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1、内容内容 关注肝纤维化关注肝纤维化 肝纤维化的形成机制肝纤维化的形成机制 抗纤维化治疗需要重视的几个情况抗纤维化治疗需要重视的几个情况内容内容 关注肝纤维化关注肝纤维化 肝纤维化的形成机制肝纤维化的形成机制 抗纤维化治疗需要重视的几个情况抗纤维化治疗需要重视的几个情况 肝纤维化肝纤维化是肝脏受损后，机体在修复是肝脏受损后，机体在修复过程中纤维组织在肝组织中过度沉积的一种过程中纤维组织在肝组织中过度沉积的一种可逆性病理现象可逆性病理现象。肝纤维化的定义肝纤维化的定义肝纤维化的病因肝纤维化的病因病毒病毒非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎（NASH)NASH)酒精酒精药物药物自身免疫自身免疫胆管性

2、胆管性血吸虫血吸虫遗传性代遗传性代谢疾病谢疾病慢性肝病自然病程慢性肝病自然病程肝纤维化肝纤维化正常肝脏正常肝脏肝硬化肝硬化5 5年发生率年发生率12-25%12-25%5 5年发生率年发生率6-15%6-15%5 5年发生率年发生率20-30%20-30%肝癌肝癌肝衰竭肝衰竭HBVHBVAdapted from EASL Consensus Statement.J Hepatol 2003;39(S1):S325王宝恩 肝纤维化研究的几点意见 第十六次全国中西医结合肝病学术会议 2007.8.17 肝纤维化是各种慢性肝纤维化是各种慢性肝病最后走向肝硬化肝病最后走向肝硬化的的“华山一条路华山一条

3、路”“谁能预防或减轻肝纤维化，谁将能谁能预防或减轻肝纤维化，谁将能医治大多数慢性肝病。医治大多数慢性肝病。”美国肝病学会创始人美国肝病学会创始人病因治疗病因治疗抗炎保肝治疗抗炎保肝治疗退黄退黄降酶降酶免疫调节免疫调节抗肝纤维化抗肝纤维化最重视最重视基层医生比较注重基层医生比较注重普遍重视不够普遍重视不够目前慢性肝病治疗的对策主要有：目前慢性肝病治疗的对策主要有：内容内容 关注肝纤维化关注肝纤维化 肝纤维化的形成机制肝纤维化的形成机制 抗纤维化治疗需要重视的几个情况抗纤维化治疗需要重视的几个情况 肝纤维化形成的病理机制肝纤维化形成的病理机制各种病因各种病因静止期静止期 HSCHSC活化期活化期

4、HSCHSC肝细胞损伤肝细胞损伤KupfferKupffer细胞细胞TGF-TGF-PDGFECMECM代谢失代谢失衡衡肝纤维化肝纤维化TGF-TGF-l MMPsMMPs活性下降活性下降l TIMPsTIMPs合成增加合成增加凋亡凋亡HSCHSC活化活化TATIANA KISSELEVA，DAVID A.BRENNER，Exp Biol Med，233:109122,2008纤维化细胞的来源纤维化细胞的来源肝星状细胞活化肝星状细胞活化Friedman SL.Gastroenterology.2008旁分泌旁分泌自分泌自分泌静止期静止期HSCHSC活化期活化期HSCHSC肝细胞、肝细胞、Kup

5、fferKupffer细胞等细胞等PDGFPDGF、TGF-TGF-TGF-TGF-刺激静止期刺激静止期HSCHSCRockey.D.C.Seminars liv dis,2001,21(3):338,and from Wells R.肝星状细胞活化的三步级联反应：肝星状细胞活化的三步级联反应：肝细胞损伤（炎症前期）肝细胞损伤（炎症前期）炎症细胞的旁分泌激活（炎症期）炎症细胞的旁分泌激活（炎症期）肝星状细胞的自分泌激活（炎症后期）肝星状细胞的自分泌激活（炎症后期）细胞外基质（细胞外基质（ECMECM）代谢的平衡）代谢的平衡ECMECM合成合成ECMECM分解分解胞外基质合成和降解胞外基质合成和

6、降解MMP Matrix Metalloproteinases 基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶TIMP Tissue Inhibitor of Metalloproteinases 金属蛋白酶组织抑制剂金属蛋白酶组织抑制剂肝纤维化病理基础肝纤维化病理基础肝窦毛细血管化肝窦毛细血管化 指肝窦的内皮细胞表型发指肝窦的内皮细胞表型发生改变生改变,正常内皮的窗孔数减少或消失正常内皮的窗孔数减少或消失,内内皮下出现完整的基底膜。皮下出现完整的基底膜。肝窦毛细血管化导致了肝窦毛细血管化导致了肝脏微循环障碍肝脏微循环障碍正常肝脏超微结构正常肝脏超微结构肝细胞肝细胞肝星状细胞肝星状细胞枯否氏细胞枯否氏细胞肝窦内

