抗癫痫抗中枢退行性变课件.ppt
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- 癫痫 中枢 退行 课件
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1、抗癫痫抗中枢退行性变抗癫痫抗中枢退行性变抗癫痫抗中枢退行性变原发性癫痫:原发性癫痫:“隐原性癫痫隐原性癫痫”,多在儿童期和青春期(,多在儿童期和青春期(5-20岁)岁)起病;致病原因不明,可能与生理或环境改变及遗起病;致病原因不明,可能与生理或环境改变及遗传因素有关。传因素有关。继发性癫痫继发性癫痫:由于脑部多种器质性病变或全身代谢紊乱所致,首由于脑部多种器质性病变或全身代谢紊乱所致,首次发病年龄常始于次发病年龄常始于20岁以后,岁以后,30岁居多。岁居多。走路欠稳,并时有耸肩、做“鬼脸”等动作。体位性低血压(30%)、心律失常社会功能减退+口服吸收不规则,连续服药610天达有效血药浓度面具脸
2、卡比多巴(carbidopa)治疗中枢性疼痛静止出现,紧张加重,随意运动时减轻,睡眠时消失由于脑部多种器质性病变或全身代谢紊乱所致,首次发病年龄常始于20岁以后,30岁居多。对症控制精神症状:氯氮平抗胆碱药对轻症患者或L-dopa治疗无效的患者仍然非常有效。原因不明的脑退行性疾病面具脸铅管(齿轮)样强直单纯局限性发作单纯局限性发作 运动性发作:运动性发作:Jackon(杰克逊)癫痫是部分发作的一种特殊类型,(杰克逊)癫痫是部分发作的一种特殊类型,是指癫痫发作按大脑皮层运动区分布顺序扩散,患是指癫痫发作按大脑皮层运动区分布顺序扩散,患者时开始表现为简单部分运动性发作,逐渐扩展至者时开始表现为简单
3、部分运动性发作,逐渐扩展至全身,甚至引起意识障碍。如某一患者开始为右手全身,甚至引起意识障碍。如某一患者开始为右手拇指的抽动,逐渐扩展至整个右上肢抽动,然后右拇指的抽动,逐渐扩展至整个右上肢抽动,然后右侧肢体抽动,继之全身抽动,最后可有意识不清侧肢体抽动,继之全身抽动,最后可有意识不清 感觉性发作:感觉性发作:体感性发作:按大脑皮层感觉区分布形式扩散。体感性发作:按大脑皮层感觉区分布形式扩散。特殊感觉性发作:视觉性、听觉性、眩晕性、味觉特殊感觉性发作:视觉性、听觉性、眩晕性、味觉性和嗅觉性。性和嗅觉性。植物神经发作:为发作性植物神经功能失调。植物神经发作:为发作性植物神经功能失调。头痛性癫痫头
4、痛性癫痫复杂部分性发作复杂部分性发作 精神运动性发作(精神运动性发作(Psychomotor seizures):以精神症状为特征。以精神症状为特征。思维障碍:强迫思维、双重思维思维障碍:强迫思维、双重思维 记忆障碍:似曾相识、故地重游记忆障碍:似曾相识、故地重游 情感障碍:哭笑无常、恐惧情感障碍:哭笑无常、恐惧 自动症:自动症:舔舌、摸索、梦游症、神游症舔舌、摸索、梦游症、神游症 朦胧状态:意识混浊、粗暴行为朦胧状态:意识混浊、粗暴行为全身性发作全身性发作 全身性强直全身性强直-阵挛发作阵挛发作 大发作(大发作(Grand mal):以意识障碍和全身抽搐为特征):以意识障碍和全身抽搐为特征
5、先兆期先兆期 强直期强直期 阵挛期阵挛期 昏睡期(恢复期)昏睡期(恢复期)失神发作:以短暂的意识障碍为特征,突发突止,发作时正失神发作:以短暂的意识障碍为特征,突发突止,发作时正在进行的活动中断(行走时突然呆立不动,说话时突然停止在进行的活动中断(行走时突然呆立不动,说话时突然停止或减慢速度,进食时食物就停放在嘴边)双目凝视,眼球短或减慢速度,进食时食物就停放在嘴边)双目凝视,眼球短暂上翻,持续几秒钟后突然消失。常可伴轻微的阵挛,失张暂上翻,持续几秒钟后突然消失。常可伴轻微的阵挛,失张力,强直,自动症,也可单纯地表现为意识障碍。力,强直,自动症,也可单纯地表现为意识障碍。癫痫持续状态:大发作连
