医学精品课件：时辰治疗学.ppt

1、1时辰治疗学时辰治疗学(chronopharmacology)临床药物治疗方案优临床药物治疗方案优化化南京医科大学第一附属医院南京医科大学第一附属医院临床药理学临床药理学教研室教研室冯冯 琳琳(025)83714511-61832“生物钟生物钟”现象的客观存现象的客观存在在自然界自然界：蜜蜂采花按时作息、牵蜜蜂采花按时作息、牵牛花在早晨牛花在早晨4 4点左右开放、晚香玉在点左右开放、晚香玉在晚晚7 7时香味最浓、合欢花叶片夜间下时香味最浓、合欢花叶片夜间下垂、白天直立等。垂、白天直立等。人类人类：古代记时是根据天色把一古代记时是根据天色把一昼夜分若干时辰昼夜分若干时辰,并将每个时辰定名并将每个

2、时辰定名,加以区分。加以区分。在人与自然相处的过程中，随自在人与自然相处的过程中，随自然界的变化，然界的变化，睡眠、觉醒、体温、血睡眠、觉醒、体温、血压、心率压、心率等生理现象都随时间的推移等生理现象都随时间的推移发生有规律的发生有规律的周期性变化周期性变化。3人体的各种生理活动都有不以人们意志为转移的节律性：o 正常自然分娩较多在早晨正常自然分娩较多在早晨5-75-7时之间时之间o 病人死亡较多在早晨病人死亡较多在早晨1 1一一6 6时时o 体温高峰多在下午体温高峰多在下午3-63-6时时o 白细胞数量、血压、心率白细胞数量、血压、心率呈昼夜节律性呈昼夜节律性o 女孩第一次月经来潮往往女孩第

3、一次月经来潮往往在晚秋和初冬在晚秋和初冬o 男子睾丸酮的含量一般在男子睾丸酮的含量一般在9 9月份达高峰月份达高峰4 Science Science中有两篇独立研究报告都中有两篇独立研究报告都指出，生物细胞中的光敏区指出，生物细胞中的光敏区感光感光体在转化外界信息、驱动节律钟的过体在转化外界信息、驱动节律钟的过程中扮演了重要角色。程中扮演了重要角色。“生物钟生物钟”的研究连续两年被国际的研究连续两年被国际权威杂志权威杂志ScienceScience评为评为“改变人类对自改变人类对自然的认识，可能带来重大经济和社会然的认识，可能带来重大经济和社会效益、取得突破性成果的研究课题之效益、取得突破性成

4、果的研究课题之一。一。”5生物周期性生物周期性(bioperiodicity)(bioperiodicity)u 分为分为：近日近日节律性节律性(circadian rhythm)：以日为周期，：以日为周期，又称昼夜节律；又称昼夜节律；近年近年节律性节律性(circannual rhythm)：以年为周期。：以年为周期。u性质性质：遗传性和可调性遗传性和可调性：生理节律具有遗传性，但是生理节律具有遗传性，但是外界因素可以对生理节律起到调节和校正作用；外界因素可以对生理节律起到调节和校正作用；不同周期的节律相互影响不同周期的节律相互影响6 是一门研究生物现象随环境时间进程而发生节律性变化，是一门

5、研究生物现象随环境时间进程而发生节律性变化，从而客观描述从而客观描述生物的时态特征生物的时态特征的科学。的科学。时间生物学时间生物学(chronobiology)时间生理学时间生理学(chronophysiology)(chronophysiology)时间病理学时间病理学(chronopathology)(chronopathology)时间药理学时间药理学(chronopharmacology)(chronopharmacology)时间毒理学时间毒理学(chronotoxicology)(chronotoxicology)时间治疗学时间治疗学(chronotherapeutics)(ch

6、ronotherapeutics)7p 时间药理学时间药理学时间药动学时间药动学时间药效学时间药效学p 时辰治疗学时辰治疗学l 心血管药物心血管药物l 糖皮质激素糖皮质激素l 胰岛素胰岛素l 抗肿瘤药物抗肿瘤药物l 抗溃疡用药抗溃疡用药l 抗贫血药物抗贫血药物l 抗菌药的给药时间抗菌药的给药时间l 滴眼剂滴眼剂l 利尿剂利尿剂p 祖国医学与时辰治疗学祖国医学与时辰治疗学p 时辰治疗学与口服用药时间时辰治疗学与口服用药时间Outline8时间药动学时间药动学(chronopharmacokinetics),(chronopharmacokinetics),研究药研究药物动态周期变化的领域；物动态

7、周期变化的领域；时间药效学时间药效学(chronopharmacodynamics)(chronopharmacodynamics)，研究机，研究机体对药物反应性的周期变化。体对药物反应性的周期变化。研究目标：研究目标：根据机体自身生物节律，选择根据机体自身生物节律，选择合适的用药时机合适的用药时机，以期达到最大疗效、最小毒性，追求最佳治疗效果。以期达到最大疗效、最小毒性，追求最佳治疗效果。时间药理学时间药理学 为临床安全合理用药，提供了一个新标准、新途径。为临床安全合理用药，提供了一个新标准、新途径。9时间药动学时间药动学 机体昼夜节律性对药动学的影响表机体昼夜节律性对药动学的影响表现在对药

