最新活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用专家共识课件.ppt

1、PTHCaPVD3 VDR钙调定点钙调定点钙敏感钙敏感R RPTHR骨骨PTH抵抗抵抗骨重塑异常骨重塑异常纤维组织增生纤维组织增生骨吸收增加骨吸收增加新骨形成增加新骨形成增加纤维性纤维性骨炎骨炎继发性甲旁亢的主要生化异常继发性甲旁亢的主要生化异常*高磷血症高磷血症*低钙血症低钙血症*血清血清iPTHiPTH增高增高*血清血清AKPAKP增高增高PTHPTH升高是升高是SHPT(SHPT(secondary hyperparathyroidism)的决定因素，其升高程的决定因素，其升高程度与骨病严重程度相一致度与骨病严重程度相一致 高运转性骨病高运转性骨病PTHPTH增高更显著增高更显著 低运转

2、性骨病低运转性骨病PTHPTH增高不明显或偏低增高不明显或偏低 但极少数高运转性骨病，但极少数高运转性骨病，iPTHiPTH不升高或升高不明显不升高或升高不明显 也有低运转性骨病时血也有低运转性骨病时血iPTHiPTH升高升高iPTH vs.PTH*对于对于CKD3CKD3、4 4、5 5期患者，当期患者，当GFR60ml/minGFR800 pg/ml)，并且有顽固的高钙血症和(或)高磷血症，对治疗抵抗者，以及经同位素或超声检查证实存在甲状旁腺腺瘤或结节者，建议实施甲状旁腺次全切除术或甲状旁腺全切加自体移植术。HOHOCH2CH3CH3HCH3CH3OH251 （一）罗盖全（一）罗盖全的化学

3、结构的化学结构化学成分：化学成分：1,25(OH)2D3通用名：通用名：骨化三醇骨化三醇分子式：分子式：C27H44O3分子量：分子量：416,65（二）活性维生素（二）活性维生素D D的来源的来源罗盖全罗盖全 化学结构带来的优势化学结构带来的优势罗盖全罗盖全 无须肝肾羟化激活，是活性最高的维生素无须肝肾羟化激活，是活性最高的维生素D D1,25(OH)2D31,25(OH)2D3（罗盖全）罗盖全）1,25(OH)2D31,25(OH)2D325羟化酶羟化酶1羟化酶羟化酶1,(OH)D3普通普通VitDVitD3 325-(OH)D3 吸收吸收（三）罗盖全（三）罗盖全 药代动力学特性药代动力学

4、特性口服后很快被吸收口服后很快被吸收,26小时达血药小时达血药浓度峰值浓度峰值,7小时后尿钙水平增高小时后尿钙水平增高36小时小时24,25(OH)2D3 等等经肝肾双线排泄经肝肾双线排泄80%从肝、胆汁及肠道中排出从肝、胆汁及肠道中排出20%从肾脏排出从肾脏排出 清除半衰期清除半衰期 代谢产物代谢产物 排泄排泄罗盖全罗盖全药代动力学特性药代动力学特性6 6例健康人先后口服相同剂量罗盖全与例健康人先后口服相同剂量罗盖全与1-(OH)D3后药代动力学比较后药代动力学比较 罗盖全罗盖全 4.0ug,po 1-(OH)D3 4.0ug,po罗盖全用药罗盖全用药2 2小时即迅速达到血药浓度峰值，起效迅

5、速，快速达到最低有效浓度小时即迅速达到血药浓度峰值，起效迅速，快速达到最低有效浓度清除半衰期短，若出现高钙情况，停药后很快缓解，安全可靠清除半衰期短，若出现高钙情况，停药后很快缓解，安全可靠1,25-(OH)2D3的生物利用度为的生物利用度为72.2%,1-(OH)D3为为29.9%1-(OH)D3转化成转化成1,25(OH)2D3的生物转化率仅为的生物转化率仅为40%h*直接作用直接作用-直接作用于甲状旁腺直接作用于甲状旁腺,减少甲状旁腺细胞的增殖减少甲状旁腺细胞的增殖-降低降低PTH基因的转录，抑制基因的转录，抑制PTH的合成与分泌；的合成与分泌；-增加甲状旁腺增加甲状旁腺VDR数目，增加

