婴幼儿免疫缺陷疾病的早期识别与预防接种原则课件.ppt

1、婴幼儿原发性免疫缺陷病的早期识别与预防接种原则1内容 原发性免疫缺陷病概况 早期诊断问题 原发性免疫缺陷病预防接种的原则 预防接种前需注意的问题 不良反应发生后原发性免疫缺陷诊断23免疫系统分类与PI分类固有免疫Innate适应免疫Adaptive免疫分子免疫细胞体液免疫细胞免疫补 体 吞噬细胞B细胞(抗体)T细胞免疫系统补体缺陷吞噬细胞缺陷抗体缺陷T 细胞缺陷联合免疫缺陷其他免疫缺陷综合征4截止2007年已发现PID200余种1.联合免疫缺陷(1)无T有B(a)X-连锁(c缺陷)(b)常染色体隐性(Jak3缺陷)(c)IL7R缺陷(d)CD45缺陷(2)无T无B(a)RAG1/2缺陷(b)A

2、rtemis缺陷(c)腺苷脱氨酶(ADA)缺陷(d)网状组织发育不良(3)Omenn综合征(4)X-连锁高IgM综合征(5)CD40缺陷(6)嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)缺陷(7)MHC 类缺陷(8)CD3或CD3缺陷(9)CD8缺陷(10)ZAP-70缺陷(11)TAP-1缺陷(12)TAP-2缺陷(13)WHN缺陷 2.抗体缺损为主的免疫缺陷(1)X-连锁无丙种球蛋白血症(2)常染色体隐性无丙种球蛋白血症(3)Ig重链基因缺失(4)链缺陷(5)选择性Ig缺陷(a)IgG亚类缺陷(b)IgA缺陷(6)Ig水平正常的抗体缺陷(7)常见变异型免疫缺陷(8)婴儿暂时性低丙种球蛋白血症(9)AID缺陷

3、 3.其它确认的免疫缺陷综合征(1)Wiskott-Aldrich综合征(2)共济失调毛细血管扩张(3)Nijmegen breakage(4)第3、4咽囊综合征(DiGeorge anomaly)(5)伴有白化病的免疫缺陷(a)Chediak Higashi 综合征(b)Griscelli综合征(6)x-连锁淋巴增殖综合征(7)家族嗜血细胞性淋巴组织病(8)X-连锁免疫调节异常、多种内分泌病、肠病综合征(9)自身免疫性多种内分泌病和外胚层发育不良(10)X-连锁免疫缺陷和外胚层发育不良 4.补体缺陷C1q,C1r,C4,C2,C3,C5,C6,C7,C8，C8，C9，C1抑制物，I因子，H因

4、子，D因子，备解素等16种成分各自的缺陷 5.吞噬细胞数量和/或功能缺陷(1)严重先天性嗜中性粒细胞减少症(2)循环嗜中性粒细胞减少症(3)X-连锁嗜中性粒细胞减少症(4)白细胞粘附缺损1(5)白细胞粘附缺损2(6)Rac-2GTP酶缺陷(7)幼年型局限性牙周炎(8)特异性颗粒缺陷(9)Schwachman-Diamond综合征(10)慢性肉芽肿病(CGD)(a)X-连锁CGD(细胞色素b的91kD链缺陷)(b)常染色体隐性遗传(细胞色素b的22kD链缺陷或胞液因子的p47或p67缺陷)(11)嗜中性粒细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺陷(12)髓过氧化酶缺陷(13)白细胞分枝杆菌缺陷(

5、a)IFN-受体缺陷(b)STAT-1缺陷(c)IL-12受体缺陷(d)IL-12缺陷 6.其它原发性免疫缺陷病(1)原发性CD4T细胞缺陷(2)IL-2缺陷(3)多种细胞因子缺陷(4)伴有或不伴有肌病的信号转导(transduction)缺陷(5)伴肌病的钙流通缺陷5至少有1500种原发性免疫缺陷病人群中发病率1/500-20006如果不是所有的人，至少也是大多数人至少罹患一种原发性免疫缺陷病“It is now clear that most,if not all individuals,suffer from at least one PID,the clinical expressio