8、物现在对药物吸收、分布、代谢与排泄吸收、分布、代谢与排泄的的变化上，变化上，不同时间服药可导致药物体内不同时间服药可导致药物体内过程及药代动力学参数差异过程及药代动力学参数差异 对某些药物药动学的影响还存在着性对某些药物药动学的影响还存在着性别差异。别差异。10机体功能昼夜性节律机体功能昼夜性节律机体功能机体功能 白昼白昼VSVS夜间夜间(1)(1)吸收吸收 胃内容排空速度胃内容排空速度白昼白昼 夜间夜间小肠蠕动小肠蠕动白昼白昼 夜间夜间肠血流量肠血流量白昼白昼 夜间夜间(2)(2)分布分布 脏器血流量脏器血流量白昼白昼 夜间夜间细胞膜通透性细胞膜通透性白昼白昼 夜间夜间(3)(3)代谢代谢

9、肝血流量肝血流量白昼白昼 夜间夜间氧化反应氧化反应 白昼白昼 夜间夜间(4)(4)排泄排泄 肾小球滤过率肾小球滤过率白昼白昼 夜间夜间11l 机体节律性机体节律性药物吸收药物吸收u 吸收速度：吸收速度：早晨晚上早晨晚上(某些药物某些药物)药动学参数描述，在服用相同药物剂量时：药动学参数描述，在服用相同药物剂量时：早晨早晨 吸收快吸收快 C Cmaxmax高、高、t tmaxmax短短晚上晚上 吸收慢吸收慢 C Cmaxmax低、低、t tmaxmax延长延长 影响因素的昼夜节律：影响因素的昼夜节律：胃酸分泌、胃液胃酸分泌、胃液pHpH值、胃肠蠕动强度、胃排空值、胃肠蠕动强度、胃排空时间、胃肠血

10、流量等呈节律性变化，产生药物吸收时间、胃肠血流量等呈节律性变化，产生药物吸收时辰差异时辰差异 12临床举例临床举例：1 1 茶碱茶碱二个服药时辰二个服药时辰t t1/21/2和和AUCAUC相同，表明二者吸收量无相同，表明二者吸收量无差别。差别。哮喘发作晚间重白天轻哮喘发作晚间重白天轻,而晚间血药浓度却低而晚间血药浓度却低,因此因此茶碱吸收过程的昼夜节律茶碱吸收过程的昼夜节律变化对调整用药剂量变化对调整用药剂量,以达以达到最佳治疗效果有着非常到最佳治疗效果有着非常重要的临床意义。重要的临床意义。popoC Cmaxmaxt tmaxmax9:009:0015g/ml15g/ml5.2-6h5.

11、2-6h21:0021:00 12.7g/ml12.7g/ml 8-8.2h8-8.2h茶碱时辰吸收差异实验茶碱时辰吸收差异实验氨苯碱氨苯碱125mg(茶碱茶碱100mg)（健康成年男性）（健康成年男性）132 2 阿米替林阿米替林(三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药)与茶碱具有相似的时辰吸收速度差异。与茶碱具有相似的时辰吸收速度差异。由于其由于其ADR(ADR(如嗜睡和口干等抗胆碱作用如嗜睡和口干等抗胆碱作用)与与C Cmaxmax相关，本身又是长效药物，临床用药相关，本身又是长效药物，临床用药方案：方案：1 1片，片，qnqn。14l 机体节律性机体节律性 药物分布药物分布1 1 血容量和组织器

12、官血流量血容量和组织器官血流量 活动期丰富活动期丰富2 2 组织细胞膜通透性组织细胞膜通透性(分配系数分配系数)脂溶性药物休息期浓度高脂溶性药物休息期浓度高血脑屏障通透性血脑屏障通透性 白天晚间白天晚间3 3 药物的理化性质、温度、药物的理化性质、温度、pHpH等等细胞内脂溶性药物初始浓度暗期高细胞内脂溶性药物初始浓度暗期高4 4 血浆蛋白药物结合血浆蛋白药物结合成人成人血浆蛋白含量血浆蛋白含量水平日节律：水平日节律：峰值峰值1616：0000谷值谷值4 4：0000蛋白结合力蛋白结合力:早晨晚上早晨晚上-强的松龙强的松龙 影响药物分布昼夜变化的因素影响药物分布昼夜变化的因素15 地西泮地西泮

13、 5mg,iv 5mg,iv：9:00am:C9:00am:Cmaxmax 、t tmaxmax(9:00pm(9:00pm用药相比用药相比)但二个给药时辰但二个给药时辰t t1/21/2和和AUCAUC相同。相同。临床意义临床意义：白天应用地西泮时，其：白天应用地西泮时，其CNSCNS镇静镇静作用效应增强。焦虑症患者会感到白天用药后作用效应增强。焦虑症患者会感到白天用药后症状减轻更多。症状减轻更多。具有具有高血浆蛋白结合率高血浆蛋白结合率（80%80%）的药物，）的药物，治疗效果改变！治疗效果改变！16l 机体节律性机体节律性药物代谢药物代谢u 影响化谢昼夜变化的因素：影响化谢昼夜变化的因素

