药物化学CJ镇静催眠药抗癫痫药抗精神失常药课件.ppt

1、中枢神经系统药物中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs内容包括内容包括 简简 介介 分分 类类v巴比妥类：苯巴比妥，硫喷妥钠，等v苯并二氮类：地西泮，奥沙西泮，等v非苯二氮氮类GABAA受体激动剂：唑吡坦，等（一）基本结构通式：（一）基本结构通式：巴比妥酸的巴比妥酸的5 5，5-5-双取代衍生物双取代衍生物 环状丙二酰脲本身并无治疗作用，只有其环状丙二酰脲本身并无治疗作用，只有其5 5位次位次甲基上的两个氢原子被其它基团取代后才呈现活性。甲基上的两个氢原子被其它基团取代后才呈现活性。一、巴比妥类一、巴比妥类巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥类药物

2、巴比妥类药物NNHHOOOHHNNOOOHHRR5，5-双取代双取代l环丙二酰脲衍生物环丙二酰脲衍生物l5 5位双取代位双取代NHOOOR1R2HN135（一）基本结构通式：（一）基本结构通式：NNHHOOORR11223456NHH NO22OOOORRRR12+脲丙二酸酯丙二酰脲结构特征：具有结构特征：具有5 5,5-5-二取代基的环丙二酰脲结构二取代基的环丙二酰脲结构 长时长时 巴比妥巴比妥 苯巴比妥苯巴比妥 t t1/21/2=6-8 hr =6-8 hr 镇静、催眠、抗癫痫镇静、催眠、抗癫痫中时中时 异戊巴比妥异戊巴比妥 环己巴比妥环己巴比妥 t t1/21/2=3-6 hr =3-

3、6 hr 镇静、催眠、麻醉前给药镇静、催眠、麻醉前给药短时短时 司可巴比妥司可巴比妥 戊巴比妥戊巴比妥 t t1/21/2=3 hr =3 hr 镇静、催眠、麻醉前给药镇静、催眠、麻醉前给药超短时超短时 海索巴比妥海索巴比妥 硫喷妥钠硫喷妥钠 t t1/21/2 数分钟数分钟 催眠、静脉麻醉催眠、静脉麻醉（二）常见巴比妥类药物（分类）（二）常见巴比妥类药物（分类）1.1.长时长时 6 612h12h镇静镇静 催眠催眠 抗癫痫抗癫痫（二）常见巴比妥类药物（分类）（二）常见巴比妥类药物（分类）NHNHOC2H5C2H5OO巴比妥BarbitalNHNHOC6H5C2H5OO 苯巴比妥Phenoba

4、rbital 镇静镇静 催眠催眠 麻醉前给药麻醉前给药2.2.中时中时 4 46h6h异戊巴比妥AmobarbitalNHNHOCH3CHCH2CH2C2H5OOCH3 环己烯巴比妥 CyclobarbitalNHNHOC2H5OO（二）常见巴比妥类药物（分类）（二）常见巴比妥类药物（分类）催眠催眠 静脉麻醉药静脉麻醉药3.3.短时短时 2 23h3h司可巴比妥SecobarbitalNHNHOCH3CH2CH2CHCHCH2OOCH2CH3 戊巴比妥PentobarbitalNHNHOCH3CH2CH2CHC2H5OOCH3（二）常见巴比妥类药物（分类）（二）常见巴比妥类药物（分类）催眠催眠

5、 静脉麻醉药静脉麻醉药4.4.超短时超短时 1h1h左右左右NHNOCH3OOCH3海索比妥Hexobarbital（二）常见巴比妥类药物（分类）（二）常见巴比妥类药物（分类）v作用的强弱和快慢主要取决于药物的理化性质作用的强弱和快慢主要取决于药物的理化性质解离常数解离常数（pKa）脂水分配系数脂水分配系数（lgP）v作用时间的长短作用时间的长短体内的代谢过程体内的代谢过程在生理在生理pHpH下，下，pKapKa越大，分子离子比越大，药物越大，分子离子比越大，药物越易吸收；越易吸收；v药物发挥作用应有适当的解离度RCOOHlgpKapHRCOO 1 1）解离度与药效的关系：）解离度与药效的关系