6、续不停或暂停后意识尚未恢复又发作。癫痫持续状态:大发作连续不停或暂停后意识尚未恢复又发作。抗癫痫药抗癫痫药溴化物(溴化物(18571857)苯巴比妥(苯巴比妥(19121912)苯妥英钠(苯妥英钠(19381938)丙戊酸(丙戊酸(19641964)抑制电压依赖性钠、钙通道激动所致的神经元反复持抑制电压依赖性钠、钙通道激动所致的神经元反复持久的兴奋(苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平)。久的兴奋(苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平)。增强增强GABA介导的抑制性突触传递的功能介导的抑制性突触传递的功能(使氯离子电导增加,膜超级化,兴奋性降低)。(使氯离子电导增加,膜超级化,兴奋性降低)。抑制电压依赖性的抑
7、制电压依赖性的T型钙通道(乙琥胺)型钙通道(乙琥胺)。苯巴比妥,丙戊酸钠苯巴比妥,丙戊酸钠膜稳定作用膜稳定作用苯妥英钠(苯妥英钠(phenytoin sodium)(大仑丁(大仑丁 dilantin)机制机制抑制抑制PTP(突触传递的强直后增强突触传递的强直后增强)使用依赖性地阻断使用依赖性地阻断电压依赖性钠通道电压依赖性钠通道阻断电压依赖性钙阻断电压依赖性钙通道通道(L-,N-Ca2+通通道)道)抑制钙调激酶活性抑制钙调激酶活性阻止异常放电向病灶周围扩散阻止异常放电向病灶周围扩散Post tetanic potentiation:反复高频电刺激突触前纤维,反复高频电刺激突触前纤维,使突触传递
8、易化,突触后纤维反应增强。使突触传递易化,突触后纤维反应增强。记忆障碍:似曾相识、故地重游16个月后才获得最大疗效。使突触传递易化,突触后纤维反应增强。处理:DA受体阻断药“左旋千金藤定碱”老年人,酶的含量活性减少(PD病人更少),H2O2在Fe2+催化下氧自由基生成增加,攻击DA能神经元。(突触传递的强直后增强)如何增加左旋多巴的疗效,减少不良反应?记忆障碍+其作用不受VitB6干扰体感性发作:按大脑皮层感觉区分布形式扩散。对精神运动性发作亦有效可改善精神、思维和行为障碍(5)骨骼系统:加速维生素D代谢N-甲基-天冬氨酸受体拮亢药:美金刚胺(2)吩噻嗪类、丁苯酰类、利舍平可引起药体内过程体内
9、过程强碱,刺激性,不宜肌注强碱,刺激性,不宜肌注口服吸收不规则,连续服药口服吸收不规则,连续服药610天达有效血药浓度天达有效血药浓度肝药酶代谢,消除速度与血药浓度有关肝药酶代谢,消除速度与血药浓度有关个体化差异大,安全范围小。个体化差异大,安全范围小。临床应用临床应用(1)抗癫痫)抗癫痫治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药对精神运动性发作亦有效对精神运动性发作亦有效对小发作无效(不阻断对小发作无效(不阻断T-Ca2+通道)通道)起效慢,应先用起效快的药物控制,再逐渐撤药,改用本品起效慢,应先用起效快的药物控制,再逐渐撤药,改用本品不宜长期与其它抗精神病药物合用
10、不宜长期与其它抗精神病药物合用(2)治疗外周神经痛)治疗外周神经痛(3)抗心律失常)抗心律失常不良反应与防治不良反应与防治(1)局部刺激)局部刺激胃肠刺激胃肠刺激静脉炎静脉炎齿龈增生齿龈增生(2)神经系统反应:)神经系统反应:小脑小脑-前庭功能失调(药量过大)前庭功能失调(药量过大)(3)造血系统反应:)造血系统反应:抑制叶酸吸收与代谢抑制叶酸吸收与代谢(4)过敏反应)过敏反应(5)骨骼系统:)骨骼系统:加速维生素加速维生素D代谢代谢(6)其它:)其它:致畸等致畸等药物相互作用药物相互作用(1)与保泰松、磺胺类、水杨酸类、苯二氮卓类、)与保泰松、磺胺类、水杨酸类、苯二氮卓类、口服抗凝药等竞争血
11、浆蛋白结合部位。口服抗凝药等竞争血浆蛋白结合部位。(4)苯妥英钠本身为肝药酶诱导剂。)苯妥英钠本身为肝药酶诱导剂。(2)肝药酶抑制剂氯霉素、异烟肼可提高其血药肝药酶抑制剂氯霉素、异烟肼可提高其血药 浓度。浓度。(3)肝药酶诱导剂苯巴比妥、卡马西平可加速苯妥)肝药酶诱导剂苯巴比妥、卡马西平可加速苯妥 英钠代谢。英钠代谢。乙琥胺(乙琥胺(ethosuximide)副作用:副作用:胃肠反应、中枢神经系统症状、血液系统病变胃肠反应、中枢神经系统症状、血液系统病变机制机制阻断丘脑神经元阻断丘脑神经元T-Ca2+通道通道临床应用临床应用治疗小发作首选治疗小发作首选丙戊酸钠(丙戊酸钠(sodium valp