6、甲状旁腺对钙的敏感性，恢复钙调定数目，增加甲状旁腺对钙的敏感性，恢复钙调定点正常点正常*间接作用间接作用 促进小肠对钙的吸收，提高血钙水平，反馈抑制促进小肠对钙的吸收，提高血钙水平，反馈抑制PTH分泌分泌*骨骼作用骨骼作用 作用于骨骼的作用于骨骼的VDR，增加其数目与敏感性，改善骨骼对增加其数目与敏感性，改善骨骼对PTH的抵抗，的抵抗，调节骨代谢，促进骨的形成，有效缓解骨痛调节骨代谢，促进骨的形成，有效缓解骨痛目标范围目标范围分期分期 PTH目标范围目标范围钙、磷维持水平钙、磷维持水平Ca*P3期期35-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-9.6mg/dl(2.10-2.37

7、mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期期70-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同同 上上5期期150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-10.2mg/dl*(2.10-2.54mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)根据根据CKDCKD的不同分期，要求的不同分期，要求PTHPTH维持相应目标范围，同时血维持相应目标范围，同时血CaCa、P P维持相维持相应的正常水平应的正常水平*血钙应以矫正钙浓度为标准血钙应以矫正钙浓度为标准,矫正钙血清总矫正钙血清总Ca 0.8(4-白蛋白浓度白蛋白浓度

8、g/dl)*CKD5期患者期患者 血血Ca.P.浓度应尽量接近目标值的低限为佳。浓度应尽量接近目标值的低限为佳。钙磷乘积：钙磷乘积：Ca P70pg/ml,4期期110pg/ml，5期期300pg/ml)*治疗前纠正钙、磷水平异常，使治疗前纠正钙、磷水平异常，使Ca P1000pg/ml,每次每次46ug，每周，每周2次（次（812ug/w）剂量调整剂量调整 如果经治疗4-8周后，iPTH水平没有明显下降，则每周1,25(0H)2D3的剂量增加25%-50%.一旦iPTH降到目标范围，1,25(OH)2D3剂量减少25%-50%，并根据ipTH水平，不断调整1,25(OH)2D3，剂量。最终选

9、择最小的1,25(OH)2D3，剂量间断或持续给药，维持iPTH在目标范围。V V、监测、监测CKD分期分期监测频率监测频率PTHCaP3、4期期6月内月内 至少至少1次次/3月月6月后月后 1次次/3月月3月内月内 1次次/月月3月后月后 1次次/3月月5期期3月内月内 至少至少1次次/月月3月后月后 1次次/3月月1-3月内月内 1次次/2周周1-3月后月后 1次次/月月 治疗的初期，治疗的初期，PTH尚未达到目标范围、活性维生素尚未达到目标范围、活性维生素D剂量尚剂量尚未稳定及目标值变化大时，监测频率需增加；未稳定及目标值变化大时，监测频率需增加；反之可适当延长监测间隔时间。平均约反之可

10、适当延长监测间隔时间。平均约1-3月检测月检测1次。次。常见副作用与对策常见副作用与对策副作用副作用 高钙血症及转移性钙化高钙血症及转移性钙化iPTH过度抑制，可能导致无动力性骨病发生增多过度抑制，可能导致无动力性骨病发生增多对策对策 严密监测血严密监测血Ca、P、iPTH（1）若有血磷升高，首先积极降磷）若有血磷升高，首先积极降磷（2）如血钙）如血钙10.2mg/ml，应减少或停用含钙的磷结合剂应减少或停用含钙的磷结合剂 严重高血钙时应减量或停用严重高血钙时应减量或停用1,25(OH)2 D3 透析患者，可使用低钙透析液（透析患者，可使用低钙透析液（1.25mmol/L）（3）严密监测）严密

11、监测iPTH水平，各期水平，各期CKD患者均应维持患者均应维持iPTH在目标范围内在目标范围内（4）活性维生素）活性维生素D生物作用强，既要从小剂量开始，也应以最小与合生物作用强，既要从小剂量开始，也应以最小与合 理的剂量维持（以晚间理的剂量维持（以晚间810PM服用为好）服用为好）,建议建议1,25(OH)2 D3 于夜间睡眠前于夜间睡眠前 肠道钙负荷最低时给药肠道钙负荷最低时给药I I、罗盖全在、罗盖全在CKDCKD早期应用的疗效早期应用的疗效低剂量罗盖全与安慰剂对透析前低剂量罗盖全与安慰剂对透析前CRF的早期治疗对比的早期治疗对比 对对30位未进入透析的位未进入透析的CRF患者进行随机双

