药理学-第三十一章-甲状腺激素与抗甲状腺药-课件.ppt

1、第三十一章 甲状腺激素与抗甲状腺药u 甲状腺激素包括四碘甲状腺原氨酸（tetraiodothyroinie,T4;甲状腺素,thyroxine）和三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine,T3;碘甲腺胺酸）。T3是甲状腺激素主要生理活性物质。其活性约为T4的4倍，但甲状腺分泌T4的量较T3多。【甲状腺激素的生物合成、分泌与调节】u.碘的摄取血液中碘被甲状腺细胞膜上的碘泵主动摄取，正常时甲状腺细胞内为血浆中-浓度的倍，腺泡受刺激时，可大于倍。转运系统受促甲状腺素(thyrotropin,TSH)刺激和受自控调节机制控制。当甲状腺内-少时，摄取会增加；反之，则减少。、合成u-在甲状腺过氧

2、化物酶作用下，被氧化成较高氧化态的活性碘(I0或I+),随即碘化甲状腺球蛋白(TG)上的酪氨酸,使成为一碘酪氨酸(MIT)或二碘酪氨酸(DIT).uMIT+DIT=T3（由过氧化酶催化），u2DIT=T4（由过氧化酶催化）。uT3和T4留在TG上贮存在腺泡腔内胶质中。正常时，合成的T4量多于T3量，当体内I-少时，T3形成会增多，使甲状腺素活性维持平衡。3、释放u 腺泡内胶体由细胞顶膜部位被胞饮入细胞后，与溶酶体融合。在蛋白水解酶作用下，裂解出T3和T4，经基底膜入血循环。4、调节u 受下丘脑-垂体前叶-甲状腺轴调节。下丘脑分泌促甲状腺素释放激素（thyrotropin releasing h

3、ormone,TRH)，顺血流入垂体前叶，与腺细胞膜上特异受体结合，引起TSH分泌增加，从而促进甲状腺功能，使血中T3、T4浓度升高，而血中的T3、T4又对TRH和TSH的产生有负反馈作用。u人体每天需摄入约150g碘以供合成甲状腺素。碘摄入减少导致激素产生减少，引起TSH分泌增加，长时间缺碘导致TSH过度分泌，最终产生甲状腺肥大。甲状腺激素u甲状腺激素是促进机体生长、发育和成熟的重要激素。u缺乏此激素，儿童会患呆小病（cretinism)，成人会出现粘液性水肿(myxedema)。u过多则会发生甲状腺功能亢进症。甲状腺激素的作用：u1、促进代谢u对糖代谢，T3、T4能促进单糖的吸收，增加糖原

4、分解和糖的氧化利用，使血糖不变或略增。u对脂肪代谢，可加速脂肪分解，促进胆固醇氧化，使血清胆固醇下降。u对蛋白质代谢，正常量使蛋白质合成增加，促进生长发育，大剂量反而会促进蛋白质分解。甲状腺激素的作用：uT3、T4亦与水盐代谢有关。甲状腺功能低下者Na、Cl-潴留，细胞间液增加，大量粘蛋白沉积于皮下组织，产生粘液性水肿。同时使代谢障碍，促红细胞生成素分泌减少，骨髓生成红细胞减少，引起贫血。u在能量代谢方面，T3、T4使细胞生物氧化率增加，产热与氧耗增加，产生CO2增加，基础代谢率上升。甲状腺激素的作用：u2、促进生长发育 T3、T4可促进中枢神经系统和长骨的发育。缺少甲状腺激素造成的呆少病人，

5、表现为身材矮小，肢体粗矮，智力愚笨。u3、神经系统 促进正常功能，提高神经兴奋性。u4、心脏 有类似肾上腺素的作用，使心率加快，血压上升，心输出量和心脏耗氧量增加等。u有产生心房颤动等心律失常的倾向。【作用机制】u 甲状腺激素的作用主要由其特异性的核内受体介导。T3与高亲和力的核受体结合，然后与特异性基因的启动/调节区内的特异性DNA序列结合，调节基因转录，影响其蛋白质结合，从而产生作用。T4与这些受体的亲和力比T3低得多，它主要起激素原的作用，其作用比T3弱。【作用机制】u 除了核受体介导作用外，甲状腺激素尚有几个非基因的作用，如与膜上受体结合，促使葡萄糖和氨基酸进入膜内；又如与线粒体受体结

