癌肿瘤遗传学课件.pptx
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- 癌肿 遗传学 课件
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1、 如何揭示肿瘤发生的遗传机制呢?如何揭示肿瘤发生的遗传机制呢?遗传学家与临床肿瘤学家们从(群体、遗传学家与临床肿瘤学家们从(群体、细胞、生化、免疫)遗传学和分子遗传学细胞、生化、免疫)遗传学和分子遗传学不同角度探讨肿瘤与遗传的关系,就逐渐不同角度探讨肿瘤与遗传的关系,就逐渐形成了一门新学科形成了一门新学科癌分子遗传学。癌分子遗传学。简言之,简言之,就是应用遗传学的基本原理、就是应用遗传学的基本原理、方法研究肿瘤的发生、发展与遗传的关系方法研究肿瘤的发生、发展与遗传的关系及规律,揭示肿瘤发生机理。及规律,揭示肿瘤发生机理。2 2、癌与肿瘤的概念癌与肿瘤的概念 单细胞生物为了生长,必须对环境单细胞
2、生物为了生长,必须对环境的变化产生反应,细胞为了营养的来源的变化产生反应,细胞为了营养的来源和生长、分裂,与周围的细胞竞争,直和生长、分裂,与周围的细胞竞争,直至营养供应被耗尽。至营养供应被耗尽。进化创造了多细胞生物进化创造了多细胞生物多细胞多细胞机体机体,高等生物。,高等生物。患者表现为青少年时结肠和直肠有多发性息肉,继发性恶变,90%未经治疗的患者死于结肠癌。如何解释同一种肿瘤既有遗传型的又 有散发型,而且发病年龄不同哪?常见于儿童的恶性胚胎瘤,起源 于神经脊,并发N纤维瘤、N节瘤、嗜铬细胞瘤等。P53 失 控个体在易感状态下如再发生体细胞突变,突变的细胞容易转化为肿瘤细胞。C、MDM2癌
3、基因与pRb结合并抑制pRb,而有利细胞周期进展。鸟类白细胞增生病毒在设计RNAi实验时,可以先在以下网站进行目标序列的筛选:Stolet和Shimizu微细胞转移实验这些机制在疾病治疗中的意义等等。发病早 发病晚体细胞突变和克隆选择模式判定,肿瘤在组成上是单克隆。以sis为代表的 生长因子类l组织培养中的正常细胞需要外源性生长因子,使得细胞得以增殖。细胞凋亡在肿瘤和其它疾病中具有重要的意义。Bcl2 Cytoplasm Upstream inhibitor of重要Gene+产物 细胞周期调控。首次在正常细胞中发现具有转化潜能的基因-细胞癌基因。Mutl PMS2 7p22 5%例:90%以
4、上的CML,t(9;22),形成嵌合基因BCRABL嵌合基因所编码的酪氨酸激酶,对正常控制无应答反应 良、恶性肿瘤的基本区别:良、恶性肿瘤的基本区别:肿瘤是由连续无休止生长,且分化差的细胞肿瘤是由连续无休止生长,且分化差的细胞组成,一般有良、恶性之分。组成,一般有良、恶性之分。1 1)良性肿瘤的特征(异形性与周围组织差异不良性肿瘤的特征(异形性与周围组织差异不显著)显著);2)2)细胞被周围正常组织所局限,常有一层纤维结细胞被周围正常组织所局限,常有一层纤维结缔组织包围;缔组织包围;3 3)生长缓慢,呈膨胀性,对周围组织不具侵袭生长缓慢,呈膨胀性,对周围组织不具侵袭破坏性破坏性,不发生远处转移
5、。不发生远处转移。所有生物生存于自然界中和环境有着所有生物生存于自然界中和环境有着千丝万缕的联系,密不可分,人们所处千丝万缕的联系,密不可分,人们所处的环境之中有:的环境之中有:应用反义核酸治疗方法,人工合成反义DNA/RNA 抑制端粒酶的作用。线粒体在细胞凋亡中的作用包括:释放Caspases激活因子如Cyto-c;第三 在罕见的肿瘤特异性综合征中,肿瘤发证明缺乏p53的细胞不能进行凋亡。Mut S易患急性白血病,高1520倍.某些肿瘤是按孟德尔方式遗传的,亦即单基因的异常决定的,它们通常以常染色体显性遗传方式传递,常为双侧性,多发性,发病早于散发型,具有不同程度的恶变倾向。mRNAMutS