12、盲对照研究患者进行随机双盲对照研究患者患者Scr180umol/L PTH：平均为平均为1.33ug/L-0.94ug/L(133-94pg/ml)患者被随机分配接受罗盖全或安慰剂患者被随机分配接受罗盖全或安慰剂 罗盖全：罗盖全：0.25ug-0.5ug/天天 观察个月观察个月 定期检测：定期检测：Ca，P，AKP，PTH，骨组织学指标及肾功能等骨组织学指标及肾功能等Nordal KP,Dahl E.J Clin Endocrinol Metab 1988;67(5):929-936血清血清CaCa，PTHPTH，AKPAKP和和P P浓度变化浓度变化罗盖全组罗盖全组安慰剂组安慰剂组参考范围参

13、考范围起始起始结束结束起始起始结束结束Ca(mmol/l)2.2-2.62.30(2.20-2.40)2.50(2.40-2.63)2.40(2.30-2.40)2.30(2.51-2.33)a,bPTH(ug/L)0.601.33(0.54-2.39)0.98(0.43-1.97)a0.94(0.63-1.58)1.37(1.06-2.61)aAKP(U/L)60-180201(151-297)155(140-200)c209(142-351)200(127-291)dP(mmol/L)0.8-1.61.60(1.38-1.73)1.60(1.38-1.90)1.40(1.25-1.73)1

14、.40(1.20-1.70)结结 果果 a,c:p0.01,每组起始与结束值比较；每组起始与结束值比较；b,c:p0.01,比较罗盖全组结束时相应值比较罗盖全组结束时相应值Nordal KP,Dahl E.J Clin Endocrinol Metab 1988;67(5):929-936Olafur S.et al.Kidney International 2000,57:282-29231名中度继发性甲旁亢患者随机分为两组，罗盖全组（名中度继发性甲旁亢患者随机分为两组，罗盖全组（0.25-0.5ug/d）20人，对人，对照组（碳酸钙组照组（碳酸钙组5.8-18g/d）11人，人，10月后比

15、较两组的血清月后比较两组的血清PTH及血钙水平及血钙水平 罗盖全小剂量持续治疗罗盖全小剂量持续治疗3月后，血月后，血iPTH水平显著下降，接近正常范围，而且维水平显著下降，接近正常范围，而且维持疗效至持疗效至10月后，同时，罗盖全组的血清钙变化水平与碳酸钙组无显著差异月后，同时，罗盖全组的血清钙变化水平与碳酸钙组无显著差异罗盖全临床疗效小剂量持续疗法罗盖全临床疗效小剂量持续疗法(1)(1)结果：常规剂量罗盖全结果：常规剂量罗盖全 可可显著降低肾性骨病的特异性骨组显著降低肾性骨病的特异性骨组织学表现织学表现 交织骨（纤维化骨）形成交织骨（纤维化骨）形成Laurence RI.et al.Kidn

16、ey Int 1989;35:661-669 目的：评价罗盖全对肾性骨病患者的骨组织学影响目的：评价罗盖全对肾性骨病患者的骨组织学影响方法：方法：16名肾性骨病患者（名肾性骨病患者（Ccr20-60ml/min）随机分为罗盖全组（随机分为罗盖全组（0.25-0.5ug/日）和安慰剂组。一年后比较两组患者的骨组织学指标。日）和安慰剂组。一年后比较两组患者的骨组织学指标。罗盖全临床疗效小剂量持续疗法罗盖全临床疗效小剂量持续疗法(2)(2)罗盖全临床疗效大剂量间歇疗法罗盖全临床疗效大剂量间歇疗法(1)(1)间断口服骨化三醇间断口服骨化三醇（n=9n=9）静脉冲击给予骨化三醇静脉冲击给予骨化三醇（n=

17、8n=8）0 0月月34034095953103101471471 1月月272272130130159159129129a a2 2月月168168108108b b1511518484c c3 3月月1511518484919140404 4月月1361368888d d80805858e ea:p=0.047;b:p=0.005;c:p=0.002;d:p=0.001;d:p=0.0001a:p=0.047;b:p=0.005;c:p=0.002;d:p=0.001;d:p=0.0001与与0 0月比较月比较 不论静脉还是口服给药，罗盖全间歇治疗均能有效控制中度不论静脉还是口服给药，罗盖

