棘白菌素类棘白菌素类卡泊芬净卡泊芬净米卡芬净米卡芬净阿尼芬净阿尼芬净CaspofunginCaspofung

31、inMicafunginMicafunginAnidulafunginAnidulafungin54各类抗真菌药作用机制及位点各类抗真菌药作用机制及位点米卡芬净卡泊芬净阻断细胞阻断细胞1,3-D-葡聚糖的合成葡聚糖的合成两性霉素两性霉素B B与细胞膜上的麦角醇结合，与细胞膜上的麦角醇结合，破坏细胞膜通透性破坏细胞膜通透性 伏立康唑伏立康唑 伊曲康唑伊曲康唑 酮康唑酮康唑 氟康唑氟康唑阻断细胞色素阻断细胞色素P450P450的催化的催化下生成下生成14-去甲基羊毛醇去甲基羊毛醇阻断麦角醇的合成阻断麦角醇的合成 5-FC阻止阻止DNA和蛋白质的合成和蛋白质的合成核酸合成核酸合成DNA合成合成羊毛甾

32、醇羊毛甾醇麦角醇麦角醇RNA合成合成蛋白质合成蛋白质合成细胞壁细胞壁细胞膜细胞膜55IFDIFD中各种念珠菌感染所占的比例中各种念珠菌感染所占的比例念珠菌中，白色念珠菌最多约占念珠菌中，白色念珠菌最多约占50%50%70%70%。其他念珠菌（热。其他念珠菌（热带、光滑、近平滑念珠菌）所占份额在上升。带、光滑、近平滑念珠菌）所占份额在上升。56人体内白念的主要分布消化道 50%阴道 20%30%咽部 14%皮肤 2%念珠菌多侵犯呼吸道、消化道、泌尿道、呼吸道、消化道、泌尿道、眼及血流眼及血流！57病例患者，男，58岁，因脑出血住院接受手术。术后因肺部感染，医师先后给予多种抗菌药物治疗，并予以机械

33、通气、经锁骨下留置静脉导管进行中心静脉高营养等支持治疗。28天后，患者体温升高达39.5，复查胸片肺部感染较之前好转，血培养、中心静脉导管尖端培养均为白念珠菌。药敏结果显示对氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、两性霉素B、氟胞嘧啶和卡泊芬净敏感。o诊断：静脉导管相关性念珠菌菌血症。诊断：静脉导管相关性念珠菌菌血症。58诊断依据之一：念珠菌感染最常见的危险因素诊断依据之一：念珠菌感染最常见的危险因素使用广谱抗菌药物使用广谱抗菌药物、使用中心静脉导管、外周静脉高营养使用中心静脉导管、外周静脉高营养、ICU患者接受肾脏替代治疗、患者接受肾脏替代治疗、粒细胞缺乏、植人人造装置和接受免疫抑制剂治粒细胞缺乏、植人

34、人造装置和接受免疫抑制剂治疗疗(包括糖皮质激素、化疗药物和免疫调节剂包括糖皮质激素、化疗药物和免疫调节剂)。59诊断依据之二：临诊断依据之二：临 床床 特特 点点l临床表现：临床表现：念珠菌血症：38以上高热（发生率以上高热（发生率75%），广），广谱抗菌药物治疗无效谱抗菌药物治疗无效播散性念珠菌病：持续发热，肌肉疼痛，肾功能障碍和心衰等，CT扫描可见实质脏器的真菌性损害l 预后：预后：一旦发生念珠菌血症，死亡率达608060诊断依据之三：微生物检查诊断依据之三：微生物检查 念珠菌培养产生酵母样菌落。显微镜下，念珠菌在玉米吐温琼脂培养基上除光滑念珠菌外大部分均可产生假菌丝及芽孢，白念珠菌还可产

35、生厚膜孢子。在37血清中培养23h，可长出芽管，是重要的实验室鉴别特征。本例患者血培养及静脉导管培养白念珠菌阳性本例患者血培养及静脉导管培养白念珠菌阳性61抗念珠菌感染临床选药围绕抗念珠菌感染临床选药围绕5个方面因素个方面因素中性粒细胞数量中性粒细胞数量微生物学检查结果，尤其是血培养的结果微生物学检查结果，尤其是血培养的结果病情严重程度病情严重程度近期有无唑类药物接触史近期有无唑类药物接触史诊断级别。诊断级别。此外潜在的药物间相互作用此外潜在的药物间相互作用,肝、肾功能肝、肾功能,可能的抗真可能的抗真菌药物不良反应等因素也应充分考虑菌药物不良反应等因素也应充分考虑Clinical Practi

