遣传性线粒体脑肌病黄元铸课件.pptx

1、持续性心动过速，进行性运动耐力下降持续性心动过速，进行性运动耐力下降病病 例例 1case 1-(1)Persistent Tachycardia and Progressive Decreasing Tolerance in Exercise in a 19 year-old-girlHistoryPalpitation and lack of energy during physical activities for 17 yeaes.Because She can only walk about 10 meters,So She has to be carried on by her m

2、other when going out.Besides,during the period of 2005-2009,She suffered generalized convulsions and loss of consciousness occuring 6 times at night.Because all tests including repeat EKG、UCG were negative except Sinus Tachycardia and ST-T changes,Hence she has long being diagnosed as Neurosis、myoca

3、rditis or myalgic Asthenia?case 1-(2)Physical examination、pulse rate 113beats/min、BP 100/60mmHg、Height 172cm、Weight 62kgWell-developed,well-nourished young girl who appears the stated age.She is alert and cooperative.intelligence test is good,Muscles Force 5.Lab.testingRoutine Biochemistray profile

4、CPK(Creatine Phosphokinase)3226.6 u/LTroponin I&T()LDH、ALT、AST()case 1-(3)case 1-(4)Left deltoid muscle biopsy:Gomori Stain reveals Ragged-red fibers(+)COX/SDH Stain shows Blue fibers,COX Stain indicates decreased enzyme activity.R Coenzyme Q10 20mg tid ATP 20mg tid21daysCPK 3226.6u/L 449.5u/LThe pa

5、tient can now walk 100 meters unaided without interruption.F/U is in underway Diagnosis:Mitochondrial Encepholomyopathy 现病史：女，19岁，体力活动时心悸乏力17年，患者自2岁起行走约十几米即感心慌乏力，外出时需由家长背驮外出时需由家长背驮，有时伴肌肉酸痛，休息可略缓解。12年前曾行心脏超声等全面无创性检查均无异常，仅发现窦性心率持续性增快（110次/分，QT间期正常）曾长期拟诊心肌炎和早期心肌病。五年前无明显诱因出现夜间抽搐伴意识丧失，大小便失禁，迄今有类似发作6次。病例摘

6、要既往史：无手术或外伤史。个人史：足月顺产，月经史13 2008年 12 月31日。近几年学习成绩欠佳，中专毕业。家庭史：家族中无类似病患者。祖母近年查有 糖尿病，姨妈有左手肌萎缩史。接触史：否认毒物药物和血吸虫疫水接触史。28-30 3-5体 检 体温36.5，脉率113次/分，血压100/60mmHg。发育正常，体型匀称，无畸形，身高172cm，体重62kg，皮肤黏膜无异常。律齐，心率113次/分，未闻及杂音，两肺呼吸音清晰，肝脾未触及，休息15分钟后复测心率仍为115次/分。神经系统：神清、语顺、对答切题、智能粗测正常、右利手。视力右1.2、左0.8，视野正常，眼底：视乳头边界清晰，动脉

7、：静脉=23，未见视网膜色素变性，颅神经检查无异常。四肢肌力5级，肌容积正常，腱反射正常引出，巴氏征（一），共济正常，连续行走50米即感疲劳而被迫停止。辅助检查和诊断 心肌损伤标志物水平：肌酸激酶同工酶88.4U/L，心肌肌钙蛋白正常，肌酸激酶肌酸激酶3226.6 U/L,羟丁酸脱氢酶574 U/L，谷草转氨酶134.8 U/L。其他生化指标：血尿常规、甲状腺功能、胰岛素、C肽释放实验、血铜蓝蛋白等均正常。Because all tests including repeat EKG、UCG were negative except Sinus Tachycardia and ST-T chan

8、ges,Hence she has long being diagnosed as Neurosis、myocarditis or myalgic Asthenia?Diagnosis:Mitochondrial Encepholomyopathy发育正常，体型匀称，无畸形，身高172cm，体重62kg，皮肤黏膜无异常。LDH、ALT、AST()线粒体病是一种遗传相关的变性性疾病，疾病的异质性，故部分病人对CoQ10无反应。、pulse rate 113beats/min、BP 100/60mmHg、Height 172cm、Weight 62kgAnti HF treatmentThe pa