14、：1 1 药物代谢酶活性药物代谢酶活性低活性期低活性期(明期明期)，药物效应强，药物效应强高活性期高活性期(暗期暗期)，药物效应弱，药物效应弱2 2 肝血流量肝血流量 上午上午8 8：0000最高最高1414：0000最低最低 临床举例：临床举例：“环已巴比妥环已巴比妥”引起的睡眠持续时间，在明引起的睡眠持续时间，在明期长、在暗期短。期长、在暗期短。“抗肿瘤药物时辰化疗抗肿瘤药物时辰化疗”理论基础之一。理论基础之一。最近最近Ohno等通等通过测定尿中过测定尿中6-羟基羟基可的松与可的松之比可的松与可的松之比来研究人体来研究人体CYP3活性的节律变化活性的节律变化,发发现代谢物与药物之比现代谢物

15、与药物之比在在24内变异显著内变异显著,平均相差平均相差2.8倍倍,说明说明人体人体CYP3酶活性酶活性存在一定的节律性存在一定的节律性17l 机体节律性机体节律性药物排泄药物排泄u 主要影响因素：主要影响因素：1 1 尿液尿液pHpH：夜间夜间pHpH低、白天低、白天pHpH高高夜间影响酸性药物如阿司匹林等的排泄夜间影响酸性药物如阿司匹林等的排泄2 2 肾清除率肾清除率(Cl)(Cl)：生物活动期快、夜间低：生物活动期快、夜间低庆大霉素，主要以原形庆大霉素，主要以原形(99%)(99%)从肾排除从肾排除,0:000:00给药，给药，ClCl最低、最低、t tmaxmax延长、延长、AUCAU

16、C明显增大明显增大8:008:00和和16:0016:00给药时，各种药动学参数差异不大给药时，各种药动学参数差异不大 临床意义：临床意义：主要经肾脏排泄的药物可夜间给主要经肾脏排泄的药物可夜间给药，以获得较高的血药浓度。药，以获得较高的血药浓度。氨基糖苷类，则应氨基糖苷类，则应减少夜间用量，避免耳肾毒性减少夜间用量，避免耳肾毒性。18p 时间药理学时间药理学时间药动学时间药动学时间药效学时间药效学p 时辰治疗学时辰治疗学l 心血管药物心血管药物l 糖皮质激素糖皮质激素l 胰岛素胰岛素l 抗肿瘤药物抗肿瘤药物l 抗溃疡用药抗溃疡用药l 抗贫血药物抗贫血药物l 抗菌药的给药时间抗菌药的给药时间l

17、 滴眼剂滴眼剂l 利尿剂利尿剂p 祖国医学与时辰治疗学祖国医学与时辰治疗学p 时辰治疗学与口服用药时间时辰治疗学与口服用药时间Outline19 心血管活性药物心血管活性药物（受体阻滞剂、受体阻滞剂、CCBCCB、ACEIACEI、他汀类、他汀类 、利尿剂、硝酸酯类、氯、利尿剂、硝酸酯类、氯化钾、可乐定等）化钾、可乐定等）抗肿瘤药抗肿瘤药平喘药平喘药 精神疾病用药精神疾病用药、H H1 1受体阻断剂受体阻断剂、NSAIDNSAID、麻醉药麻醉药、内分泌内分泌和和胃肠疾病用药胃肠疾病用药。目前研究表明，具有时间药效学规律的药物包括：目前研究表明，具有时间药效学规律的药物包括：20l“他汀类他汀类

18、”降胆固醇药物效应降胆固醇药物效应乙酰乙酰CoACoA近近30步酶促反应步酶促反应HMG-CoA还原酶还原酶胆固醇胆固醇(合成限速酶合成限速酶)“他汀类他汀类”药药物物 肝肝HMG-CoAHMG-CoA还原酶活性昼夜节律还原酶活性昼夜节律：午夜酶活性最高午夜酶活性最高，中午酶活性最低，因此夜间为胆固醇，中午酶活性最低，因此夜间为胆固醇合成高峰合成高峰 临床意义临床意义：应用应用HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑制剂，他汀类药物时应还原酶抑制剂，他汀类药物时应在在晚餐之后、睡觉之前晚餐之后、睡觉之前，提高用药效率，提高用药效率，qnqn21l 茶碱类平喘药茶碱类平喘药哮喘发作时辰：哮喘发作时辰

19、：黎明前黎明前(4(4点左右点左右)：血液：血液肾上腺素、肾上腺素、cAMPcAMP水平处于水平处于生理分泌生理分泌低值低值期，而期，而组胺组胺处于处于高值高值期，呼吸功能下降，期，呼吸功能下降，极易诱发哮喘。极易诱发哮喘。缓、控释制剂：缓、控释制剂：睡前给药睡前给药，可有效防止黎明哮喘发作。传统的短，可有效防止黎明哮喘发作。传统的短效药物，给予效药物，给予 bid or tid bid or tid 方式效果差。方式效果差。临床意义临床意义：2 2受体激动剂、抗胆碱药物、白三烯受体激动剂、抗胆碱药物、白三烯受体拮抗剂受体拮抗剂等口服药物，防止夜间哮喘发作可遵循类等口服药物，防止夜间哮喘发作可