7、皮细胞肝窦内皮细胞Friedman SL and Arthur.Science and Medicine.2002Friedman SL and Arthur.Science and Medicine.2002肝纤维化肝脏的超微结构肝纤维化肝脏的超微结构HSCHSC活化和增殖活化和增殖凋亡的肝细胞凋亡的肝细胞黄色的为胞外基质黄色的为胞外基质内皮细胞间的间内皮细胞间的间隙消失隙消失Ramn Bataller，David A.Brenner，The Journal of Clinical Investigation，Volume 115 Number 2 February 2005正常肝脏正常肝脏

8、慢性肝脏损伤慢性肝脏损伤肝硬化肝硬化肝细胞肝细胞肝星状细胞肝星状细胞肝窦内皮细胞肝窦内皮细胞枯否氏细胞枯否氏细胞胞外基质胞外基质淋巴细胞浸润淋巴细胞浸润凋亡肝细胞凋亡肝细胞活化的枯否氏细胞活化的枯否氏细胞Yuji Iimuro，David A.Brenner.Pharmaceutical Research,Vol.25,No.2,February 2008肝脏微循环障碍肝脏微循环障碍病毒感染肝脏后，血小板聚集于肝脏，造成肝脏病毒感染肝脏后，血小板聚集于肝脏，造成肝脏 微循环障碍，减缓病毒清除微循环障碍，减缓病毒清除肝脏微循环的状态与病毒性肝炎的预后相关，肝肝脏微循环的状态与病毒性肝炎的预后相关

9、，肝 脏微循环是一个重要却被忽略的影响肝炎转归的脏微循环是一个重要却被忽略的影响肝炎转归的 因素因素Ulrich Spengler.Journal of Hepatology 50(2009)631635 CTL介导的特异性免疫反应中，活化的CTL产生的细胞因子只有通过肝窦内皮孔隙，才能激活肝细胞和肝内NK细胞等非特异性免疫细胞，而肝窦毛细血管化阻止了这一进程。肝脏微循环障碍肝脏微循环障碍我国著名肝脏病理学家胡锡琪教授在慢乙我国著名肝脏病理学家胡锡琪教授在慢乙肝患者治疗前后肝患者治疗前后2 2次肝穿刺标本的对比观察，得次肝穿刺标本的对比观察，得出结论：出结论：慢性肝炎不伴纤维化，炎症易吸收消失

10、；慢性肝炎不伴纤维化，炎症易吸收消失；慢性肝炎伴纤维化，炎症难以吸收消失。慢性肝炎伴纤维化，炎症难以吸收消失。胡锡琪 乙型肝炎病理.胃肠病学 2002，7（5）：295-298 内容内容 关注肝纤维化关注肝纤维化 肝纤维化的形成机制肝纤维化的形成机制 抗纤维化治疗需要重视的几类人群抗纤维化治疗需要重视的几类人群抗纤维化治疗需要重视的几类人群抗纤维化治疗需要重视的几类人群ALTALT正常的肝病患者正常的肝病患者丙肝患者丙肝患者 干扰素治疗无效者干扰素治疗无效者 干扰素使用禁忌者干扰素使用禁忌者5050多例乙肝病毒携带或免疫耐受期、转氨酶接近正常上多例乙肝病毒携带或免疫耐受期、转氨酶接近正常上限或

11、者轻度升高的患者限或者轻度升高的患者发现转氨酶发现转氨酶0-20IU/L0-20IU/L的患者与的患者与20-40IU/L20-40IU/L或者更高的或者更高的患者在炎症活动度患者在炎症活动度(G)(G)分级方面无差异分级方面无差异,但但20-40IU/L20-40IU/L或稍高或稍高患者的纤维化分级高于患者的纤维化分级高于0-20IU/L0-20IU/L患者。患者。ALTALT正常的乙肝患者有一部分已肝纤维化正常的乙肝患者有一部分已肝纤维化 朱理珉 转氨酶正常的乙肝患者是否需要治疗？国际肝病 2008,14(6):14版47例非活动复制期患者且没有肝功能异常的病史例非活动复制期患者且没有肝功