6、肿瘤细胞遗传学研究表明,大多数肿瘤都存在染色体数目和结构异常,其随机改变反映了基因组不稳定性。80年代末期开始成为肿瘤病因学、病理学研究热点,人们对细胞凋亡的认识逐渐深入,对细胞凋亡发生分子机理的了解越来越透彻,然而也发现这一过程远非原来想象的那样简单,而是包含了复杂的调控机制。引用一个哲学观点,“外因是变化的条件,内因是变化的根椐,外因通过内因而起作用”。第二次突变(体C)另一等位基因突变N T2、肿瘤发病率的种族差异基因,转录本.细胞凋亡进程中重要的执行者Caspases;如癌Gene、肿瘤抑制Gene、增变Gene、肿瘤转移Gene及转移抑制Gene。现已发现100多种 癌基因,如何发现
7、的呢?P53 失 控首次在正常细胞中发现具有转化潜能的基因-细胞癌基因。2)肿瘤转移抑制基因Gene location Exon ORF 产物Apoptosis 复制终止 C过度增殖发病早 发病晚消除:消除由于简单重复序列之间的亚 型 高于正常 20-76倍其结果,同一肿瘤各个细胞的核型常常不完全相同,不仅如此,不同核型的细胞生存、繁殖能力不同,有的在选择过程中逐渐被淘汰,有的则形成增殖优势,因此,细胞群体处于选择之中。组)逆转录病毒。8号染色体上的myc基因易位至14号染色体长臂上IgH基因旁,在B细胞该区是活性转录区,导致myc基因过度表达。干系的染色体数目称众数。细胞增殖失调3)原癌基因
8、激活机制2)简述Knudson二次突变学说又在人和小鼠中发现,nm23基因的表达与乳腺癌等肿瘤的转移密切相关。DNA复制 细胞突变(如;肿瘤细胞遗传学研究表明,大多数肿瘤都存在染色体数目和结构异常,其随机改变反映了基因组不稳定性。近年来研究发现,存在着促进转移的肿瘤转移基因(Tumor metastasis gene)和抑制肿瘤转移的肿瘤转移抑制基因(Tumor metastasis suppressor gene)在癌的演化中,不存在一个不变的突变序列,而可能是每个连续的阶段都有一生长优势上的序列。Bcl2 Cytoplasm Upstream inhibitor of、双亲无病后代则不发病
9、。带正电的DEAE-葡聚糖或polybrene多聚体复合物和带负电的DNA分子使得DNA可以结合在细胞表面。细胞有丝分裂的荧光显微图像pRb降解 病毒蛋白 EIA/SV40T由于克隆演化,具有某些染色体组合的细胞具有选择优势得以增殖。3)生长缓慢,呈膨胀性,对周围组织不具侵袭破坏性,不发生远处转移。常见于儿童的恶性胚胎瘤,起源 于神经脊,并发N纤维瘤、N节瘤、嗜铬细胞瘤等。两性畸形患者即DCC(Deleted in colon cancer)的丢失突变有关。P53 失 控存在于正常细胞中能够抑制细胞恶性转化,对细胞的增殖起负性调节作用的基因,其失活使正常细胞增殖失控,进而转化形成肿瘤细胞。性共
10、济失调 下降 织细胞瘤等Fishel等克隆了人的这一同源基因,Muts,并定位于2P,并迅速鉴定了另三个这样基因。第三 在罕见的肿瘤特异性综合征中,肿瘤发引用一个哲学观点,“外因是变化的条件,内因是变化的根椐,外因通过内因而起作用”。74例HNPCC家系中研究表明,复制差(RER)阳性率高达92%说明MMR Gene 发生突变。视网膜母细胞瘤眼球、视网膜的恶性肿瘤,随血液循环转移,侵入颅内引起死亡。影响端粒长度的因素很多,其中主要有:疾病 染色体异常 易患肿瘤结肠癌的mutator gene。细胞凋亡在肿瘤和其它疾病中具有重要的意义。疾病 染色体异常 易患肿瘤体细胞突变和克隆选择模式判定,肿瘤