36、ce Guidelines for the Managementof Candidiasis:2009 Update by the InfectiousDiseases Society of America62药物药物氟康唑氟康唑棘白菌素类棘白菌素类两性两性霉素霉素B卡泊卡泊芬净芬净米卡米卡芬净芬净安尼杜拉安尼杜拉芬芬 净净因素因素分类分类LD:12mg/kg；6 mg/kg,qdLD:70 mg50 mg/d 100mg/dLD:200mg，100mg/d中性粒细胞中性粒细胞数量数量无粒缺无粒缺粒缺粒缺微生物学微生物学检查结果检查结果光念光念近平滑念近平滑念病情严重程度病情严重程度轻中度轻中

37、度中重度中重度唑类药物唑类药物接触史接触史有有无无诊断级别诊断级别预防治疗预防治疗经验治疗经验治疗63治疗方案：治疗方案：鉴于患者为中年男性，非粒缺，不存在血流动力学不稳定情况，先前未使用吡咯类抗真菌真菌药，根据指南宜选用氟康唑。方案：氟康唑方案：氟康唑800mg iv.gtt,q.d,用一天，而后改为用一天，而后改为400mg，iv.gtt,q.d64 方案分析方案分析:该方案为非粒缺患者念珠菌菌血症治疗最常用的方案，近平滑念珠菌感染通常与静脉导管相关(A-)，氟康唑对包括近平滑念珠菌的念珠菌属具有良好的抗菌活性，但光滑念珠菌对其呈剂量依赖性敏感，克柔念珠菌对其耐药。总体评价不良反应少,价格

38、相对便宜,口服生物利用度高。65氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑1 1、全身性念珠菌病全身性念珠菌病（也（也可用于受到易致念珠可用于受到易致念珠菌感染的因素作用的菌感染的因素作用的患者：预防作用）患者：预防作用）2 2、隐球菌病（用于脑膜、隐球菌病（用于脑膜以外的隐球菌病；隐以外的隐球菌病；隐球菌脑膜炎患者经两球菌脑膜炎患者经两性霉素性霉素B B 联合氟胞嘧联合氟胞嘧啶治疗，病情好转后啶治疗，病情好转后可选用本药作为维持可选用本药作为维持治疗药物）治疗药物）3 3、粘膜念珠菌病、粘膜念珠菌病4 4、接受化疗或放疗而接受化疗或放疗而容易发生真菌感染的容易发生真菌感染的白血病人及其他恶

39、性白血病人及其他恶性肿瘤病人的肿瘤病人的预防治疗预防治疗1 1、曲霉病曲霉病2 2、念珠菌病、念珠菌病3 3、隐球菌病，包括隐隐球菌病，包括隐球菌性脑膜炎球菌性脑膜炎4 4、组织胞浆菌病、组织胞浆菌病5 5、对伴有发热的中性、对伴有发热的中性粒胞减少症患者疑粒胞减少症患者疑为系统性真菌感染为系统性真菌感染时的经验性治疗时的经验性治疗1 1、侵袭性曲霉病、侵袭性曲霉病2 2、对氟康唑耐药的念、对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重感珠菌引起的严重感染（包括克柔念）染（包括克柔念）3 3、由足放线菌属和镰、由足放线菌属和镰刀菌属引起的严重刀菌属引起的严重感染感染适应症对比适应症对比（SFDA approv

40、edSFDA approved）侵袭性念珠菌感染挽救性侵袭性念珠菌感染挽救性治疗的有效药物治疗的有效药物,包括先包括先前有唑类药物治疗史和克前有唑类药物治疗史和克柔念珠菌感染柔念珠菌感染66吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄氟康唑氟康唑口服吸收迅速、完全口服吸收迅速、完全抑胃酸分泌药同用不抑胃酸分泌药同用不影响其吸收影响其吸收 蛋白结合率低蛋白结合率低（1112%）分布广泛分布广泛CSF/穿透性穿透性6080%很少在体内很少在体内代谢代谢90%以上经肾脏以以上经肾脏以原形的形式排泄，原形的形式排泄，特别适用于泌尿系特别适用于泌尿系统的真菌感染统的真菌感染伊曲康唑伊曲康唑口服吸收不完全，血口服吸收