20、遵循类似原则以及似原则以及晨低夜高晨低夜高给药方法给药方法。22时间药效学与时间感受性相关：时间药效学与时间感受性相关：时间感受性时间感受性(chronesthesia)(chronesthesia)：指机体的靶系：指机体的靶系统对药物易感性或敏感性的节律变化，时间感受统对药物易感性或敏感性的节律变化，时间感受性可能与药物性可能与药物-受体反应的节律相关。受体反应的节律相关。已证实：已证实：受体的敏感性受体的敏感性最大结合力最大结合力受体的密度等受体的密度等均呈均呈周期性节律变化周期性节律变化，这可能是某些药物具有，这可能是某些药物具有时间药效学特点的原因。时间药效学特点的原因。23p 时间药

21、理学时间药理学时间药动学时间药动学时间药效学时间药效学p 时辰治疗学时辰治疗学l 心血管药物心血管药物l 糖皮质激素糖皮质激素l 胰岛素胰岛素l 抗肿瘤药物抗肿瘤药物l 抗溃疡用药抗溃疡用药l 抗贫血药物抗贫血药物l 抗菌药的给药时间抗菌药的给药时间l 滴眼剂滴眼剂l 利尿剂利尿剂p 祖国医学与时辰治疗学祖国医学与时辰治疗学p 时辰治疗学与口服用药时间时辰治疗学与口服用药时间Outline24 时辰治疗学时辰治疗学(chronotherapeutics)：将时间药理学方法应用于临床药物治疗，通将时间药理学方法应用于临床药物治疗，通过过选择最佳投药时间选择最佳投药时间（生理性及病理性节律）（生理

22、性及病理性节律），而达到获得而达到获得最佳疗效最佳疗效和和最小不良反应最小不良反应的目的，提的目的，提高临床治疗水平高临床治疗水平挑挑 战战传统药物治疗模式：传统药物治疗模式：全天平均分配药全天平均分配药物剂量、按固定时间物剂量、按固定时间给药给药事半功倍事半功倍25大量临床证据表明：大量临床证据表明：就一个体而言，有些药就一个体而言，有些药物尽管剂量相同，物尽管剂量相同，在不同时在不同时间用药，可以产生差异很大间用药，可以产生差异很大的效应的效应，有时甚至会产生有，有时甚至会产生有害的效应。害的效应。同等重要：同等重要：用药时间的合理安排用药时间的合理安排用药剂量的合理调整用药剂量的合理调整

23、因此，用药的次数绝对不因此，用药的次数绝对不能千篇一律，不同的药物应能千篇一律，不同的药物应该有其各自的最佳的用药时该有其各自的最佳的用药时间。间。机体敏感性机体敏感性强强Low弱弱High26 1 心血管药物心血管药物生理因子的节律性生理因子的节律性：儿茶酚胺释放（觉醒因素）儿茶酚胺释放（觉醒因素）心率心率 血压血压 血小板聚集血小板聚集 活性高峰多出现在早晨和上午活性高峰多出现在早晨和上午临床疾病发作临床疾病发作：冠脉血流量减少冠脉血流量减少 冠脉阻力和前臂血管阻力加大冠脉阻力和前臂血管阻力加大血压升高血压升高 儿茶酚胺释放致血管变应性增强儿茶酚胺释放致血管变应性增强27心肌缺血发作日节律

24、：心肌缺血发作日节律：1 1 晨醒后晨醒后1h1h内发作频率最高，慢性心绞痛和无内发作频率最高，慢性心绞痛和无症状心肌缺血症状心肌缺血 2 6:002 6:0012:0012:00急性心肌梗死发生率最高急性心肌梗死发生率最高药物治疗药物治疗:硝酸甘油硝酸甘油 早晨给药效果下午早晨给药效果下午CCBCCB 60mg/d(60mg/d(控释控释)，取消上午心肌缺血高峰，取消上午心肌缺血高峰,普通片普通片,晨起后立即给予晨起后立即给予20mg 20mg 受体阻断剂受体阻断剂 与与CCBCCB联合预防用药联合预防用药,晨给晨给p 抗心绞痛药物对心肌缺血昼夜节律的影响抗心绞痛药物对心肌缺血昼夜节律的影响

25、28p 阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响清晨觉醒后血液处于高凝低溶状态清晨觉醒后血液处于高凝低溶状态血小板的聚集力也迅速增高血小板的聚集力也迅速增高阿司匹林类早晨服药的生物利用度大阿司匹林类早晨服药的生物利用度大对清晨心血管事件的簇发有重要影响对清晨心血管事件的簇发有重要影响目前临床用法：目前临床用法：75mg75mg100mg100mg普通肠溶片普通肠溶片100mg100mg肠溶片（拜阿司匹林）肠溶片（拜阿司匹林）100mg100mg肠溶微囊（伯基）肠溶微囊（伯基）qnqn，防止栓塞，防止栓塞 睡眠期血流动力学改变睡眠期血流动力学改变29p 抗高血压药物抗高血