6、合，影响能量代谢，间接影响蛋白质合成。此外，T3还可直接激活膜Na+，K+-ATP酶，增加Na+和K+转运以及氧的利用。【用途】u主要用于替代疗法，需终身治疗。u1、呆小病 应尽早诊治，发育仍可正常；否则即使躯体发育正常，智力仍然低下。u2、粘液性水肿 剂量大小依据病情轻重和病程长短而定。服甲状腺片由小量开始，逐渐增至足量。一般能消除浮肿、缓脉、困倦、低体温和肌无力等症状。对粘液性水肿昏迷者，可立即静注左旋甲状腺素（L-T4）钠盐0.1mg，或左旋三碘甲状腺原氨酸（L-T3）2060g，68h一次，待病人清醒后改口服。【用途】u3、单纯性甲状腺肿 缺碘者应补碘。无明显原因者可给予适量甲状腺片，

7、以补充内源性T3、T4不足，并可抑制TSH的过多分泌，缓解甲状腺组织增生肥大。【不良反应】u 过量可引起甲状腺功能亢进症状。老年和心脏病者可发生心绞痛和心力衰竭。一旦发生应立即停药，至少一周后再从小量开始用药。第二节 抗甲状腺素药u一、硫脲类(thioureas)包括两类：硫氧嘧啶类：如甲硫氧嘧啶，丙硫氧嘧啶咪唑类：如甲巯咪唑；他巴唑和卡比马唑（甲亢平）【作用】u硫脲类药物能与甲状腺内的过氧化物酶结合而使之失活，从而使I-不能被氧化成活性碘，酪氨酸不能被碘化成一碘酪氨酸和二碘酪氨酸，且使MIT和DIT不能缩合成T3和T4。u由于这类药物只影响合成，不影响释放，需待腺泡内T3、T4耗竭后，才呈现

8、作用，故显效慢。一般服药12周后开始减轻症状，13月才能消除症状。【作用】uT3、T4的减少，可反馈引起TSH增加，因此，用药后期可使甲状腺细胞和血管增生肿大。丙硫氧嘧啶还可抑制T4在外周组织脱碘成T3，有利于甲状腺危象的治疗，甲巯咪唑则无此效应。【用途】u1、甲状腺功能的亢进的内科治疗 适用于轻症和不宜手术或放射性碘治疗者。开始给大剂量，症状缓解后改用维持量，疗程12年。u2、甲状腺功能亢进的手术前准备 术前给予硫脲类，使甲状腺功能恢复或接近正常，可减少麻醉药的剂量和术后并发症，防止术后发生甲状腺危象。术前2周，同时合用大剂量碘，可使腺体缩小，变硬，减少手术中出血。【用途】u3、甲状腺危象的

9、综合治疗 应用大剂量硫脲类作辅助治疗【药动学】【不良反应】u丙硫氧嘧啶和如甲巯咪唑的不良反应率较低，分别为3%和7%，常见有皮疹、头痛、眩晕、淋巴结肿大、药热、关节痛等。粒细胞下降为最重要的不良反应，但发生率仅为0.2%1.2%，及时停药可逆转。此外，黄疸和中毒性肝炎亦有发生，故久服者应定期检查血象及肝功能，本类药物慎用于孕妇，禁用于乳母，以免经胎盘和乳汁影响婴儿。【药物相互作用】u硫脲类可使口服抗凝药抗凝作用加强。磺胺类、磺酰脲类、对氨水杨酸、对氨苯甲酸、保泰松、巴比妥类、酚妥拉明、妥拉唑林、维生素B12等都有抑制甲状腺功能和引起甲状腺肿大的作用，故合用本类药时须注意。二、碘及碘化物u（一）

10、复方碘溶液（lugols solution)、碘化钾、碘化钠【作用及用途】u碘及碘化物可因剂量不同而产生不同作用。u1、单纯性甲状腺肿 用小剂量，可在食盐中加入1/1041/105的碘化钾或碘化钠有效地防止发病。u2、甲状腺功能亢进手术前准备 先用硫脲类控制症状，再在术前2周用大剂量碘使腺体缩小变硬，以纠正硫脲类所引起的甲状腺组织增生、变软和充血，以利进行手术。u3、甲状腺危象 用大剂量碘，同时合用硫脲类和其他综合措施。【不良反应】u少数人可发生过敏，引起血管神经性水肿，如上呼吸道粘膜充血，甚至喉头严重水肿。u较长期应用可引起慢性碘中毒，表现为口腔有铜臭味、喉部烧灼感、唾液分泌增多、鼻炎、眼炎