11、在组成上是单克隆。重要的特异性标记染色体开展基因治疗的新策略抑制细胞凋亡的CED-9.将氯化钙,RNA(或DNA)和磷酸缓冲液混合,沉淀形成包含DNA且极小的不溶的磷酸钙颗粒。其中一些遗传性肿瘤按照经典的孟德尔方式传递,但在更多情况下人类遗传的只是对肿瘤的易感性,并非亲代把肿瘤直接传给子代,遗传的只是单个基因,它在肿瘤发生上起了重要作用,即易感基因。这种转录后基因沉默机制(post-transcriptional gene silencing,PTGS)被称为RNA干扰(RNAi)。ras基因及产物的调节机制Fanconi 贫血 单体断裂、裂隙、发病早 发病晚1989年从转移性小鼠乳腺癌细胞中
12、分离出一种与转移相关的基因S100A4(又称为CAL、p9ka、mtsI)。转座(transoposition)到活性染色质区而激活细胞凋亡的信号转导途径功能上,激活的Caspases可以水解包括细胞调节、细胞信号转导、DNA修复、组织平衡、细胞存活等环节中重要的蛋白,从而使细胞表现为凋亡特有的形态学及生化特征:细胞皱缩、断裂,染色质聚集,DNA降解,以及随后的凋亡细胞被吞噬细胞迅速地清除等。在设计RNAi实验时,可以先在以下网站进行目标序列的筛选:),在恶性肿瘤中91%端粒酶活性增强。细胞有丝分裂的荧光显微图像细胞有丝分裂的荧光显微图像有丝分裂有丝分裂1 1 有丝分裂有丝分裂2 2 细胞有丝
13、分裂此外,还有:此外,还有:一些学者提出应区别两类染色体畸变一些学者提出应区别两类染色体畸变总之总之肿瘤是由连续无休止生长,且分化差的细胞组成,一般有良、恶性之分。线粒体在细胞凋亡中的重要性线粒体在细胞凋亡中的作用包括:释放Caspases激活因子如Cyto-c;典型的癌家族G家族:历经80余年(18951976),5次调查,传7代共10个支系,842名后裔中分析,符合常染色体显性遗传特点:I、双亲之一是患者;患者表现为青少年时结肠和直肠有多发性息肉,继发性恶变,90%未经治疗的患者死于结肠癌。应用于检测、鉴定TSG。脊椎动物则进化了一整套的基因家族:GDP-RAS 失控端粒被认为是细胞有丝分
14、裂的“生物钟”,随着细胞分裂的不断进行,端粒逐渐缩短。DNA病毒:感染细胞后病毒Gene组整合到宿主细胞Gene组.尽管这些信号以及随后的反应途径多种多样,但现已公认,细胞凋亡后期的共同途径是Caspases的激活。尽管仍有许多问题甚至是关键的问题没有搞清楚,但近几年的研究在凋亡信号转导途径、细胞凋亡的生化反应机制以及细胞凋亡的基因调控等方面都取得了显著的进展。提示:不同种族的差异主要是遗传差异,这种差异在肿瘤发生种起作用遗传因素的作用。NFI发生与NF1肿瘤抑制基因密切相关,NF1 Gene 定位于17q11.综上所述 C癌变还有一些肿瘤既有遗传性的也有散发的。1989年从转移性小鼠乳腺癌细
15、胞中分离出一种与转移相关的基因S100A4(又称为CAL、p9ka、mtsI)。双侧、多瘤 单侧、单瘤神经纤维瘤 N-mycpRb蛋白 pRb蛋白编码Ca2+结合蛋白促进C运动,影响细胞与细胞外基质粘附,改变蛋白水解活性促进转移。BCRBCRABLABL嵌合基因所编码的酪氨酸激酶,对正常控嵌合基因所编码的酪氨酸激酶,对正常控制无应答反应制无应答反应 与与KnodsonKnodson二次打击学说是一致的二次打击学说是一致的,Rb Rb GeneGene缺失或功能丧失,失去对肿瘤细胞的抑缺失或功能丧失,失去对肿瘤细胞的抑制作用,认为制作用,认为Rb Gene Rb Gene 为为TSGTSG。前三