26、压药物某一高血压患者的某一高血压患者的24动态血压图谱动态血压图谱302424小时动态血压小时动态血压(ABPM)(ABPM)的特征的特征o 正常人正常人呈现明显昼夜波动呈现明显昼夜波动“长柄杓型血压长柄杓型血压(dipper)”呈现呈现“双峰一谷双峰一谷”：“黎明现象黎明现象”：清晨起床活动后迅速：清晨起床活动后迅速升高升高 9 91111时时am,6 am,6 8 8时时pm(pm(二高峰二高峰)0 0 3 3时时night,night,低谷低谷(夜间谷夜间谷)o 轻、中度高血压轻、中度高血压仍保持正常的昼夜节仍保持正常的昼夜节律，压值加大律，压值加大o 伴明显靶器官损害、严重高血压伴明显

27、靶器官损害、严重高血压昼夜昼夜节律消失节律消失(峰谷落差可达峰谷落差可达40-50mmHg)31动态血压的昼夜变异分类动态血压的昼夜变异分类 深勺型深勺型：夜间血压下降幅度：夜间血压下降幅度白天血压的白天血压的20%勺型勺型：夜间血压下降幅度：夜间血压下降幅度白天血压的白天血压的10%非勺型非勺型：夜间血压下降幅度白天血压的：夜间血压下降幅度白天血压的10%反勺型反勺型：夜间血压无任何下降：夜间血压无任何下降321.预示高血压类型：预示高血压类型：伴自主神经失调伴自主神经失调伴有某些内分泌疾患伴有某些内分泌疾患有些老年人血压有些老年人血压昼夜节律性规律不明显，昼夜节律性规律不明显，夜间的血压谷

28、变浅夜间的血压谷变浅2.靶器官损害程度靶器官损害程度：非勺型或反勺型血压非勺型或反勺型血压 勺型者勺型者心脑肾等靶器官损害程度，预后较差心脑肾等靶器官损害程度，预后较差 病理意义病理意义33合理的血压控制四大目标合理的血压控制四大目标持续有持续有效控制效控制小小时血压时血压降低血降低血压变异压变异阻遏清阻遏清晨血压晨血压急骤上急骤上升升恢复正恢复正常昼夜常昼夜节律节律T/P 50%（24hr）34Early morning blood pressure surge清晨高血压的风险清晨高血压的风险6:000:0012:0018:00Muller et al.N Engl J Med 1985;3

29、13:13151322Marler et al.Stroke 1989;20:473476020406080100120140160180卒中卒中(per 2 h)05101520253035404550心肌梗死心肌梗死 per h)Stroke(n=1,167)Myocardial infarction(n=2,999)Time of day35用药时辰用药时辰 强调强调：第一次用药在早起：第一次用药在早起6:006:00-7:007:00中短效作用药物中短效作用药物，第二次应在下午，第二次应在下午5:005:00-6:006:00服药，这样就能将高峰时的服药，这样就能将高峰时的血压降至正常

30、。血压降至正常。长效降压药物长效降压药物：如果病人：如果病人2424小时血压小时血压均升高，治疗时一定要选用，保证均升高，治疗时一定要选用，保证2424小时有效降压效果。小时有效降压效果。临床意义临床意义：根据血压的近日变化根据血压的近日变化节律，结合降压药物在体内的高峰节律，结合降压药物在体内的高峰时间，进行择时合理用药。时间，进行择时合理用药。36机制联合规则：机制联合规则：A or B+C or DA or B+C or D 联合用药时辰联合用药时辰 20072007年欧洲高血压治疗指南年欧洲高血压治疗指南o 不同时辰机体敏感性不同时辰机体敏感性ACEIACEI-RAS-RAS系统日系统

31、日节律，降低夜间收缩节律，降低夜间收缩压与舒张压较明显压与舒张压较明显CCBCCB-影响昼夜节影响昼夜节 律律,白天用较好白天用较好受体阻断剂受体阻断剂 -交交感神经影响，白天用感神经影响，白天用37降压治疗的益处降压治疗的益处 脑卒中危险脑卒中危险 40%40%冠心病危险冠心病危险 15%15%总血管事件总血管事件 30%30%国际国际3030项项2020万人总万人总结的大型随机对照试验结的大型随机对照试验表明：表明：SBPSBP 10mmHg10mmHg/DBP/DBP 5mmHg 5mmHg 脑卒中脑卒中 36%36%冠心病冠心病 3%3%总血管事件总血管事件 34%34%中国中国4 4

32、项大型随项大型随机对照试验表明：机对照试验表明：SBPSBP 9 mmHg 9 mmHg/DBP/DBP 4 mmHg 4 mmHg 38p 强心苷类药强心苷类药地高辛地高辛西地兰西地兰毒毒K K心力衰竭病人药物敏感性心力衰竭病人药物敏感性:凌晨凌晨4:004:00最高最高,比其它时间给比其它时间给药的疗效约高药的疗效约高1010倍以上倍以上暴风雪和气压低时暴风雪和气压低时,人体对人体对强心苷敏感性显著增强强心苷敏感性显著增强39 2 糖皮质激素糖皮质激素生理性生理性ACTH-ACTH-糖皮质激素分泌日节律糖皮质激素分泌日节律_ ACTH_ 糖皮质激素糖皮质激素40 二点提示二点提示1 1 糖