11、等。I-从腺体中排泄可引起局部刺激症状。I-可经胎盘和乳汁排出，引起新生儿甲状腺肿，孕妇和乳母应慎用。【放射性碘】u临床用Na131I。131I的t1/2为8.1天，56天内其放射性消除99%以上。131I经甲状腺摄取后，在腺泡中放出射线，其中99%为射线，射程约2mm，增生的甲状腺细胞对其敏感，而对其周围组织操作很少。因此其作用类似于手术切除部分甲状腺。临床应用u临床可用于不适合手术的甲状腺功能亢进者，或手术后复发及硫脲类无效或过敏的甲亢者，也可用于控制甲状腺癌的发展。此外，131I可用于检查甲状腺摄取碘功能。不良反应与注意事项u本品剂量较难掌握，易用量过大而致甲状腺功能低下，使用中应严格掌

12、握剂量和注意观察不良反应。白细胞低下者、孕妇和乳母或严重肝、肾功能不全者禁用。三、受体阻断药u主要用其阻断作用控制甲状腺功能亢进者的交感-肾上腺系统兴奋症状，也能适当减少甲状腺激素的分泌。第三十二章 胰岛素及口服降血 糖药u胰岛素和口服降糖药是临床常用的治疗糖尿病的药物。u胰岛是胰腺腺泡之间存在的散在的细胞集团，约占胰腺总体的1%2%，内含4种细胞，各自分泌不同和激素，其中A细胞分泌胰高血糖素，B细胞分泌胰岛素，D细胞分泌生长抑素，PP细胞分泌胰多肽，其中以胰岛素和胰高血糖素为主。它们共同调节和维持血糖水平。糖尿病的分型u糖尿病是一种以糖代谢紊乱为主要症状群的代谢内分泌疾病，可分为二种类型：型

13、（胰岛依赖型，insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM）为胰岛素分泌绝对不足所致，需外源性胰岛素治疗，口服降血糖药无效。型（非胰岛依赖型，noninsulin-,NIDDM），多因与正常细胞受体结合减少，胰岛素相对缺乏所致，20%30%病人需用胰岛素治疗，大多数用口服降糖药治疗即可。第一节 胰岛素u胰岛素是一种小分子蛋白质，由51个氨基酸残基排列成A、B两肽链，中间有二硫键连接组成。人胰岛素分子量为5808。它是由前体物质胰岛素原裂解去C肽而来。药用品多由猪、羊、牛等胰中提得。胰岛素u 现已有重组的人胰岛素，是经FDA批准后（1982）第一个投放市场的生

14、物工程蛋白质药物。此外，人胰岛素亦可用半合成法制得，即用酶或微生物选择性地使猪胰岛素B链第30位上丙氨酸用苏氨酸取代。【作用1、糖代谢】u加速全身组织（脑除外）对葡萄糖的摄取和利用，减少血糖的来源，使血糖降低。u（1）加速心肌、骨骼肌和脂肪细胞膜上载体（Glut-4）对葡萄糖的转运，促进葡萄糖通过细胞膜，增加外周组织对糖的摄取。u（2）促进肝脏等器官对葡萄糖的氧化和酵解【作用1、糖代谢】u（3）促进肝、肌肉等器官的糖原合成u（4）促进葡萄糖转化成脂肪和氨基酸。u（5）抑制糖异生：胰岛素能拮抗胰高血糖素，肾上腺素及糖皮质激素的糖异生作用。胰岛素对糖异生过程中的关键酶，如葡萄糖6-磷酸酶、果糖1，

15、6-二磷酸酶、磷酸烯醇式丙酮酸羟激酶和丙酸羟化酶有阻抑作用，使葡萄糖的异生减少。【作用1、糖代谢】u 总之，胰岛素使血糖的葡萄糖来源减少，而去路增加，因此，当胰岛素不足时，可引起血糖增加，当高于肾阈值（160mg%）时，就会发生尿糖 作用-2、脂肪代谢u 抑制脂肪酶、肾上腺素、生长激素和高血糖素的脂肪分解作用，使脂肪分解减慢；同时促进脂肪酸进入细胞，增加脂肪合成和甘油三酯形成，促进肝脏等的脂肪生成。作用-3、蛋白代谢及其它u3、蛋白质代谢 胰岛素能促进肌肉细胞对氨基酸的摄取，促进蛋白质合成中的转录和翻译，增进蛋白质合成，抑制蛋白质分解和肝脏的氨基酸氧化。u4、促进K+进入细胞，故有降血K+作用