6、：为什么巴比妥酸无活性？为什么巴比妥酸无活性？巴比妥巴比妥酸酸和和5-5-苯基巴比妥苯基巴比妥酸酸几乎不能透过细几乎不能透过细胞膜和胞膜和血脑屏障血脑屏障 。进入脑内的药量极微进入脑内的药量极微 无无镇静、催眠作用镇静、催眠作用 NHOOOR1HHN135 p pKa Ka 未解离百分率未解离百分率巴比妥酸巴比妥酸 4.12 0.054.12 0.055-5-苯巴比妥酸苯巴比妥酸 3.75 0.023.75 0.021 1）解离度与药效的关系：）解离度与药效的关系：为什么为什么5,5-5,5-双取代巴比妥酸才可能有活性？双取代巴比妥酸才可能有活性？分子态易于吸收及进入中枢发挥作用分子态易于吸收

7、及进入中枢发挥作用 苯巴比妥、海索比妥苯巴比妥、海索比妥未解离的分子未解离的分子分别分别为为50%50%和和90.91%,90.91%,可进入中枢产生活性可进入中枢产生活性 海索比妥的作用比苯巴比妥快海索比妥的作用比苯巴比妥快 NNHOOONHOOOHN苯巴比妥苯巴比妥海索比妥海索比妥P=C0/Cw2 2）脂水分配系数与药效的关系：）脂水分配系数与药效的关系：药物固体制剂药物固体制剂药物溶液药物溶液（水液）（水液）药物溶液药物溶液（血浆）（血浆）崩解、溶解崩解、溶解脂质膜脂质膜NHOOOHN2 2）脂水分配系数与药效的关系：）脂水分配系数与药效的关系：2 2）脂水分配系数与药效的关系：）脂水分

8、配系数与药效的关系：硫喷妥（硫喷妥（Thiopental Sodium）v将将C-2上的氧以上的氧以硫硫代替，代替，脂溶性增加脂溶性增加 v硫喷妥硫喷妥，起效快，起效快 v速效、短效全麻药速效、短效全麻药HNNOOSNa3 3）5 5位取代基对药效的影响：位取代基对药效的影响：饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长支链或不饱和时，作用时间短支链或不饱和时，作用时间短v作用的强弱和快慢主要取决于药物的理化性质作用的强弱和快慢主要取决于药物的理化性质 解离常数解离常数（pKa）脂水分配系数脂水分配系数（lgP）v作用时间的长短作用时间的长短 5 5位上的两个取代基在体内的

9、代谢快慢位上的两个取代基在体内的代谢快慢 1 1）5 5位双取代基为位双取代基为H H，无活性，碳原子总数以，无活性，碳原子总数以4-84-8最好；最好；2 2）氧以硫代替，脂溶性增加起效快；）氧以硫代替，脂溶性增加起效快；3 3）5 5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时不易被氧位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时不易被氧化消除，作用时间长；化消除，作用时间长；为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速作用为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速作用时间短。时间短。NHOOOR1R2HN1351、弱酸性：烯醇互变，显弱酸性，与钠成盐，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液；例：异戊巴比妥例：异戊巴比妥 弱酸性，不溶于水；弱

10、酸性，不溶于水；异戊比妥钠异戊比妥钠 碱性，溶于水，可作注射用药；碱性，溶于水，可作注射用药；（四）化学性质（四）化学性质HNNHOOOHNNOOOH2 2、水解性：、水解性：酰脲结构易水解酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易水其钠盐水溶液放置易水解放出氨气解放出氨气.v 水解速度与温度、水解速度与温度、pHpH有关有关 :10%10%溶液于溶液于3535贮存时，在一个月内分解达贮存时，在一个月内分解达22%22%如于如于11贮存，二个月基本无变化贮存，二个月基本无变化 pH,pH,水解水解（四）化学性质（四）化学性质NHNHRROOONH2NH2RROONHNH2RROOOOHCHNHNH2R

11、ROOCHONaRRONaHCO3NH3+(五五)巴比妥类药物的合成通法巴比妥类药物的合成通法以丙二酸二乙酯为原料NH2CONH2CH3CH2ONaHNNHOOOR1R2OOOOR1R2OOOOCH3CH2ONaR1BrOOOOR1CH3CH2ONaR2BrR1,R2不同时，先引入较大取代基不同时，先引入较大取代基(五五)巴比妥类药物的合成通法巴比妥类药物的合成通法R1,R2R1,R2不同时，先引入较大取代基不同时，先引入较大取代基 镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑 缺点：成瘾性、耐受性、安全范围缺点：成瘾性、耐受性、安全范围使用受限使用受限（六）临床应用（六）临床应用 自自2001-04-09起，法国暂停所有含苯巴比起，法国暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症。妥的产品用于非癫痫适应症。NHOOOR1R2HN135