16、种情况(前三种情况(1 1、2 2和和3 3),肿瘤组织中正常等位基因),肿瘤组织中正常等位基因丢失(丢失(A A),这称为杂合性丢失。),这称为杂合性丢失。它的部分作用是调控一组细胞转录因子它的部分作用是调控一组细胞转录因子-E2F-E2F。细胞周期进入。细胞周期进入S S期前(期前(2-4hr2-4hr)pRb pRb 磷酸化而失活,解除对磷酸化而失活,解除对E2FE2F的抑制使的抑制使细胞进入细胞进入S S期。期。A A、停止细胞复制损伤的、停止细胞复制损伤的DNADNA。B B、参于细胞周期、参于细胞周期G1/SG1/S阶段的阶段的CheckpointCheckpoint(细胞缺少(细
17、胞缺少p53p53或含有其突变时,就不能停止或含有其突变时,就不能停止于于G1G1期),而损伤期),而损伤DNADNA的复制可导致遗传的变的复制可导致遗传的变化。化。C C、与细胞死亡有关,调节细胞凋亡。这是、与细胞死亡有关,调节细胞凋亡。这是高水平的细胞结构自然选择的防御。癌的发生高水平的细胞结构自然选择的防御。癌的发生就是这一控制功能的丧失。证明缺乏就是这一控制功能的丧失。证明缺乏p53p53的细的细胞不能进行凋亡。胞不能进行凋亡。现已发现有现已发现有3030多种多种TSGTSG,近年发现的有,近年发现的有FHITFHIT、PTENPTEN(MMAC1MMAC1)等。)等。1293、增变基
18、因、增变基因n增变基因:在确保遗传信息的完整性上起一定作增变基因:在确保遗传信息的完整性上起一定作用,其突变导致用,其突变导致DNADNA复制和修复障碍。复制和修复障碍。n长期以来,肿瘤表现遗传不稳定性:长期以来,肿瘤表现遗传不稳定性:数目异常数目异常 核型异常核型异常 结构异常结构异常 都和增变基因突变相关。都和增变基因突变相关。LOHLOH DNADNA MI MI 130增变基因增变基因 n19931993年年FishelFishel在在E.ColiE.Coli和和yeastyeast中发现中发现,并将并将MutHLSMutHLS基因称为基因称为mutater genemutater g
19、ene。这些基因编。这些基因编码一种错误改正系统码一种错误改正系统-检查检查DNADNA错配错配的碱基对。的碱基对。n增变基因突变会导致增变基因突变会导致10010001001000倍突变率的倍突变率的增加。故现在又称为增加。故现在又称为DNADNA错配修复基因。错配修复基因。nFishelFishel等克隆了人的这一同源基因,等克隆了人的这一同源基因,Muts,Muts,并定位于并定位于2P2P,并迅速鉴定了另三个这样基因。,并迅速鉴定了另三个这样基因。131结肠癌的结肠癌的mutator genemutator gene。E Ecoli coli 人人 染色体的位置染色体的位置%HNPCC
20、%HNPCCMuts MSH2 2P15-P22 50-60%Mutl MLH1 3P21.3 30,40%Mutl PMS1 2p31-p33 5%Mutl PMS2 7p22 5%与与TSGTSG一样,这类基因突变是隐性的,亦需一样,这类基因突变是隐性的,亦需要两次打击机制。要两次打击机制。132 错配修复基因(错配修复基因(m misism match atch r repair gene epair gene,MMRMMR)nDNA错配修复系统(MMR首先是在原核生物中发现)Mut SnMMR系统 Mut L 也称 Mut SLH 途径。MutHn该系统的修复机制主要依赖于Mut S、