16、。u5、长时间作用【作用机制】u胰岛素靠与特异性受体结合而产生作用。肝、肌肉和脂肪细胞是主要靶组织。胰岛素受体是大的跨膜糖蛋白复合物（约400kDa），由两个亚基和两个亚基经二硫键连接组成。亚基完全裸露在细胞膜外，各携带一个胰岛素结合部位。亚单位是带有酪氨酸蛋白质激酶（TPK）的跨膜 蛋白，胰岛素与其受体的亚其结合后迅速引起亚基的自身磷酸化，进而激活亚基上的TPK。由此导致细胞内其他活性蛋白的一系列磷酸化，进而产生生物效应。【药动学】u口服无效。皮下注射吸收迅速，但作用快慢与持续时间长短有差异，其起效为0.51h，15h作用达峰，持续58h。血浆蛋白率为1%10%，主要在肝、肾被谷胱甘肽胰岛素

17、转氢酶还原二硫键成巯基，使A、B二链分开而灭活，进而被蛋白酶水解。静注作用出现快，但消失亦快，血浆t1/29min。【用途】u1、糖尿病 胰岛素可用于治疗各型糖尿病，特别对IDDM是唯一有效的药物，其他各型主要为：u经饮食控制或口服降糖药物未能控制的NIDDM。u发生各种急性或严重并发症的糖尿病u经饮食和口服降糖药物治疗无效的糖尿病。合并重度感染、高热、妊娠、分娩及大手术等的糖尿病。2、其他u高钾血症：由于胰岛素及葡萄糖进入细胞转变为糖原时，可将K+亦带入细胞，故可将胰岛素加入葡萄糖液内静滴治高钾血症（糖：胰岛素-3g：1u）。u纠正细胞内缺钾：合用葡萄糖、胰岛素和氯化钾液静滴，促进K+进入细

18、胞，用于心肌梗死早期，可防治心肌病变时的心律失常，减少死亡率。【不良反应】u1、低血糖反应 胰岛素过量所致，通常发生于作用高峰时，早期表现为饥饿、虚弱、出汗、心悸、苍白、头痛、震颤、情绪不稳等类似交感兴奋的症状。严重时大脑皮层功能明显失调，出现低血糖休克，表现为惊厥、昏迷甚至死亡。轻者可饮糖水或进食，重者需立即静注高渗葡萄糖。必须将低血糖昏迷与严重酮症酸血症昏迷相鉴别。【不良反应】u2、过敏反应 约25%可出现荨麻疹、血管神经性水肿，极个别可发生过敏性休克。产生过敏反应的原因有二：来自动物与人的胰岛素结构有差异，因此有抗原性。来自胰岛素原或其碎片的杂质，有免疫原性。用人胰岛素和提高制剂 纯度，

19、将有利于减少过敏反应。【不良反应】u3、耐受性 急性耐受常因机体处于应激状态所致，甚者短期内需增加胰岛素剂量达数千单位。慢性耐受原因有多种，可能是体内产生了抗胰岛素受体的抗体，使胰岛素的结合大大减少；也可能是胰岛素受体数目减少；或是耙细胞膜上葡萄糖转运系统失常。【不良反应】u4、皮下注射局部可出现红肿、硬结和皮下脂肪萎缩等，所以注射部位应有计划地顺序转换。【制剂】u胰岛素含酸性氨基酸多，等电点为pI5.35.8,在体液偏碱性条件下,易吸收.若与碱性蛋白结合后,等电点与体液的pH值相近,在皮下注射部位形成沉淀,使作用时间延长,成为中效、长效制剂，加入微量锌可使其稳定。u 此外，尚有二种纯制剂：单

20、峰胰岛素：纯度至少为99%。单组分胰岛素：又名纯胰岛素，含胰岛素原不超过1/10万，由于它们几乎不含胰岛素原、不完全转化产物和其他胰腺激素等抗原成分，因此不易引起抗原反应和产生耐药性。第二节 口服降血糖药u 主要有磺酰脲类和双胍类。此外，还有一类新型的口服降血糖药-糖甙水解酶抑制剂。因可口服，这类药口服较胰岛素方便，但作用慢而弱，只宜用于轻或中型糖尿病，不能完全替代胰岛素。一、磺酰脲类u 本类药物具有磺酰脲结构。它们的作用及毒性相似，但作用强度、开始和持续时间不同。甲苯磺丁脲和氯磺丙脲是第一代磺酰脲类。第二代则作用强，但其效能与第一代相似，而副作用较少发生。主要包括格列本脲、格列吡嗪、格列齐特