12、能异常的病史ALTALT正常的患者需要抗纤维化治疗正常的患者需要抗纤维化治疗百分比20408060100100%100%肝脏炎症肝脏炎症G1-G2G1-G257%57%肝脏纤维化肝脏纤维化S1-S3S1-S325%25%纤维化处纤维化处于于S2-S3S2-S3期期 李佳，赵桂鸣，朱理珉，等.免疫耐受期和非活动复制期乙型肝炎 病 毒 感 染 者 的 肝 脏 病 理 与 临 床 特 征 中 华 肝 脏 病 杂 志 2007,15(5):326-33168例乙型肝炎病毒感染者肝组织病理分析例乙型肝炎病毒感染者肝组织病理分析分级分级例数（）例数（）分期分期例数（）例数（）G0 1(1.47)S0 3(

13、4.41)G129(57.35)S133(48.53)G223(33.82)S213(19.12)G3 5(7.35)S3 10(14.71)G4 0S4 9(13.24)非活动复制期非活动复制期HBVHBV感染者需要抗肝纤维化感染者需要抗肝纤维化 何卫平 陈 婧 胡瑾华,非活动性HBsAg携带者临床病理分析 临床肝胆病杂志 2008,24(1):22-23观察了观察了142142名慢乙肝患者。在低病毒载量患者中名慢乙肝患者。在低病毒载量患者中有有33.3%33.3%患者以及高病毒载量患者中有患者以及高病毒载量患者中有24.6%24.6%患者患者（p=0.079p=0.079）发现肝脏组织学改

14、变明显。）发现肝脏组织学改变明显。在在ALTALT持续正常患者中有两个明显组织学改变的持续正常患者中有两个明显组织学改变的预测因素：预测因素：年龄大于年龄大于4040岁岁 ALTALT在正常值范围的较高水平在正常值范围的较高水平 上海瑞金医院 谢青等 2007 亚太肝病会议 O-040范慧敏，杨湛，张春兰等 乙型肝炎病毒携带者的肝脏病理学特点 中华肝脏病杂志 2007,15(5):334-3372040806010041.5%41.5%肝脏纤维化S28.6%8.6%肝脏纤维化S3或肝脏炎症G3219219例例HBsAgHBsAg阳性且血清阳性且血清ALTALT持续正常持续正常6 6个月以上的个

15、月以上的HBVHBV携带者携带者抗纤维化治疗需要重视的几类人群抗纤维化治疗需要重视的几类人群ALTALT正常的肝病患者正常的肝病患者丙肝患者丙肝患者 干扰素治疗无效者干扰素治疗无效者 干扰素使用禁忌者干扰素使用禁忌者丙型肝炎是美国与全球的常见肝病丙型肝炎是美国与全球的常见肝病HCVHCV感染者感染者1.71.7亿亿/全球：全球：美洲：美洲：10001000万万 欧洲：欧洲：900900万万 西太地区：西太地区：61006100万万（中国（中国40004000万）万）东南亚：东南亚：32003200万万 非洲：非洲：32003200万万新发新发HCVHCV感染，感染，300-400300-400

16、万万/年。美国年。美国3.53.5万万/年。年。慢性化慢性化-85%-85%、发展为慢性肝炎、肝硬化、肝癌。、发展为慢性肝炎、肝硬化、肝癌。HCVHCV感染是美国终末期肝病的首要原因。感染是美国终末期肝病的首要原因。Centers for Disease Control and Prevention.Hepatitis C fact sheet.Available at:Centers for Disease Control and Prevention.Hepatitis C fact sheet.Available at:cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/

17、c/fact.htm.Accessed February 1,2006.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/c/fact.htm.Accessed February 1,2006.丙型肝炎也是威胁我国的重要病因丙型肝炎也是威胁我国的重要病因2007/11/16日中国肝炎防治论坛：日中国肝炎防治论坛：2005年报告：年报告：5.2万例万例 2006年报告：年报告：7万例万例 2007，1-10：8万例万例认知水平调查：认知水平调查：41%根本不知道丙肝根本不知道丙肝 真正了解者（途径、预防等）真正了解者（途径、预防等）1%发病率逐年上升认知水平低下现在的首要任务是

18、：提高医务人员对丙肝相关知识的认知水平。-庄辉慢性丙肝的自然进程慢性丙肝的自然进程Hoofnagle JH.Hepatology.2002;36(5 suppl 1):S21-S29.0 01001002002003003004004005005006006007007008008009009000 00.50.51 12 25 5101015152020252530303535404045455050Years After ExposureYears After ExposureALT(U/L)ALT(U/L)HCCHCCFibrosis Fibrosis Cirrhosis Cirrhos