21、MutL、MutH,基因所编码的蛋白、酶分子来完成。nMutS其蛋白的作用是识别错配的碱基位点并与 之结合。n而后MutL 和MutH基因产物依次与MutS形成复合物 进行协同作用。133 A G N A T T C G T A MutS Mut H A G N A T T C G T A Mut L134另外,该系统还需要其它酶和因子参与另外,该系统还需要其它酶和因子参与 DNADNA聚合酶聚合酶IIIIII;如:如:DNADNA连接酶;连接酶;单链结合蛋白;单链结合蛋白;外切酶等,从而共同完成修复反应。外切酶等,从而共同完成修复反应。135人类人类MMR系统系统:n现已阐明,人类现已阐明,
22、人类MMRMMR基因编码的错配修复蛋白可基因编码的错配修复蛋白可相互作用,形成一种多聚复合物,参与细胞错相互作用,形成一种多聚复合物,参与细胞错配修复反应。配修复反应。修复:修复修复:修复DNADNA复制过程中出现的碱复制过程中出现的碱 作用作用 基错配。基错配。消除:消除由于简单重复序列之间的消除:消除由于简单重复序列之间的 遗传重组出现的不配对基碱序列。遗传重组出现的不配对基碱序列。136目的目的n从而有效地防止从而有效地防止DNADNA复制差错的产生。复制差错的产生。n人体细胞中人体细胞中DNA DNA 错配修复反应过程依赖错配修复反应过程依赖于几种人类于几种人类MMRMMR基因产物,因
23、此,其中任基因产物,因此,其中任何一种基因发生突变导致其产物的功能何一种基因发生突变导致其产物的功能丧失,将造成丧失,将造成DNADNA错配,修复功能的异常、错配,修复功能的异常、缺陷、或丧失。缺陷、或丧失。137人类人类MMRMMR基因定位:基因定位:Gene location Exon ORF 产物产物 HMSH2 2p16 16 2802bp 934 aa HMLH1 3p21.3 19 2268bp 756 aa HPMS1 2q31-q33?2795bp 932aa HPMS2 2p22?2586bp 862aa 138人类人类MMRMMR系统与肿瘤系统与肿瘤nDNA DNA 错配修
24、复基因的完整性对确保错配修复基因的完整性对确保DNADNA复制的精确性极复制的精确性极为重要为重要。DNA MMRDNA MMR系统系统 GeneGene 突变突变 MMRMMR系统缺陷系统缺陷 修复功能下降修复功能下降 MI 肿瘤易感性增强肿瘤易感性增强139微卫星不稳定(微卫星不稳定(Microsatellite DNA Microsatellite DNA instability,MI instability,MI)n微卫星不稳定(微卫星不稳定(Microsatellite DNA instability,MIMicrosatellite DNA instability,MI)是指是指T
25、 T组织和组织和N N组织相比,其组织相比,其DNADNA等位结构发生简单重等位结构发生简单重复序列的改变,这种改变表现在肿瘤组织与其对应的正复序列的改变,这种改变表现在肿瘤组织与其对应的正常组织常组织PCRPCR产物经电泳后,电泳带出现增加或减少、位置产物经电泳后,电泳带出现增加或减少、位置及带的密度变化。及带的密度变化。N T LOH MI 肿瘤的发生肿瘤的发生涉及多阶涉及多阶段、多基因段、多基因参与的复杂参与的复杂过程,以结过程,以结肠直肠癌为肠直肠癌为例说明其过例说明其过程:程:149六、端粒和端粒酶六、端粒和端粒酶 端粒(端粒(telomeretelomere):是真核细胞染色体末端
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