12、roate)(敌百痉(敌百痉 depakine)药理作用 抑制电压敏感性抑制电压敏感性Na+通道通道 抑制抑制GABA代谢酶代谢酶临床应用可治疗各型癫痫可治疗各型癫痫不良反应较轻,偶见肝损害;孕妇禁用。较轻,偶见肝损害;孕妇禁用。卡马西平(卡马西平(carbamazepine)(酰胺咪嗪)(酰胺咪嗪)药理作用药理作用 与苯妥英钠相似,阻滞与苯妥英钠相似,阻滞Na+通道通道临床应用临床应用 对大发作和部分性发作治疗效果好对大发作和部分性发作治疗效果好 治疗中枢性疼痛治疗中枢性疼痛苯巴比妥和扑米酮(苯巴比妥和扑米酮(primidoneprimidone)作用机制与苯妥英钠相似作用机制与苯妥英钠相似
13、可治疗除小发作以外的各型癫痫可治疗除小发作以外的各型癫痫苯二氮卓类苯二氮卓类地西泮:癫痫持续状态首选地西泮:癫痫持续状态首选治疗中枢神经系统退行性疾病药治疗中枢神经系统退行性疾病药Drugs used for Neurodegenerative Diseases of CNS中南大学药学院中南大学药学院杨芝春杨芝春 抑制GABA代谢酶于不能用左旋多巴治疗的病人。卡比多巴(carbidopa)(5)骨骼系统:加速维生素D代谢(安坦,Artane)如何增加左旋多巴的疗效,减少不良反应?体位性低血压(30%)、心律失常精神运动性发作(Psychomotor seizures):轻、中度AD,剂量、毒
14、性、价格低,外周不良反应少。提高纹状体L-dopa及DA。原因不明的脑退行性疾病提高纹状体L-dopa及DA。(3)抗抑郁药、非选择性MAO抑制药可加重在欧美国家发病率高达50人/1万人,在我国患病率近年呈逐年增加趋势。卡比多巴,苄丝肼中枢神经系统退行性疾病中枢神经系统退行性疾病 慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称:慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称:帕金森病帕金森病(Parkinsons disease,PD)阿尔茨海默病阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)亨廷顿病亨廷顿病(Huntington disease,HD)肌萎缩侧索硬化症肌萎
15、缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)v 随着社会发展和人口老龄化的出现,本组疾病已成为继心血管疾病和癌随着社会发展和人口老龄化的出现,本组疾病已成为继心血管疾病和癌 症之后症之后,严重影响人类健康的第三位因素。严重影响人类健康的第三位因素。v 但除但除PDPD患者通过合理用药可延长其寿命和改善其生活质量外,其他疾病患者通过合理用药可延长其寿命和改善其生活质量外,其他疾病 的治疗效果均不理想。的治疗效果均不理想。抗帕金森病药Drugs for the Treatment of Parkinsons Disease帕金森病帕金森病:又称震颤麻痹,是锥体
16、外系功能紊乱所引起的一种慢性又称震颤麻痹,是锥体外系功能紊乱所引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病。中枢神经系统退行性疾病。在欧美国家发病率高达在欧美国家发病率高达5050人人/1/1万人,在我国患病率近年呈逐万人,在我国患病率近年呈逐年增加趋势。年增加趋势。18171817年,首次报道。年,首次报道。19531953年,肯定病变部位在黑质和纹状体。年,肯定病变部位在黑质和纹状体。19601960年,发现与黑质纹状体中年,发现与黑质纹状体中DADA含量显著降低含量显著降低有关有关。19611961年,用年,用L-DopaL-Dopa治疗取得良好的效果。治疗取得良好的效果。静止震颤静止震颤(st