33、皮质激素日波动节律糖皮质激素日波动节律与与ACTHACTH一致一致2 ACTH2 ACTH的分泌日节律的分泌日节律 清晨觉醒时，清晨觉醒时，ACTHACTH进入分泌高峰进入分泌高峰,白天维白天维持在较低水平、入睡后分泌逐渐减少、午夜至持在较低水平、入睡后分泌逐渐减少、午夜至谷值，随后又逐渐增多。谷值，随后又逐渐增多。ACTHACTH分泌的这种日节律波动，是由下丘脑分泌的这种日节律波动，是由下丘脑CRHCRH脉冲式释放脉冲式释放所决定的。所决定的。(促肾上腺皮质激素释放激素促肾上腺皮质激素释放激素)41CRHACTHCortisolImmune SystemFunction Suppressed

34、LiverGluconeo-genesisMuscleProtein CatabolismAdiposeLipolysisCircadian RhythmStressfeedback（）42临床用药指导意义临床用药指导意义：外源性糖皮质激素外源性糖皮质激素8:00 am内源性内源性cortisolACTH释放释放（）43须长期用药患者：须长期用药患者：1 qd,于早晨生理于早晨生理高峰时给高峰时给予予糖皮质激素，可减轻糖皮质激素，可减轻对对ACTH及及CRH反馈抑制、用药反馈抑制、用药效率最高效率最高。若在远离生理高峰时段用药，若在远离生理高峰时段用药，可造成对可造成对ACTH的抑制，引起的抑

35、制，引起机体肾上腺功能减退甚至皮质机体肾上腺功能减退甚至皮质萎缩萎缩。2 qod疗法适用于长期用药，疗法适用于长期用药，如泼尼松、曲安奈德等如泼尼松、曲安奈德等自身免疫性疾病：自身免疫性疾病：1 1 严重风湿热严重风湿热2 2 风湿性心肌病风湿性心肌病3 3 风湿性及类风湿风湿性及类风湿性关节炎性关节炎4 4 全身性红斑狼疮全身性红斑狼疮5 5 肾病综合征肾病综合征44 3 胰岛素胰岛素型糖尿病患者和正常人小时血糖和血浆胰岛素水平比较型糖尿病患者和正常人小时血糖和血浆胰岛素水平比较正常人正常人2型糖尿病患者型糖尿病患者45糖尿病患者糖尿病患者 1 1 空腹血糖、尿糖的呈现昼夜节律：空腹血糖、尿

36、糖的呈现昼夜节律：上午上午1010：0000为峰值为峰值，正常人无此节律正常人无此节律 2 2 致糖尿病因子在早晨出现峰值致糖尿病因子在早晨出现峰值胰岛素药效日节律胰岛素药效日节律 凌晨凌晨4 4：0000对胰岛素对胰岛素最敏感最敏感1010：00am00am降糖作用降糖作用1010：00pm00pm临床意义临床意义：早晨用量更大，增强降糖效应早晨用量更大，增强降糖效应 血糖浓度血糖浓度是调节胰岛是调节胰岛素分泌的最素分泌的最主要因素主要因素46 胰岛素泵：胰岛素泵：自控给药装置，可按自控给药装置，可按血糖昼夜节律自动调节血糖昼夜节律自动调节胰岛素释放量，维持血胰岛素释放量，维持血糖相对稳定糖

37、相对稳定 理想的胰岛素输注系统应该由理想的胰岛素输注系统应该由血糖感应器、反馈调节系血糖感应器、反馈调节系统、胰岛素输注器统、胰岛素输注器三部分组成，称为闭环系统。感应器感三部分组成，称为闭环系统。感应器感知血糖，胰岛素泵根据血糖来决定胰岛素输注量，由反馈知血糖，胰岛素泵根据血糖来决定胰岛素输注量，由反馈调节系统接受血糖感应器传递的信号，不断调节泵出胰岛调节系统接受血糖感应器传递的信号，不断调节泵出胰岛素的量，从而将血糖控制在一个稳定的范围内。素的量，从而将血糖控制在一个稳定的范围内。47 4 抗肿瘤药物的时辰化疗抗肿瘤药物的时辰化疗理论依据：理论依据：1 1 特定的敏感时间特定的敏感时间:不

38、同类型的肿瘤对化疗药不同类型的肿瘤对化疗药2 2 时间依赖性时间依赖性:人体细胞对药物毒性耐受程度人体细胞对药物毒性耐受程度3 3 药物的抗癌活性药物的抗癌活性 在对细胞产生最小毒性的时间内用药，既在对细胞产生最小毒性的时间内用药，既增加了机体对药物的耐受性，可加大化疗剂量，增加了机体对药物的耐受性，可加大化疗剂量，又最大程度减小药物的毒副作用又最大程度减小药物的毒副作用48阿糖胞苷阿糖胞苷(Ara-C)(Ara-C)治疗白血病治疗白血病:l 癌细胞在上午癌细胞在上午1010时处于繁时处于繁殖期殖期l 而正常细胞则在凌晨而正常细胞则在凌晨4 4时处时处于繁殖期于繁殖期 1 1 上午上午1010