41、不完全，血峰浓度低峰浓度低与高脂肪饮食同服提与高脂肪饮食同服提高吸收高吸收抑胃酸分泌药同用减抑胃酸分泌药同用减少其吸收少其吸收蛋白结合率高，高蛋白结合率高，高度亲脂性、亲角质度亲脂性、亲角质性及药物后效应性及药物后效应。在背部、手掌、胡在背部、手掌、胡须等部位角质层中须等部位角质层中的药物浓度高，停的药物浓度高，停药后可维持药后可维持24wCSF/穿透性穿透性80%，脑脊液中的浓度与脑脊液中的浓度与血浆相同血浆相同大多经大多经P450依赖酶系代依赖酶系代谢谢代谢产物由肾脏排代谢产物由肾脏排出，尿中原形药物出，尿中原形药物不到不到5。67 吡咯类抗真菌药可致肝毒性反应，多表现为一过性肝酶升高，偶

42、可吡咯类抗真菌药可致肝毒性反应，多表现为一过性肝酶升高，偶可出现严重肝毒性反应，包括肝衰竭和死亡出现严重肝毒性反应，包括肝衰竭和死亡原则上在治疗过程中，如果血清原则上在治疗过程中，如果血清ALTALT轻、中度增高，但无明显的肝轻、中度增高，但无明显的肝功能不全的临床表现时，可在密切监测肝功能的基础上继续用功能不全的临床表现时，可在密切监测肝功能的基础上继续用药。药。当当ALTALT升高达升高达5 5倍以上，并出现肝功能不全的临床表现时，应考虑停倍以上，并出现肝功能不全的临床表现时，应考虑停药，并密切监测肝功能。药，并密切监测肝功能。该患者用氟康唑后药师需要注意什么？该患者用氟康唑后药师需要注意

43、什么？68氟康唑的不良反应氟康唑的不良反应氟康唑对真菌细胞色素氟康唑对真菌细胞色素P450P450依赖酶的结合力远高于哺乳类依赖酶的结合力远高于哺乳类动物，因此对人体无明显的肝毒性；为动物，因此对人体无明显的肝毒性；为本类药物中不良本类药物中不良反应最低者反应最低者对皮质类固醇激素合成亦无明显的抑制作用；对皮质类固醇激素合成亦无明显的抑制作用；多数患者耐受性良好，有轻微肠胃道症状、皮疹、头痛、多数患者耐受性良好，有轻微肠胃道症状、皮疹、头痛、头昏、剥脱性皮炎等。头昏、剥脱性皮炎等。禁忌症：肝功能异常、妊娠及哺乳妇女避免使用，禁忌症：肝功能异常、妊娠及哺乳妇女避免使用，1616岁以岁以下患者不建

44、议使用。下患者不建议使用。69伊曲康唑不良反应不作用于哺乳动物的细胞色素不作用于哺乳动物的细胞色素P450P450依赖酶，安全范围较大。依赖酶，安全范围较大。长期应用消化道不适，（长期应用消化道不适，（12.5%)1 h),不能用含葡萄糖制剂稀释76米卡芬净米卡芬净应缓慢静脉给药(约 1h)。血浆蛋白结合率高,99.8%，半衰期 1315h肝脏代谢，10%左右原形药物经肠道排泄。尿排出量1%，肾功不良无须调整剂量。米卡芬净和阿尼芬净在美国尚未批准用于治疗侵袭性真菌感染。临床可单独或与其他全身性抗真菌药物合并用于对目前临床常用抗真菌药不能耐受或已产生耐药菌的病人的治疗不能耐受或已产生耐药菌的病人

45、的治疗77阿尼芬净FDA批准的阿尼芬净的适应证有:念珠菌血症和其他类型的念珠菌感染,食道念珠菌病。为静脉注射剂型。肾功不良无须调整剂量食道念珠菌病:初始冲击剂量为100 mg,随后为50 mg/d,疗程根据患者临床反应。大多数患者要14 d,或症状消失后后再予7 d。念珠菌血症和其他深部念珠菌感染:第1天初始冲击剂量为200 mg,随后为100mg/d。疗程:在血培养阴转后,继续给药14 d。78棘白菌素类不良反应卡泊芬净通常耐受性好,其不良反应主要包括静脉炎/血栓性静脉炎、发热、寒战、头痛等米卡芬净耐受性好,不良反应主要包括高胆红素血症(发生率为3.3%)、恶心(2.4%)、腹泻(2.1%)