17、atic tremor):(static tremor):静止出现静止出现,紧张加重紧张加重,随意运动时减轻随意运动时减轻,睡眠时消失睡眠时消失肌肉僵直肌肉僵直:铅管铅管(齿轮齿轮)样强直样强直 面具脸面具脸 运动迟缓、共济失调、姿势反射受损运动迟缓、共济失调、姿势反射受损:慌张步态慌张步态 写字过小征写字过小征植物神经功能障碍:植物神经功能障碍:汗液、唾液及皮脂分泌过多汗液、唾液及皮脂分泌过多 顽固性便泌顽固性便泌 精神症状和智能障碍:精神症状和智能障碍:抑郁、智能缺陷,严重时痴呆抑郁、智能缺陷,严重时痴呆临床表现临床表现 发病机制发病机制 黑质纹状体黑质纹状体 DA能神经能神经-胆碱能神经
18、功能失衡学说胆碱能神经功能失衡学说 DA的氧化应激的氧化应激-自由基学说自由基学说正常时,正常时,DADA代谢产生代谢产生H H2 2O O2 2,需过氧化氢酶等清除;老年,需过氧化氢酶等清除;老年人,人,酶的含量活性减少(酶的含量活性减少(PDPD病人更少),病人更少),H H2 2O O2 2在在FeFe2+2+催催化下氧自由基生成增加,攻击化下氧自由基生成增加,攻击DADA能神经元。能神经元。纹状体纹状体黑质黑质脊髓前角脊髓前角运动神经元运动神经元调节运动功能调节运动功能DADAAChDADAAChACh正常人正常人帕金森病人帕金森病人ACh功能相对增强功能相对增强DA功能减弱功能减弱治
19、疗策略治疗策略(1)增强增强DA能神经的功能:能神经的功能:增加增加DA激动激动D2受体受体拟多巴胺药拟多巴胺药左旋多巴左旋多巴 Levodopa卡比多巴卡比多巴 Carbidopa硝替卡朋硝替卡朋 Nitecapone溴隐亭溴隐亭 Bromocriptine利修来得利修来得 Lisuride培高利特培高利特 Pergolide阿扑吗啡阿扑吗啡 Apomorphine司来吉兰司来吉兰 Selegiline多方面增强多方面增强DA功能功能金刚烷胺金刚烷胺 Amantadine(2)降低中枢降低中枢ACh的作用的作用(3)抑制抑制H2O2、O2-对对DA神经元的损伤神经元的损伤中枢抗胆碱药中枢抗胆
20、碱药抗氧化剂抗氧化剂苯海索苯海索 Benzhexol苯扎托品苯扎托品 Benzatropine司来吉兰司来吉兰VitE“DATATOP”方案方案一、拟多巴胺类药 多巴胺的前体药多巴胺的前体药-左旋多巴左旋多巴 左旋多巴的增效药左旋多巴的增效药 多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药 促多巴胺释放药促多巴胺释放药L-多巴多巴左旋酪氨酸左旋酪氨酸酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶L-芳香族氨基酸脱羧酶芳香族氨基酸脱羧酶 (AADCAADC)DAMAOCOMT肾脏排出肾脏排出重摄取重摄取硝替卡朋硝替卡朋司来吉兰司来吉兰纹状体纹状体卡比多巴卡比多巴外周外周金刚烷胺金刚烷胺外周外周激动激动DA受体受体 口服口服易吸收易
21、吸收 吸收减少吸收减少因素:因素:胃排空胃排空减慢减慢胃胃pH偏低偏低高蛋白食物高蛋白食物抗胆碱药抗胆碱药肝脏代谢肝脏代谢 ,经,经多巴脱羧酶代谢为多巴脱羧酶代谢为DA,1%进入中枢而进入中枢而发挥作用发挥作用;肾脏排泄肾脏排泄。【药动学药动学】1.左旋多巴左旋多巴 levodopa(L-dopa)外源性外源性L-多巴治疗的机制多巴治疗的机制外周外周L-多巴多巴血脑屏障血脑屏障纹状体突触前纹状体突触前DA能神经末梢能神经末梢AADCDA外周外周AADC95 DA治疗作用治疗作用副作用副作用临床应用临床应用各类型各类型PD病人病人特点特点 1 1)轻症好,重症差;年轻好,年老差)轻症好,重症差;
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