19、isAnti-HCVAnti-HCVHCV RNAHCV RNA4+4+3+3+2+2+1+1+ALTALTHCV感染的自然病程和转归感染的自然病程和转归稳定80%(68%)HCCLiver failure25%(4%)缓慢进展75%(13%)痊愈15%急性 HCV肝硬化20%(17%)慢性 HCV85%丙肝并肝硬化生存率丙肝并肝硬化生存率Reprinted from Gastroenterology,112,Fattovich G,et al,Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C:A retrospective fol

20、low-up study of 384 patients,463-472.,Copyright 1997,with permission from Elsevier.sciencedirect/science/journal/00165085.CompensatedAfter first major complicationSurvival ProbabilitySurvival Probability100Patients(%)Patients(%)80604020012001224364860728496108MosMosPatients at Risk384 376 342 288 23

21、6 165 126 79 52 39 25 65 39 21 11 7 4 4 3 3 2 1血清血清HCV RNA 水平与肝纤维化严重程度无关水平与肝纤维化严重程度无关GenotypeGenotypeNoNoFibrosisFibrosisPortalPortalFibrosisFibrosisBridgingBridgingFibrosisFibrosisCirrhosisCirrhosis02468Log HCV RNALog HCV RNA(copies/mL)(copies/mL)1234Ferreira-Gonzalez A,et al.Use of Diagnostic Test

22、ing for Managing Hepatitis C Virus Infection.Semin Liver Dis.2004;24(Suppl 2):9-18.Reprinted by permission.血清血清HCV RNA水平与肝脏炎症程度无关水平与肝脏炎症程度无关Inflammation ScoreInflammation ScoreGenotypeGenotype123402468Log HCV RNALog HCV RNA(copies/mL)(copies/mL)204681012Ferreira-Gonzalez A,et al.Use of Diagnostic Te

23、sting for Managing Hepatitis C Virus Infection.Semin Liver Dis.2004;24(Suppl 2):9-18.Reprinted by permission.血清血清ALT水平水平:肝病严重程度的重要指标肝病严重程度的重要指标95 HCV感染病人纤维化分布感染病人纤维化分布020406080100无纤维化轻度桥状纤维化汇管区肝病严重程度肝病严重程度Patients(%)Patients(%)ALT正常ALT异常升高2323191939391919262624246 61616肝硬化6 62222Shiffman ML,et al.J

24、Infect Dis.2000;182:1595-1601.中度纤维化中度纤维化50%快速纤维化快速纤维化 20-25%缓慢纤维化缓慢纤维化 25-30%肝纤维化是丙肝的重要病理肝纤维化是丙肝的重要病理10-20 y 进展快慢速度不一进展快慢速度不一 但多具有肝纤维化但多具有肝纤维化与进展性纤维化相关的因素与进展性纤维化相关的因素Adjusted Odds Ratio(95%CI)Adjusted Odds Ratio(95%CI)1.015.00.013.444Risk FactorRisk Factor年龄(60 years)病程(25 years)BMI(30)糖尿病史AST(80 U/

25、L)AFP(15 g/L)2-3 级脂肪变性1.7501.9172.2514.0323.8752.790Retrospective study of 460 pts with chronic hepatitis C(41%F3-4)Retrospective study of 460 pts with chronic hepatitis C(41%F3-4)Multivariate analysis of factors associated with F3-4Multivariate analysis of factors associated with F3-4Hu S,et al.J C

26、lin Gastro.2009;Epub ahead of print.P P ValueValue.0334.0378.0173.0304.0087.0383.0378慢性丙型肝炎标准治疗方案慢性丙型肝炎标准治疗方案 AASLD 2009Hepatology,2009,49(4):1335肝纤维化是肝纤维化是I I型慢性丙肝的重要治疗指针型慢性丙肝的重要治疗指针抗HCV药物-FDA批准上市Generic NameTrade Name(manufacturer)DosingInterferon alfa-2aRoferon-A(Roche)3 MU TIW,SCInterferon alfa-

27、2bIntron A(Schering)3 MU TIW,SCInterferon alfacon-1Infergen(InterMune)9 ug TIW,SC15 ug TIW,SCPeginterferon alfa-2aPegasys(Roche)180 ug QW,SCPeginterferon alfa-2bPeg-Intron(Schering)1.01.5 ug/kg QW,SCRibavirin*Copegus(Roche)Rebetol(Schering)0.81.2 g/day,PO0.81.2 g/day,POPawlotsky JM,et al.Hepatology.