9、tient can now walk 100 meters unaided without interruption.原因不明特发性心肌病，均需深入检查排除本病的可能性。Left deltoid muscle biopsy:Gomori Stain reveals Ragged-red fibers(+)COX/SDH Stain shows Blue fibers,COX Stain indicates decreased enzyme activity.两个月后Echo示心脏缩小，EF升高。(国际循环2009第4期P.五年前无明显诱因出现夜间抽搐伴意识丧失，大小便失禁，迄今有类似发作6次。

10、住院前一天患感冒，继之出现心、肝、肾功能衰竭ICU。5，脉率113次/分，血压100/60mmHg。Lactic Acidosis,Stroke-like episodes停用CoQ10治疗后，3个月心功能再次恶化（换用ACEI等治疗）。目前正在进一步随访中。24-year-old woman线粒体脑肌病的几种常见综合征，如进行性眼外肌麻痹（KSS），肌阵挛瘫痫伴有RRF（MERRF）、线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作（MELAS）等。24小时动态心电图：窦性心律，平均心率90次/分，24小时总心率127 599次，晚间心率仍快，但无异位心律，间歇性T波低平。心电图：窦性心动过速（心率135

11、次/分）。核素心肌显像（静态+动态）：未见异常。肌电图：肌源性损害。头颅MR：未见异常，功能显像（MRS）未见乳酸峰。左三角肌活检：改良Gomori染色可见多个破碎红纤维（RRF）（图1），COX/SDH染色见蓝纤维，COX染色示病变肌纤维酶活性下降。根据临床表现，体征和辅助检查，诊断为线粒体脑肌病。该患者经辅酶Q1020mg tid，ATP片 20mg tid等，口服治疗10余天后，复查心肌酶谱：谷草转氨酶38.2U/L，乳酸脱氢酶384U/L，肌酸激酶降至449.5U/L，肌酸激酶同工酶28.7 U/L，羟丁酸脱氢酶252 U/L。心电图提示：窦性心率下降至102次/分，持续行走距离延长至

12、100米。目前正在进一步随访中。讨 论 1.线粒体脑肌病是由mtDNA突变后造成的线粒体功能缺陷，导致ATP产生不足，从而产生的一系列临床表现。它是一种影响多系统的疾病，主要累及脑、骨骼肌和心脏、并出现相应的临床表现或综合征，本例患者上述三系统均有受累的表现，如：运动耐力下降和肌酶升高提示骨骼肌受累；心悸、心动过速、提示心脏受累；癫痫发作提示大脑神经元受累。但是由于患者发生抽搐时并未行心电图检查，所以也不能排除抽搐是由严重心律失常所致。本患者10余年来曾频繁在各医院就诊。均未获得明确诊断，原因有以下几点（1）患者均以心脏主诉在心内科就诊，多次被拟诊为心肌炎或早期心肌病，但除心率快之外，始终未发

13、现器质性心脏病的直接证据，因此未获得针对性治疗；（2）幼年起病的遗传代谢病通常都出现身材矮小、智力发育迟滞等，但患者身高、体重、智力和第二性征发育均正常；（3）患者无视网膜色素变性，脑影像学亦无异常、癫痫以强直阵挛发作的形式出现，发作的频率不高，所以临床表现暂不能归为典型的 线粒体脑肌病的几种常见综合征，如进行性眼外肌麻痹（KSS），肌阵挛瘫痫伴有RRF（MERRF）、线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作（MELAS）等。该患者在我院就诊后，经多科专家会诊认为应首先考虑遗传代谢性肌病，且以线粒体肌病可能性较大，最后经病理检查得以确诊。(国际循环2009第4期P.17)线粒体肌病的辅助检查方法 （