6、n of which depends on exposure to ad hoc environmental factors,infectious or otherwise.”Casanova JL,Abel L.SCIENCE 2007(317):617-6197内容 原发性免疫缺陷病概况 早期诊断问题 原发性免疫缺陷病预防接种的原则 预防接种前需注意的问题 不良反应发生后原发性免疫缺陷诊断8早期诊断PID 起病年龄限制 临床认识的局限 新的进展9年龄相关的疾病表现6个月龄固有免疫细胞免疫体液免疫缺陷6月IgG出生2月龄OPV出生BCG使命必达1019781980s1990s19992005

7、2008教育:继续教育 PID登记 公众教育病例报道诊断方法的改善PID 研究原发性免疫缺陷病中国原发性免疫缺陷病的历史11医学“长尾理论”扩大免疫80%疑似不良反应20%发展中地区发展中地区发达地区发达地区疫苗问题宿主问题免疫代谢其他12早期诊断PID进展 常规检查 新的筛查技术1314外周血常规判断WBCNLMEB=100%细菌感染病毒感染寄生虫等感染、过敏1516中性粒细胞 减少：1x109/L 缺乏：0.5x109/L17此病例迅速恶化的原因 感染的部位 免疫缺陷-中性粒细胞缺乏症18中性粒细胞的数量缺陷 严重先天性中性粒细胞减少症 AD ELA2 AD GFI1 AD G-CSFR

8、Kostmann病AR HAX1 周期性中性粒细胞减少症AD ELA2 X-连锁中性粒细胞减少症/骨髓发育不良XL WASP P14缺陷AR MAPBPIP 继发性中性粒细胞减少症 药物，感染，自身免疫19血常规WBC10 x109/LN10%1x109/LL80%8x109/LWBC4x109/LN10%0.4x109/LL80%3.2x109/L20WBC10 x109/LN80%8x109/LL10%1x109/LWBC4x109/LN80%3.2x109/LL10%0.4x109/L21血常规与预防接种问题 判断粒细胞减少/缺乏 禁忌活疫苗，进一步明确病因 判断T淋巴细胞减少 暂缓接种

9、，进一步明确原因 判断血小板减少 暂缓接种，进一步明确原因 判断嗜酸性细胞增多 过敏的存在或严重免疫缺陷22出生筛查技术 新生儿足跟血纸片筛查原发性免疫缺陷 2009年美国CDC在Wisconsin，California，Massachusetts，New York，瑞典等将SCID纳入新生儿筛查项目 23IL2RG（XR）48%+ADA16%-IL7R 10%+JAK36%+RAG1/26%+DCLRE1C5%+SCID的共同特征是成熟T细胞的数量显著降低Chan K,Puck J.Development of populationbased newborn screening for se

10、verecombined immunodeficiency.J Allergy Clin Immunol 2005;115:391-8.24 TRECs（T细胞受体切除环）是T细胞在胸腺分化发育过程中，V、D和J基因片段重排切除的环状DNA 70%T细胞在成熟晚期都产生Rec-J TRECs TRECs在T细胞中非常稳定，新生儿TRECs的水平最高 SCID患儿TRECs水平极低25提取DNA 检测TRECs样本：2012年上海市闵行区500例新生儿干血片阳性对照：SCID患儿干血片26500例正常新生儿27抗体缺陷的筛查抗体缺陷的筛查28产前诊断29技术规范先证者先证者证实母亲为携带者证实母

11、亲为携带者胎儿产前诊断胎儿产前诊断DHR分析中性粒细胞功能分析中性粒细胞功能基因测序基因测序-CYBB基因基因结果判断结果判断基因测序基因测序-CYBB基因基因DHR分析中性粒细胞功能分析中性粒细胞功能DHR分析中性粒细胞功能分析中性粒细胞功能gp91蛋白表达蛋白表达-流式细胞仪流式细胞仪CGD胎儿胎儿：SI10,gp91表达，无表达，无CYBB基因突变基因突变3031内容 原发性免疫缺陷病概况 早期诊断问题 原发性免疫缺陷病预防接种 预防接种前需注意的问题 不良反应发生后原发性免疫缺陷诊断32原发性免疫缺陷病者的预防接种 原发性免疫缺陷病禁止接种活疫苗 灭活疫苗接种免疫效果不确定33内容 原