21、、格列波脲和格列喹酮等。【作用机制】u磺酰脲类的降血糖作用主要通过刺激胰细胞释放胰岛素所致。此过程开始于磺酰脲类与胰岛细胞表面磺酰脲受体结合，使ATP敏感的K+通道受阻滞，引起去极化，使电压敏感性的Ca2+通道开放，Ca2+流入，引起胰岛素释放。所以胰岛中至少有30%正常细胞是其产生作用的必要条件。本类药降糖的机制可能还有：u减少胰岛素与血浆蛋白结合，减慢肝对胰岛素的消除；u直接抑制胰腺细胞 分泌或通过促进生长抑素释放，抑制胰高血糖素的分泌；增加胰岛素受体的数量和结合力，使周围组织对胰岛素更敏感。u氯磺丙脲还可通过抗利尿激素分泌和增强其作用而产生抗利尿作用，可治疗尿崩症。合用氢氯噻嗪疗效可增强

22、。【药动学】u口服易吸收，血浆蛋白结合率高，大多数分布容积约0.2L/kg。肝内代谢，代谢物由肾排出。第二代磺酰脲类作用强度约为第一代的100倍，其t1/2短，但在12-24h内降糖果作用显著，故常口服一次即可，其t1/2与作用时间不一致 原因尚不明。【用途】u主要用于单用饮食治疗不能控制的非胰岛素依赖型糖尿病。u亦有利用其与胰岛素有相加作用，用于对胰岛素有耐受性的病人，可减少胰岛素用量。u氯磺丙脲可用于尿崩症。【不良反应】u 常见有上腹部不适、食欲不振、恶心、腹痛、腹泻等胃肠道反应。减量后反应可减轻。u少数病人可出现黄疸及肝损害，以及粒细胞减少，一般在服药后12月内发生，故应注意定期检查肝功

23、能和血象。u用量过大可致持久性低血糖反应，特别是氯磺丙脲停药后低血糖反应可持续数天，必须反复静滴葡萄糖。u大剂量氯磺丙脲还可引起精神错乱、嗜睡、眩晕、共济失调等中枢神经系统症状。u肝、肾功能不全、白细胞减少、对磺胺类过敏者以及孕妇禁用本类药物。【药物相互作用】u水杨酸类、磺胺类、保泰松、双香豆素类和甲氨喋啶等与血浆蛋白结合率较高的药物，可使本类药物游离型增多，作用增强而诱发低血糖。u氯霉素等竞争代谢酶的药物，可使甲苯磺丁脲和格列本脲的半衰期延长。二、双胍类u临 床 应 用 的 主 要 有 苯 乙 双 胍（phenformin）和二甲双胍(metformin)。u【作用和用途】对不论有无胰岛功能

24、的糖尿病人均有降血糖作用，对正常人则无。作用机制u为抑制肠壁细胞吸收葡萄糖。加强周围组织对葡萄糖的摄取和利用，促进肌肉组织的摄取葡萄糖和无氧酵解，增加肝细胞对葡萄糖的摄取，提高靶组织对胰岛素的敏感性，抑制胰高血糖素的释放或抑制胰岛素拮抗物的作用。u临床用于DIDDM及部分IDDM，可单用，亦可与磺酰脲类和胰岛素合用，增强胰岛素及磺酰脲类的降血糖作用。【不良反应】u可有食欲下降、口苦、金属味、恶心呕吐、腹泻等消化道反应。u由于本类药物可增加糖的无氧酵解，使乳酸产生增多，少数病人可出现酮尿或乳酸血症，死亡率较高。u相比之下，二甲双胍的作用较弱，一般不引起乳酸血症，应用较多。三、葡萄糖苷酶抑制药u 这类新型口服降血糖药被称为第三代口服降血糖药，临床应用的有阿卡波糖。该糖可在小肠中竞争性抑制水解糖酐酶，从而减少碳水化合物分解为葡萄糖，延迟并减少葡萄糖在小肠的吸收，使饭后高血糖降低。口服吸收较少，t1/2约2.8h。临床用于各种 糖尿病，可单用，亦可与其他降糖药合用，有效率可达55%。由于它使碳水化合物在肠道分解和吸收障碍，滞留时间延长，因而导致细菌酵解产气增加，可产生肠道多气、腹痛、腹泻等不良反应。个别亦可出现低血糖反应。