14、1）心肌酶谱，部分患者伴有肌酶升高，本例患者明显升高；（2）血清乳酸约80%以上患者异常，血乳酸/丙酮最小运动量试验；（3）肌肉病理，改良Gomori发现破碎红纤维，NADH或SDH染色可见氧化酶阳性颗粒增多，COX染色显示病变肌纤维酶活性下降。电镜可见大量异常线粒体。线粒体内出现嗜锇小体和类结晶样包涵体；（4）从新鲜肌肉中分离线粒体测定呼吸链酶复合体活性；（5）mtDNA基因检测。治疗主要包括改善能量代谢和基因治疗 后者尚在试验阶段。改善能量代谢的具体措施包括高蛋白、高碳水化合物低脂肪饮食；补充ATP、辅酶A或辅酶Q10。维生素C及大量B族维生素等。Case 2(MIDD)24-year-o

15、ld womanIn 1988,2 admitted with diabetic Ketoacidosis(糖尿病酮中毒糖尿病酮中毒)RimprovedOn insulinWPW RFCABased on findings of hearing impairment(听力障碍听力障碍)and Short Stature(矮小矮小)Dx：MIDD(3243A G transition)(Maternally-Inherited Diabetes and Deafness)In 2002,4 Heart Failure(EF39%)Anti HF treatment EF41%CoQ10150mg

16、/dEF 64%On-off EF27%5，脉率113次/分，血压100/60mmHg。四肢肌力5级，肌容积正常，腱反射正常引出，巴氏征（一），共济正常，连续行走50米即感疲劳而被迫停止。电镜显示线粒体肥大与结晶性包含体形成线粒体脑肌病的几种常见综合征，如进行性眼外肌麻痹（KSS），肌阵挛瘫痫伴有RRF（MERRF）、线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作（MELAS）等。CoQ10150mg/dDiagnosis:Mitochondrial Encepholomyopathy（1）心肌酶谱，部分患者伴有肌酶升高，本例患者明显升高；Dx：MIDD(3243A G transition)Beside

17、s,during the period of 2005-2009,She suffered generalized convulsions and loss of consciousness occuring 6 times at night.Diagnosis:Mitochondrial EncepholomyopathyThe patient can now walk 100 meters unaided without interruption.case 1-(3)EF27%case 1-(2)电镜可见大量异常线粒体。(国际循环2009第4期P.Persistent Tachycardi

18、a and Progressive Decreasing Tolerance in Exercise in a 19 year-old-girl线粒体病是一种遗传相关的变性性疾病，疾病的异质性，故部分病人对CoQ10无反应。心脏 肥厚或充血性心肌病，传导系统病变等肌肉 肌无力病例之二线粒体性糖尿病伴心衰（Diabetes Research 722006100-103）24岁女性。因糖尿病伴酮症酸中毒住院。患者有听力障碍与身材矮小。因WPW综合征而行RFCA治疗，4年后因呼吸困难，末梢浮肿再次住院，两肺湿性啰音，EF 39%，给予ACEI、利尿剂、-blocker等治疗，心衰缓解后出院。8个月后

19、心脏进一步扩大，心肌活动明显减弱，乃给予CoQ10 150mg/d 治疗。两个月后Echo示心脏缩小，EF升高。停用传统抗心衰治疗后，心功仍维持较好。停用CoQ10治疗后，3个月心功能再次恶化（换用ACEI等治疗）。CoQ10在线粒体呼吸链活动中起关键性作用！病例之三 49岁女性，“原发性充血性心肌病”病史4年，4个月前因完全性房室阻滞接受起搏器治疗。住院前一天患感冒，继之出现心、肝、肾功能衰竭ICU。体检：身材矮小（145cm），听力减退（母亲有同样病史）BP 80/50mmHg，HR 100次/分，端坐呼吸，S3心尖部级SM，EF20%,下肢轻度肌萎缩，高乳酸血症，血酮体增高。治疗：升压、

20、透析加辅酶辅酶Q10 210mg/d等治疗。基因分析：白细胞与胸锁乳突肌线粒体 tRNA 3243A-G突变！未见破碎红纤维（一）转归：患者生命器官功能改善，心脏缩小。EF升至40%。诊断：Mitochondrial Myopathy,Encephalopathy Lactic Acidosis,Stroke-like episodes （MELAS）（Int J Cardiology）128（2008）e43-e45.病 例 之 四 68岁，女性，因劳力性呼吸困难入院。糖尿病史10年，UCG示室间隔肥厚，EF48%，冠照（一），心内膜活检标本电镜检查示线粒体肥大。白细胞内显示线粒体DNA基因