12、发性免疫缺陷病概况 早期诊断问题 原发性免疫缺陷病预防接种 预防接种前需注意的问题 不良反应发生后原发性免疫缺陷诊断34针对未知的原发性免疫缺陷病预防接种前应注意的问题35实验室检查(筛查性)血常规 严重联合免疫缺陷：淋巴细胞%与绝对计数，数次20%，10%中性粒细胞缺乏：中性粒细胞%与绝对计数，20%，500/ul，10%36现阶段的权益之计 生后2个月内选择性避免OPV对象严重联合免疫缺陷临床征象 严重感染，败血症、脓毒血症、深部脓肿、重症肺炎、中枢神经系统感染、皮肤感染 特殊感染，反复鹅口疮、皮肤真菌感染、卡介苗感染 反复感染，化脓性中耳炎、肺炎、腹泻、口腔溃疡、肛周脓肿 家族中生后早期

13、夭折，尤其是母系37现阶段的权益之计 生后2个月内选择性避免OPV对象单纯抗体缺陷 家族史，有生后数年因反复感染夭折者，尤其是母系38现阶段的权益之计 生后2个月内选择性避免OPV对象其他 家族史，有生后数年因反复感染夭折者，尤其是母系 血小板不明原因持续或反复减少 先天性心脏病39内容 原发性免疫缺陷病概况 早期诊断问题 原发性免疫缺陷病预防接种 预防接种前需注意的问题 不良反应发生后原发性免疫缺陷诊断40卡介苗感染 接种后接种后2-16月反复结痂、渗液、脓肿溃烂、迁延不愈月反复结痂、渗液、脓肿溃烂、迁延不愈4142BCG感染需进一步免疫学检查者 需要特别注意 接种局部感染超过3个月 不受时

14、间限制，局部感染+局部腋下或其他部位淋巴结肿大 不受时间限制，局部感染+其他脏器及全身播散性分枝杆菌感染接种BCG后感染43吞噬细胞介导的杀伤作用中吞噬细胞介导的杀伤作用中IFNg g/IL-12通路通路 分支杆菌感染的分支杆菌感染的巨噬细胞巨噬细胞IL-12 RIL-12IFN-g gp40p35T/NK cellb b1b b2IFN-g g R其他因子其他因子,e.g.,TNF-a a巨噬细胞杀伤细胞内病原：感染的巨噬细胞产生细胞因子巨噬细胞杀伤细胞内病原：感染的巨噬细胞产生细胞因子(TNF-a a 和和IL-12)刺激刺激 NK细胞。细胞。NK产生产生 IFN-g g 进一步激进一步激

15、活巨噬细胞并放大活巨噬细胞并放大T细胞应答反应细胞应答反应 IFN-g g RSTAT4STAT144一般情况 74例卡介苗感染患者，其中23例慢性肉芽肿病，1例为SCID，1例HIES，2例HIGM，其余47例排除常见原发免疫缺陷病，考虑为MSMD可能 免疫缺陷患者占39%（29/74）死亡：7例4546机制图吞噬细胞分枝杆菌淋巴细胞/NKIL-12IFN-gammaSTAT1gp91CD40LCD40IL-12RIFN-gammaRSTAT4TYK2u宿主遗传免疫基础与生命早期分枝杆菌感染有重要关系47技术流程常规免疫评价临床评价血常规淋巴细胞亚群、Ig、补体功能评价中性粒细胞呼吸爆发功能

16、IFN-g 产生功能蛋白水平检测gp91黏附分子（CD18）IL-12RIFN-g R基因分析IL-2R、DOC8R、CYBB、CYBA、IL-12RB1IFN-gR 48IL-12R缺陷 2001年患儿兄卡介苗感染，1岁我院夭折 2004年患儿卡介苗接种后相同表现X XX XX X49IL-12RB1DTreated with rIFN-g once a week 50面临的问题51原发性免疫缺陷与脊灰病毒感染 美国多中心201例XLA 2例有疫苗相关性小儿麻痹，1例野生型脊髓灰质炎病毒感染 我国30名XLA，以及其他严重抗体缺陷病患儿共87例中1例小儿麻痹症，没有发现疫苗相关的证据Winkelstein Medicine 2006;85:193202Wang Y,Kanegane H,Wang X,J Clin Immunol.2009;29:352-356.原发性免疫缺陷病52脊灰病毒变异 VP1 区核苷酸与Sabin 株相比差异数型为832 个,型为2031 个 核苷酸变异率最高达3.5%中国计划免疫 2006;12:459-46353中国计划免疫 2006;12:459-46354谢谢！问题？联系方式：王晓川 复旦大学附属儿科医院Email:55