28、2004;39:554-567.干扰素-抗HCV治疗里程碑式进展Sustained Virologic Sustained Virologic Response(%)Response(%)IFNIFN6m6mIFN/RBVIFN/RBV6m6m PegIFN/PegIFN/RBV 12mRBV 12mIFNIFN12m12mIFN/RBVIFN/RBV12m12mPegIFNPegIFN12m12mStrader DB et al.Hepatology 2004;39:1147-117119911991199919992001200120022002抗抗HCV(SVR)减轻肝组织纤维化减轻肝组

29、织纤维化抗抗HCVHCV是否为唯一治疗手段？是否为唯一治疗手段？抗抗HCVHCV疗效如何？疗效如何？还需要抗肝纤维化等治疗吗？还需要抗肝纤维化等治疗吗？目前丙型肝炎治疗尚存在的问题目前丙型肝炎治疗尚存在的问题SustainedSustainedResponderResponderNonresponderNonresponderRelapserRelapserNonresponderNonresponderHCV RNAHCV RNAnegativenegativeTime(wk)HCV RNAHCV RNA12122424484872721、抗、抗HCV疗效尚不理想疗效尚不理想-Pattern

30、s Of Response To TherapyAdapted from:Davis GL,et al.Adapted from:Davis GL,et al.Hepatology.Hepatology.2003;38:645-652.Fried MW,et al.2003;38:645-652.Fried MW,et al.N Engl J Med.N Engl J Med.2002;347:975-982.2002;347:975-982.2、抗、抗HCV无应答患者逐年增加无应答患者逐年增加Data on file.InterMune.Nonresponders(thousands)Non

31、responders(thousands)0 0100100200200300300400400500500600600200320032004200420052005200620062007200720082008200920092010201020112011201220122013201320142014初治病人 曾经接受治疗*YearYear*Projected nonresponder pool assumes 50%failure rate3、IFN等副作用等副作用/禁忌症限制了使用禁忌症限制了使用副作用：流感样症候群、骨髓抑制、精神异常、自身抗体的产生 4、已存的肝纤维化影响药物

32、疗效、已存的肝纤维化影响药物疗效A Arif,RA Levine,SO Sanderson,L Bank,RP Velu,A Shah,TC Mahl,and DH Gregory,Digestive Diseases and Sciences,Vol 48,No 7(July 2004),pp1425-14305、SVR、NR对纤维化改善差异不明显对纤维化改善差异不明显 T Poynard,J McHutchison,M Manns,C Trepo,K Lindsay,Z Goodman,M Ling,J Albrecht,Impact of Pegylated Interferon Alf

33、a-2b and Ribavirin on Liver Fibrosis in Patients with Chronic Hepatitis C,Gastroenterology 2002;122:1303-1313SVR者的肝纤维化改善率不高者的肝纤维化改善率不高HCV病毒载量、基因类型与肝纤维化程度无明显关系病毒载量、基因类型与肝纤维化程度无明显关系HCV肝纤维化取决于患者免疫等机能状态。肝纤维化取决于患者免疫等机能状态。-Friedman慢性丙肝需要抗肝纤维化治疗慢性丙肝需要抗肝纤维化治疗AntiviralsAntiviralsETOH,Old Age,Steatosis,DM,Obe

34、sity,Fe,Immunosuppression,ETOH,Old Age,Steatosis,DM,Obesity,Fe,Immunosuppression,Viral Co-infection,non-adherence,age at infectionViral Co-infection,non-adherence,age at infectionAntivirals,Antivirals,Anti-fibrotics,Anti-fibrotics,HCC ChemopreventionHCC Chemoprevention总结总结肝纤维化是各种慢性肝病最后走向肝硬化的肝纤维化是各种慢性肝病最后走向肝硬化的“华山一条路华山一条路”肝星状细胞激活以及胞外基质沉积，导致肝窦毛细血管化，肝星状细胞激活以及胞外基质沉积，导致肝窦毛细血管化，肝脏微循环障碍，使肝脏炎症加重和肝脏内病毒难于消除肝脏微循环障碍，使肝脏炎症加重和肝脏内病毒难于消除。对对ALT正常的肝病患者，不能忽视纤维化的治疗正常的肝病患者，不能忽视纤维化的治疗丙肝干扰素治疗失败或不能使用干扰素治疗的患者，需要进丙肝干扰素治疗失败或不能使用干扰素治疗的患者，需要进行抗纤维化治疗行抗纤维化治疗谢谢！