21、3243AG突变。给予CoQ10、ACEI等治疗，15个月后症状加重。MRI示LVEF降至35%，伴下侧壁运动障碍。gadolinium造影示室间隔与侧壁充盈缺损，增强剂后示心肌内疤痕形成（图1、2、3）。电镜显示线粒体肥大与结晶性包含体形成电镜显示线粒体肥大与结晶性包含体形成线粒体病是一种遗传相关的变性性疾病，疾病的异质性，故部分病人对CoQ10无反应。Mitochondrial Cardiomyopathies临床表现 线粒体疾病呈异质性，可侵犯多系统（脑，心脏与骨骼肌，感觉器官与肾脏）核基因或线粒体编码基因突变均可致心肌病，故遗传型复杂（母体，常染色体显性遗传）线粒体病诊断线索心脏心脏

22、肥厚或充血性心肌病，传导系统病变等肥厚或充血性心肌病，传导系统病变等肾脏肾脏 蛋白尿、肾功衰竭蛋白尿、肾功衰竭神经神经 脑病、听力障碍等脑病、听力障碍等肌肉肌肉 肌无力肌无力内分泌内分泌 糖尿病糖尿病体型体型 矮小矮小家族史家族史 （+）*3 3个或个或3 3个以上器官同时受累时应想到本病。个以上器官同时受累时应想到本病。R CoQCoQ1010在线粒体呼吸链活动中发挥重要作用，它是线粒体电在线粒体呼吸链活动中发挥重要作用，它是线粒体电子转运链产生子转运链产生ATPATP过程中的重要成分，兼具抗氧化与膜稳定作用。过程中的重要成分，兼具抗氧化与膜稳定作用。小 结1.线粒体病是一种多系统，多形性遣

23、传性疾病，任何年龄均可发病。2.原因不明特发性心肌病，均需深入检查排除本病的可能性。因部分线粒体病病人对CoQ10，ATP治疗有良好反应。3.对原因不明心脏疾病患者，尤其是年轻患者，开展有创性检查与基因检测的必要性。我们介绍线粒体病临床病例，目的是抛砖引玉，为临床医生对疑难病的鉴别诊断提供一个线索！谢谢！谢谢！Palpitation and lack of energy during physical activities for 17 yeaes.线粒体脑肌病的几种常见综合征，如进行性眼外肌麻痹（KSS），肌阵挛瘫痫伴有RRF（MERRF）、线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作（MELAS）等

24、。CoQ10150mg/dtRNA 3243A-G突变！4U/L，心肌肌钙蛋白正常，肌酸激酶3226.停用CoQ10治疗后，3个月心功能再次恶化（换用ACEI等治疗）。Troponin I&T()The patient can now walk 100 meters unaided without interruption.CoQ10在线粒体呼吸链活动中起关键性作用！Dx：MIDD(3243A G transition)24小时动态心电图：窦性心律，平均心率90次/分，24小时总心率127 599次，晚间心率仍快，但无异位心律，间歇性T波低平。Because She can only walk

25、 about 10 meters,So She has to be carried on by her mother when going out.LDH、ALT、AST()LDH、ALT、AST()电镜显示线粒体肥大与结晶性包含体形成住院前一天患感冒，继之出现心、肝、肾功能衰竭ICU。Diagnosis:Mitochondrial Encepholomyopathy心脏 肥厚或充血性心肌病，传导系统病变等case 1-(2)tRNA 3243A-G突变！case 1-(4)Left deltoid muscle biopsy:Gomori Stain reveals Ragged-red f

26、ibers(+)COX/SDH Stain shows Blue fibers,COX Stain indicates decreased enzyme activity.R Coenzyme Q10 20mg tid ATP 20mg tid21daysCPK 3226.6u/L 449.5u/LThe patient can now walk 100 meters unaided without interruption.F/U is in underway Diagnosis:Mitochondrial Encepholomyopathy 神经系统：神清、语顺、对答切题、智能粗测正常、右