39、时可能是治疗时可能是治疗的黄金时间的黄金时间 上午大剂量上午大剂量,晚间小剂量晚间小剂量2 2 实验实验:午夜给药午夜给药,小鼠小鼠死亡率最高死亡率最高,如图如图临床实例：临床实例：49阿霉素阿霉素：下午：下午8 8时使用，毒性最小，肿瘤抑制率和治愈时使用，毒性最小，肿瘤抑制率和治愈率均比一日内其他时间点给药好；上午率均比一日内其他时间点给药好；上午1010时服用，白时服用，白细胞减少的反应几乎不发生细胞减少的反应几乎不发生 甲氨蝶呤甲氨蝶呤：早：早6 6时服用，毒性最大，时服用，毒性最大，0 0时服用，毒性最小时服用，毒性最小（疗效也最小），提议在（疗效也最小），提议在12-2012-20时

40、之间给药时之间给药 卡铂卡铂：8-148-14时之间给药，安全性高，副作用低，疗效好，时之间给药，安全性高，副作用低，疗效好，睡眠期给药则相反睡眠期给药则相反 柔红霉素柔红霉素：动物实验表明，：动物实验表明，LDLD5050高峰出现在高峰出现在2424时，最低时，最低值在值在8-128-12时时 长春新碱长春新碱：动物实验：早：动物实验：早6 6时给药，半衰期、血药浓度时给药，半衰期、血药浓度大大高于一天中其他时段，大大高于一天中其他时段，2424时则是一天中最低时则是一天中最低几种临床常用化疗药的适宜给药时间点几种临床常用化疗药的适宜给药时间点50 5 抗溃疡用药抗溃疡用药o 近年来近年来,

41、国内外学者多主张采用国内外学者多主张采用全天量睡前全天量睡前顿服顿服的疗法的疗法,因为胃酸的分泌有因为胃酸的分泌有昼少夜多昼少夜多的的规律。规律。o 临床对比治疗显示临床对比治疗显示:本类药物睡前顿服与每日分次服用疗本类药物睡前顿服与每日分次服用疗效相同或优效相同或优,不仅方便病人用药不仅方便病人用药,且还可减少且还可减少不良反应或有可能降低溃疡的复发率。不良反应或有可能降低溃疡的复发率。o H H2 2受体阻滞剂、质子泵抑制剂受体阻滞剂、质子泵抑制剂51 6 抗贫血药物抗贫血药物o 临床：晚临床：晚8：00服用服用o 原理：晚间吸收率早晨，原理：晚间吸收率早晨，1倍以上倍以上可延长疗效可延长

42、疗效3-4倍倍硫酸硫酸 亚亚 铁铁富马酸亚铁富马酸亚铁52 7 抗菌药的给药时间抗菌药的给药时间o庆大霉素和异帕米星庆大霉素和异帕米星：血药浓度白天低夜间高，：血药浓度白天低夜间高，若减少夜间用量、增加白天给药量，则可减弱耳若减少夜间用量、增加白天给药量，则可减弱耳肾毒性。肾毒性。o青霉素皮试每日节律青霉素皮试每日节律：阳性反应率在：阳性反应率在7 7一一1111时最时最低，低，2323时最高，所以，夜间皮试要警惕发生过敏时最高，所以，夜间皮试要警惕发生过敏性休克的可能。性休克的可能。o口服抗菌药口服抗菌药：应在餐前空腹服用，使药物通过胃：应在餐前空腹服用，使药物通过胃时不被过分稀释，达峰时间

43、快，疗效佳。时不被过分稀释，达峰时间快，疗效佳。o抗结核药抗结核药：异烟肼与乙胺丁醇等，早晨：异烟肼与乙胺丁醇等，早晨1 1次顿服次顿服比分次服用疗效更好比分次服用疗效更好53 8 滴眼药的给药时间滴眼药的给药时间临床经过大量实验证实，于临床经过大量实验证实，于1414：0000时滴眼药时滴眼药，眼睛的吸收量大，治疗效果最好，进入血液循环的眼睛的吸收量大，治疗效果最好，进入血液循环的量最小量最小，全身不良反应也相对减小。，全身不良反应也相对减小。美国药学专家在用美国药学专家在用噻马洛尔噻马洛尔治疗青光眼的观察治疗青光眼的观察中，发现在一天中不同时间滴眼，其吸收效果相差中，发现在一天中不同时间滴

44、眼，其吸收效果相差甚大，最多的有甚大，最多的有5%5%被吸收进眼内，其余部分通过被吸收进眼内，其余部分通过鼻和咽喉等部位的小血管进人全身血液循环。鼻和咽喉等部位的小血管进人全身血液循环。在控制眼压稳定时，可采用每日滴眼在控制眼压稳定时，可采用每日滴眼1 1次治疗法次治疗法代替以往每日滴眼代替以往每日滴眼2 2次的治疗方法次的治疗方法。54 9 利尿剂利尿剂o氢氯噻嗪氢氯噻嗪：宜：宜早晨早晨7 7：0000时服用，不良反时服用，不良反应最小。应最小。噻嗪类利尿剂，噻嗪类利尿剂，宜间歇使用宜间歇使用，以减少，以减少胃部不适增加吸收。如连用胃部不适增加吸收。如连用3-53-5日，宜停日，宜停药药3