18、全间歇治疗均能有效控制中度甲旁亢患者的甲旁亢患者的PTHPTH水平水平 -Bacchini G,et al.Nephrol 1997;77:267-72-Bacchini G,et al.Nephrol 1997;77:267-72罗盖全临床疗效大剂量间歇疗法罗盖全临床疗效大剂量间歇疗法(2)(2)0 010010020020030030040040050050060060070070080080090090010001000G-2/WG-2/WG-3/WG-3/W治疗前治疗前治疗3月后治疗3月后血清iPTH水平（pg/ml）57.4%61.2%骨化三醇骨化三醇 26ug每周每周2次或每周次或

19、每周3次间歇给药均能能显著降低次间歇给药均能能显著降低中中/重度继发性甲旁亢重度继发性甲旁亢PTH水平水平-Gallieni M,et al.Clin-Nephrol.2000 Mar;53(3):188-93罗盖全罗盖全 冲击疗法使增生的甲状旁腺明显缩小冲击疗法使增生的甲状旁腺明显缩小Fukagawa et al.Nephron 1994;Vol 68:221-228罗盖全临床疗效大剂量间歇疗法罗盖全临床疗效大剂量间歇疗法(3)(3)为何甲状旁腺明显缩小？为何甲状旁腺明显缩小？罗盖全大剂量间歇疗法的安全性（罗盖全大剂量间歇疗法的安全性（1 1）冲击治疗组冲击治疗组常规治疗组常规治疗组Lind

20、 L et al nephron 1998;48:29Sharon MM.et al.Nephrol Dial Transplant 1998;13:1234-1241 结论：大剂量冲击疗法并不明显引起高钙血症的发生率增加，其结论：大剂量冲击疗法并不明显引起高钙血症的发生率增加，其原因与罗盖全的半衰期短，无充足时间使肠道钙吸收增加有关原因与罗盖全的半衰期短，无充足时间使肠道钙吸收增加有关目的：比较罗盖全大剂量冲击疗法与常规疗法的高钙血症发生率目的：比较罗盖全大剂量冲击疗法与常规疗法的高钙血症发生率方法：随机抽取方法：随机抽取18名有继发性甲旁亢的透析病人，分为两组名有继发性甲旁亢的透析病人，分

21、为两组结果：冲击治疗组（结果：冲击治疗组（3.0ug,Biw,n=10),常规治疗组（常规治疗组（0.250.5ug,qd,n=8)罗盖全大剂量间歇疗法的安全性（罗盖全大剂量间歇疗法的安全性（2 2）Panichi V.et al.Clinical Nephrology 1998;49(4):245-250 目的：比较罗盖全大剂量冲击疗法对血磷及肾功能的影响目的：比较罗盖全大剂量冲击疗法对血磷及肾功能的影响方法：方法：30名肾衰患者随机分为两组，常规治疗组（罗盖全名肾衰患者随机分为两组，常规治疗组（罗盖全0.5ug,qd,n=15），冲击治疗组（罗盖全冲击治疗组（罗盖全2.0ug,Biw,n=

22、15），），比较两组治疗前后的血清磷酸盐比较两组治疗前后的血清磷酸盐及肌酐清除率水平及肌酐清除率水平冲击治疗组冲击治疗组常规治疗组常规治疗组结论：罗盖全冲击治疗对血磷和肾功能无显著影响结论：罗盖全冲击治疗对血磷和肾功能无显著影响罗盖全冲击疗法罗盖全冲击疗法结论：结论：*生物利用度更高生物利用度更高*显著抑制甲旁亢显著抑制甲旁亢*无明显高钙、高磷血症无明显高钙、高磷血症*对肾功能无影响对肾功能无影响 一、治疗的是肾性骨病，调节的是一、治疗的是肾性骨病，调节的是CaCa、P P、PTHPTH，影响的是，影响的是 全身脏器全身脏器二、活性维生素二、活性维生素D D的应用：注意早、小、达到目标值的应用：注意早、小、达到目标值 早：早：早期。早期。RODROD的监测要早，治疗要早。的监测要早，治疗要早。小：小：适当。活性维生素适当。活性维生素D D剂量要从小（剂量）开始，剂量要从小（剂量）开始，并以相对小剂量维持在治疗目标。并以相对小剂量维持在治疗目标。目标：治疗前，治疗中，都不要忘记目标范围。目标：治疗前，治疗中，都不要忘记目标范围。PTHPTH不要抑制过度，不要抑制过度，CaCa、P P值不要维持过高值不要维持过高三、三、RODROD的治疗尚是一门的治疗尚是一门“艺术艺术”，有待我们共同关注，不，有待我们共同关注，不 断完善，不断提高断完善，不断提高 谢谢！41 结束语结束语