46、、白细胞减少和嗜酸粒细胞增多。阿尼芬净在50100 mg/d治疗剂量范围内耐受性好。常见输液相关的不良事件包括血压过低以及恶心、呼吸困难、面潮红、头晕；未见过敏反应的报道；有转氨酶升高的报道。79若本例中的患者发现用广谱抗菌药物后高热持续，如尚未若本例中的患者发现用广谱抗菌药物后高热持续，如尚未做微生物学检查，是否可先经验用药？做微生物学检查，是否可先经验用药？非粒细胞缺乏发热患者怀疑为播散性念珠菌病的经验治疗 目前很难界定对此类患者行经验性治疗的临床标准，目前很难界定对此类患者行经验性治疗的临床标准，经验性治疗应只针对存在侵袭性念珠菌病危险因素、伴经验性治疗应只针对存在侵袭性念珠菌病危险因素

47、、伴无已知原因所致发热的重症患者，且应基于对危险因素无已知原因所致发热的重症患者，且应基于对危险因素的临床评价、侵袭性念珠菌病血清学标志物和（或）非的临床评价、侵袭性念珠菌病血清学标志物和（或）非无菌部位的培养结果。如并无念珠菌寄殖无菌部位的培养结果。如并无念珠菌寄殖,则宜延缓抗则宜延缓抗真菌经验治疗。避免过度应用导致毒性反应和耐药。真菌经验治疗。避免过度应用导致毒性反应和耐药。此类患者经验治疗首选氟康唑和棘白菌素类氟康唑和棘白菌素类，两性霉素B或其脂质体作为替代。80粒细胞缺乏发热患者怀疑为播散性念珠菌病的经粒细胞缺乏发热患者怀疑为播散性念珠菌病的经验治疗验治疗粒细胞缺乏患者经恰当抗菌药物治

48、疗47 d后仍持续发热,原因不明者可予以经验性抗真菌治疗。一旦开始治疗,疗程应持续至粒细胞缺乏症缓解。对此类患者，除念珠菌感染外，还应考虑霉菌感染的可能，应选用可同时覆盖两者的药物，包括脂质体两性霉素B、伊曲康唑，卡泊芬净或伏立康唑。两性霉素B毒性较大，氟康唑抗菌谱窄，均不宜选用。两性霉素B 脂质体(中位剂量每日3 mg/kg)与两性霉素B(中位剂量每日0.6 mg/kg)相比,临床疗效大致相仿,但安全性更好,并可降低深部真菌感染的发生率,尤其是对于接受骨髓移植患者(A-)伊曲康唑(200 mg 静脉滴注2 次/d 2 d,而后1 次/d 12 d,继以每日口服液400 mg)与两性霉素B(每

49、日0.7 mg/kg)相比,深部真菌感染的发生率和病死率大致相仿,但毒性更低，可作为不能耐受者的替代伏立康唑在预防高危患者深部真菌感染方面优于两性霉素B 脂质体(A-),但有争议。因此,伏立康唑主要限用于接受同种异体骨髓移植患者和白血病复发患者。81治疗光滑念珠菌感染推荐首选使用棘白菌素类治疗。如果患者初期治疗使用了唑类药物,患者的病情有好转、血培养转为阴性,可以继续使用唑类治疗。指南强调根据培养菌种结果选择药物，可见对于血源性感染病原菌，鉴定到种的水平十分必要。但在调整药物时应以临床改善、真菌学清除为主要依据，体外药敏结果只作参考。如本例患者微生物学检查结果之前先采用氟康唑进行经验如本例患者

50、微生物学检查结果之前先采用氟康唑进行经验治疗，之后血培养结果为光滑念珠菌感染治疗，之后血培养结果为光滑念珠菌感染,治疗药物是否治疗药物是否需要改变？需要改变？82若本例患者只具有真菌感染高危因素，而无临床症状，尚若本例患者只具有真菌感染高危因素，而无临床症状，尚未发热，如何判断是否需要预防治疗？未发热，如何判断是否需要预防治疗？p 侵袭性念珠菌病好发于肝、胰腺和小肠移植患者肝、胰腺和小肠移植患者，其中肝移植患者风险最高。尽管尚缺乏研究证据，专家认为对小肠移植患者也应行预防性治疗。对其他实体器官移植患者则不需进行预防性对其他实体器官移植患者则不需进行预防性治疗治疗。p预防性用药可显著降低ICU患