27、利手。视力右1.2、左0.8，视野正常，眼底：视乳头边界清晰，动脉：静脉=23，未见视网膜色素变性，颅神经检查无异常。四肢肌力5级，肌容积正常，腱反射正常引出，巴氏征（一），共济正常，连续行走50米即感疲劳而被迫停止。辅助检查和诊断 心肌损伤标志物水平：肌酸激酶同工酶88.4U/L，心肌肌钙蛋白正常，肌酸激酶肌酸激酶3226.6 U/L,羟丁酸脱氢酶574 U/L，谷草转氨酶134.8 U/L。其他生化指标：血尿常规、甲状腺功能、胰岛素、C肽释放实验、血铜蓝蛋白等均正常。线粒体脑肌病的几种常见综合征，如进行性眼外肌麻痹（KSS），肌阵挛瘫痫伴有RRF（MERRF）、线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中

28、样发作（MELAS）等。该患者在我院就诊后，经多科专家会诊认为应首先考虑遗传代谢性肌病，且以线粒体肌病可能性较大，最后经病理检查得以确诊。(国际循环2009第4期P.17)基因分析：白细胞与胸锁乳突肌线粒体 tRNA 3243A-G突变！未见破碎红纤维（一）转归：患者生命器官功能改善，心脏缩小。EF升至40%。诊断：Mitochondrial Myopathy,Encephalopathy Lactic Acidosis,Stroke-like episodes （MELAS）（Int J Cardiology）128（2008）e43-e45.线粒体病是一种多系统，多形性遣传性疾病，任何年龄

29、均可发病。8，视野正常，眼底：视乳头边界清晰，动脉：静脉=2 3，未见视网膜色素变性，颅神经检查无异常。现病史：女，19岁，体力活动时心悸乏力17年，患者自2岁起行走约十几米即感心慌乏力，外出时需由家长背驮，有时伴肌肉酸痛，休息可略缓解。神经系统：神清、语顺、对答切题、智能粗测正常、右利手。8，视野正常，眼底：视乳头边界清晰，动脉：静脉=2 3，未见视网膜色素变性，颅神经检查无异常。近几年学习成绩欠佳，中专毕业。线粒体脑肌病的几种常见综合征，如进行性眼外肌麻痹（KSS），肌阵挛瘫痫伴有RRF（MERRF）、线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作（MELAS）等。4U/L，心肌肌钙蛋白正常，肌酸激酶

30、3226.（MELAS）停用CoQ10治疗后，3个月心功能再次恶化（换用ACEI等治疗）。停用CoQ10治疗后，3个月心功能再次恶化（换用ACEI等治疗）。糖尿病，姨妈有左手肌萎缩史。（Diabetes Research 722006100-103）后者尚在试验阶段。(国际循环2009第4期P.F/U is in underway其他生化指标：血尿常规、甲状腺功能、胰岛素、C肽释放实验、血铜蓝蛋白等均正常。停用CoQ10治疗后，3个月心功能再次恶化（换用ACEI等治疗）。因WPW综合征而行RFCA治疗，4年后因呼吸困难，末梢浮肿再次住院，两肺湿性啰音，EF 39%，给予ACEI、利尿剂、-bl

31、ocker等治疗，心衰缓解后出院。case 1-(2)(国际循环2009第4期P.四肢肌力5级，肌容积正常，腱反射正常引出，巴氏征（一），共济正常，连续行走50米即感疲劳而被迫停止。（2）幼年起病的遗传代谢病通常都出现身材矮小、智力发育迟滞等，但患者身高、体重、智力和第二性征发育均正常；停用CoQ10治疗后，3个月心功能再次恶化（换用ACEI等治疗）。In 2002,4 Heart Failure(EF39%)MRI示LVEF降至35%，伴下侧壁运动障碍。四肢肌力5级，肌容积正常，腱反射正常引出，巴氏征（一），共济正常，连续行走50米即感疲劳而被迫停止。Diagnosis:Mitochondr