45、3天，以使体液和电解质在间歇期重新天，以使体液和电解质在间歇期重新平衡。有助于发挥更大的利尿作用，并防平衡。有助于发挥更大的利尿作用，并防止电解质紊乱。止电解质紊乱。o呋噻米呋噻米(速尿速尿)：于：于上午上午1010：0000时服用作用时服用作用最强最强55p 时间药理学时间药理学时间药动学时间药动学时间药效学时间药效学p 时辰治疗学时辰治疗学l 心血管药物心血管药物l 糖皮质激素糖皮质激素l 胰岛素胰岛素l 抗肿瘤药物抗肿瘤药物l 抗溃疡用药抗溃疡用药l 抗贫血药物抗贫血药物l 抗菌药的给药时间抗菌药的给药时间l 滴眼剂滴眼剂l 利尿剂利尿剂p 祖国医学与时辰治疗学祖国医学与时辰治疗学p 时

46、辰治疗学与口服用药时间时辰治疗学与口服用药时间Outline56病在胸膈以上者病在胸膈以上者,先食而后服药先食而后服药;病在心腹以下者病在心腹以下者,先服药而后食先服药而后食;病在四肢血脉者病在四肢血脉者,宜空腹在旦宜空腹在旦;病在骨髓者病在骨髓者,宜饱满在夜。宜饱满在夜。神农本草经神农本草经载载(即治疗上焦疾病即治疗上焦疾病,宜在饭后服药宜在饭后服药;下焦疾病下焦疾病,宜在饭前服药宜在饭前服药;病在四肢血脉者病在四肢血脉者,宜早晨空腹服药宜早晨空腹服药;病在骨髓者病在骨髓者,宜夜间食饱后服药。宜夜间食饱后服药。)57凡是采用扶正祛邪、助阳益气、温中散寒、行气和凡是采用扶正祛邪、助阳益气、温中

47、散寒、行气和血、消肿散结等治法时血、消肿散结等治法时,宜于早晨或上午服用宜于早晨或上午服用,凭天时和人凭天时和人体阳气充盛之时体阳气充盛之时,祛除病邪祛除病邪凡需采用滋阴补血凡需采用滋阴补血,收敛固涩收敛固涩,重镇安神重镇安神,安惊熄风安惊熄风,清热解毒等治法时清热解毒等治法时,宜于傍晚或午后服用宜于傍晚或午后服用“春夏养阳，秋冬养阴春夏养阳，秋冬养阴”“子午流注子午流注”针炙理论：针炙理论：子午言时间，流注喻气血运行。此学说认为人体十二经子午言时间，流注喻气血运行。此学说认为人体十二经脉气血的盛衰变化是根据昼夜阴阳二气的消长而变化的。脉气血的盛衰变化是根据昼夜阴阳二气的消长而变化的。58饭前

48、饭前acac饭后饭后pcpc早饭前早饭前ajaj睡前睡前qnqn必要时必要时prnprn立即立即st.or stat.st.or stat.临床用药时辰标记临床用药时辰标记59p 时间药理学时间药理学时间药动学时间药动学时间药效学时间药效学p 时辰治疗学时辰治疗学l 心血管药物心血管药物l 糖皮质激素糖皮质激素l 胰岛素胰岛素l 抗肿瘤药物抗肿瘤药物l 抗溃疡用药抗溃疡用药l 抗贫血药物抗贫血药物l 抗菌药的给药时间抗菌药的给药时间l 滴眼剂滴眼剂l 利尿剂利尿剂p 祖国医学与时辰治疗学祖国医学与时辰治疗学p 时辰治疗学与口服用药时间时辰治疗学与口服用药时间Outline60o 口服降血糖药的

49、服药时间口服降血糖药的服药时间o 消化系统药物的服药时间消化系统药物的服药时间o 需空腹需空腹(晨、睡前晨、睡前)服用的药物服用的药物o 餐前服用的药物餐前服用的药物o 餐中、餐后服用的药物餐中、餐后服用的药物o 需半空腹需半空腹(餐间餐间)服用的药物服用的药物o 需睡前服用的药物需睡前服用的药物o 需必要时需必要时(即刻即刻stat)服用的药物服用的药物o 特殊用药要求特殊用药要求611.1.餐前餐前3030分钟服用：分钟服用：磺脲类磺脲类 格列本脲格列本脲(强效强效/长效长效)、格列吡嗪普通片、格列吡嗪普通片(短短效效-老人老人)、格列齐特、格列齐特“列奈类列奈类”瑞格列奈、那格列奈，瑞格

50、列奈、那格列奈，(速效速效/短效短效)2.2.餐后服用的药物：餐后服用的药物：双胍类双胍类 二甲双胍普通片二甲双胍普通片(胃肠道刺激胃肠道刺激)3.3.餐中服餐中服(餐前序贯餐前序贯)：-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 阿卡波糖、伏格列波糖等阿卡波糖、伏格列波糖等磺脲类磺脲类 格列美脲、格列吡嗪控释片格列美脲、格列吡嗪控释片 qdqd胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 罗格列酮罗格列酮 吡格列酮吡格列酮 qdqd双胍类双胍类 二甲双胍肠溶片二甲双胍肠溶片一口服降血糖药的服药时间一口服降血糖药的服药时间62二消化系统药物的服药时间二消化系统药物的服药时间1.1.清晨顿服：清晨顿服：质子泵抑制剂：奥美拉唑、兰索拉