32、ial Encepholomyopathy癫痫发作提示大脑神经元受累。case 1-(2)停用CoQ10治疗后，3个月心功能再次恶化（换用ACEI等治疗）。电镜显示线粒体肥大与结晶性包含体形成诊断：Mitochondrial Myopathy,Encephalopathy8，视野正常，眼底：视乳头边界清晰，动脉：静脉=2 3，未见视网膜色素变性，颅神经检查无异常。68岁，女性，因劳力性呼吸困难入院。线粒体脑肌病的几种常见综合征，如进行性眼外肌麻痹（KSS），肌阵挛瘫痫伴有RRF（MERRF）、线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作（MELAS）等。Because all tests includi

33、ng repeat EKG、UCG were negative except Sinus Tachycardia and ST-T changes,Hence she has long being diagnosed as Neurosis、myocarditis or myalgic Asthenia?Because She can only walk about 10 meters,So She has to be carried on by her mother when going out.（MELAS）停用CoQ10治疗后，3个月心功能再次恶化（换用ACEI等治疗）。（3）患者无视网

34、膜色素变性，脑影像学亦无异常、癫痫以强直阵挛发作的形式出现，发作的频率不高，所以临床表现暂不能归为典型的均未获得明确诊断，原因有以下几点（1）患者均以心脏主诉在心内科就诊，多次被拟诊为心肌炎或早期心肌病，但除心率快之外，始终未发现器质性心脏病的直接证据，因此未获得针对性治疗；The patient can now walk 100 meters unaided without interruption.Dx：MIDD(3243A G transition)Because all tests including repeat EKG、UCG were negative except Sinus

35、Tachycardia and ST-T changes,Hence she has long being diagnosed as Neurosis、myocarditis or myalgic Asthenia?5，脉率113次/分，血压100/60mmHg。Troponin I&T()心脏 肥厚或充血性心肌病，传导系统病变等Because She can only walk about 10 meters,So She has to be carried on by her mother when going out.四肢肌力5级，肌容积正常，腱反射正常引出，巴氏征（一），共济正常，连续

36、行走50米即感疲劳而被迫停止。该患者经辅酶Q1020mg tid，ATP片 20mg tid等，口服治疗10余天后，复查心肌酶谱：谷草转氨酶38.68岁，女性，因劳力性呼吸困难入院。8，视野正常，眼底：视乳头边界清晰，动脉：静脉=2 3，未见视网膜色素变性，颅神经检查无异常。EF升至40%。DH染色见蓝纤维，COX染色示病变肌纤维酶活性下降。四肢肌力5级，肌容积正常，腱反射正常引出，巴氏征（一），共济正常，连续行走50米即感疲劳而被迫停止。（Int J Cardiology）128（2008）e43-e45.F/U is in underwaycase 1-(2)停用CoQ10治疗后，3个月心

37、功能再次恶化（换用ACEI等治疗）。LDH、ALT、AST()F/U is in underway68岁，女性，因劳力性呼吸困难入院。5，脉率113次/分，血压100/60mmHg。Palpitation and lack of energy during physical activities for 17 yeaes.停用CoQ10治疗后，3个月心功能再次恶化（换用ACEI等治疗）。CPK(Creatine Phosphokinase)3226.8，视野正常，眼底：视乳头边界清晰，动脉：静脉=2 3，未见视网膜色素变性，颅神经检查无异常。Diagnosis:Mitochondrial En

38、cepholomyopathy28-30Because She can only walk about 10 meters,So She has to be carried on by her mother when going out.（1）心肌酶谱，部分患者伴有肌酶升高，本例患者明显升高；该患者在我院就诊后，经多科专家会诊认为应首先考虑遗传代谢性肌病，且以线粒体肌病可能性较大，最后经病理检查得以确诊。补充ATP、辅酶A或辅酶Q10。In 1988,2 admitted with diabetic Ketoacidosis(糖尿病酮中毒)心电图：窦性心动过速（心率135次/分）。6 U/L,羟丁酸脱氢酶574 U/L，谷草转氨酶134.左三角肌活检：改良Gomori染色可见多个破碎红纤维（RRF）（图1），COX/S（Int J Cardiology）128（2008）e43-e45.转归：患者生命器官功能改善，心脏缩小。线粒体脑肌病的几种常见综合征，如进行性眼外肌麻痹（KSS），肌阵挛瘫痫伴有RRF（MERRF）、线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作（MELAS）等。68岁，女性，因劳力性呼吸困难入院。CoQ10150mg/d